專利名稱：骨肽氯化鈉注射液及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種骨肽氯化鈉注射液及其制備工藝。
背景技術(shù)：
骨肽的主要成分為小分子多肽類物質(zhì)，是由膠原蛋白分解而來的小肽混合物，在保存中可自行聚合形成較大分子，隨著保存時間的延長，聚合物析出增多，從而產(chǎn)生抗原性，其聚合隨肽類物質(zhì)濃度的升高而增加，從而引起臨床應(yīng)用中的過敏反映發(fā)生率增加，最高可達(dá)0.1％，一般是用藥5-6天開始出現(xiàn)皮疹，發(fā)燒、低血壓等。由于肽類注射液在臨床使用中常以靜脈滴注的方式，需要臨時將其溶于200ml0.9％氯化鈉注射液中，靜點時容易引起藥品的二次污染，產(chǎn)生熱原反應(yīng)從而影響了藥品使用的安全性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種骨肽氯化鈉注射液及其制備工藝。
上述的目的通過以下的技術(shù)方案實現(xiàn)骨肽氯化鈉注射液，該產(chǎn)品由骨肽溶液、氯化鈉和注射用水構(gòu)成。
上述的骨肽氯化鈉注射液，其每百毫升含有骨肽溶液份額為10-50ml，所述的骨肽溶液中含多肽類物質(zhì)5.0--20mg/ml，PH值為3.0-10，與茚三酮試液反應(yīng)產(chǎn)生紫蘭色上述的骨肽氯化鈉注射液，其中每百毫升含有0.05-2克NaCl，加注射用水至100毫升。
一種骨肽氯化鈉注射液的制備工藝，所述的制備工藝包括以下過程取胎牛四肢骨，加純水于100-120℃熱壓提取兩次，每次0.5-2小時，提取液過濾，用HCl調(diào)pH值3.0-5.5靜置15-24小時，離心，取上清液用NaOH調(diào)pH值8.0-10.0，在-10～-25℃冷凍24小時以上，取出融化，離心，取上清液，用HCl調(diào)pH值至6.5-7.5，加熱至70-100℃，離心，取上清液，用分子量5000-10000膜超濾，收集超濾液，在濃度為3％的氯化鈉溶液中加入0.05～0.2％g/ml的活性炭，煮沸5-30分鐘，過濾脫炭，冷卻至室溫，0.45um微孔濾膜過濾，加入處方量的所述的超濾液，調(diào)pH值6.5-7.5，用22um微孔濾膜除菌，于100-115℃滅菌30分鐘。
這個技術(shù)方案有以下有益效果1.本發(fā)明的產(chǎn)品經(jīng)過多次精濾，采用注射液的方式，骨肽濃度低，在貯藏的過程中穩(wěn)定性好，寡糖、核酸衍生物、氨基酸和低分子量的多肽不易發(fā)生聚合，大幅度的降低了過敏反應(yīng)發(fā)生率，避免產(chǎn)生抗原性，減少臨床應(yīng)用中過敏反應(yīng)。同時，由于本發(fā)明在靜脈滴注時，無需再溶于5％葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中，不但減輕了醫(yī)護(hù)人員的工作量、也減少了藥品被污染的概率，保證用藥安全。
2.本產(chǎn)品采用胎牛骨作為原料，經(jīng)加壓將其中的多肽成分提取出來，經(jīng)過酸和堿的反復(fù)處理，及時的濾出雜質(zhì)并經(jīng)5000-10000分子量的膜超濾制得，其結(jié)構(gòu)均勻，穩(wěn)定。
3.使用一定濃度的活性炭處理，有效吸附熱原和雜質(zhì)，脫炭后，再次進(jìn)行微孔濾膜過濾，然后根據(jù)要配置的處方量，加入高濃度的骨肽溶液，調(diào)pH值后，再次采用微孔濾膜除菌，并進(jìn)行高溫滅菌，進(jìn)行高精度的純化處理，使得本產(chǎn)品的不良反應(yīng)明顯降低。
4.經(jīng)臨床檢驗，該濃度的骨肽氯化鈉注射可以明顯降低不良反應(yīng)，其穩(wěn)定性好，致敏原的高分子濃度低，臨床不良反應(yīng)小，對比如下在一般的注射液中，存在有肉眼無法觀察到的高分子物質(zhì)，隨著高分子物質(zhì)的增加，致敏原必將增加，因此臨床不良反應(yīng)發(fā)生率加大，本產(chǎn)品的高分子物質(zhì)產(chǎn)生少，對比如下分別取骨肽溶液和本產(chǎn)品的注射液各三批，每批100支分別保存在20℃、30℃、40℃條件下，在3、6、9、12、18個月進(jìn)行檢測。采用高效液相法以核糖核酸酶A分子量1300作為高分子標(biāo)注物。以面積歸化法計算高分子峰面積總面積以＜5％為標(biāo)準(zhǔn)，大于其為不合格。檢驗結(jié)果見表1和表2表1骨肽溶液作為藥品的高分子物質(zhì)檢測結(jié)果溫度 高分子物質(zhì)不合格率％3月 6月 9月 12月 18月20℃ 1.8 4.7 5.9 8.3 11.330′C3.5 5.3 7.6 11.2 20.340℃ 21.0 25.3 30.2 37.1 39.5表2本產(chǎn)品的高分子物質(zhì)檢測結(jié)果溫度 高分子物質(zhì)不合格率％，3月6月 9月 12月 18月20℃ 0.81.5 2.4 2.8 3.0
30℃1.0 1.6 2.6 2.9 3.040℃2.5 3.0 3.1 3.8 4.5以上統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明本產(chǎn)品可以明顯減少高分子物質(zhì)，因為生物制劑在臨床使用過程中。很難保存在低溫環(huán)境，在常溫甚至在高于20℃的環(huán)境下，高濃度的骨肽溶液隨時間的增加高分子物質(zhì)會明顯增加，將明顯增加藥物在臨床中的副作用和影響其療效。而本產(chǎn)品的骨肽氯化鈉注射液，以生理鹽水為溶劑。其中的多肽類物質(zhì)分子間距離較大，分子之間不易聚合，因而將明顯減少高分子物質(zhì)的出現(xiàn)，降低藥的副反應(yīng)，提高其在臨床中的適用范圍。
因而可以得出本發(fā)明的產(chǎn)品作為一種新的劑型有利于藥品的保存，藥品保存時間可以明顯延長，不良反應(yīng)明顯降低，因此增加了骨肽的適用范圍，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。
特別是南方的醫(yī)院，一年大部分時間溫度較高，而保存藥品的條件達(dá)不到低溫，往往高于20℃、甚至高于30℃，因此很多醫(yī)院的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率較高，而本發(fā)明方法制作的產(chǎn)品隨溫度的變化不明顯，由此可明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生率，因此本產(chǎn)品也更加適合南方地區(qū)使用。
實施例1骨肽氯化鈉注射液，該產(chǎn)品由骨肽溶液、氯化鈉和注射用水構(gòu)成。
上述的骨肽氯化鈉注射液，其每百毫升含有骨肽溶液份額為10-50ml，所述的骨肽溶液中含多肽類物質(zhì)5.0--20mg/ml，PH值為3.0-10，與茚三酮試液反應(yīng)產(chǎn)生紫蘭色。其中每百毫升含有0.05-2克NaCl，加注射用水至100毫升。
實施例2骨肽氯化鈉注射液，其組成包括骨肽溶液20-50升，例如25升、30升、35升、40升、45升、50升或期間隔數(shù)值，所述的骨肽溶液中加入0.8-1公斤NaCl，加注射用水至100升，或遵照此重量容量比例放大或者縮小。
即上述的每百毫升骨肽氯化鈉注射液中，含有1ml或者2ml或者3ml或者4ml或者5ml，或者1ml-5ml中的任何數(shù)值的骨肽溶液即其中的多肽類物質(zhì)大于5.0mg/ml。例如骨肽溶液 10-50L氯化鈉 0.8-1.0kg注射用水 100L灌裝成1000瓶。
實施例2一種骨肽氯化鈉注射液的制備工藝，所述的制備工藝包括以下過程取胎牛四肢骨，加純水于100-120℃熱壓提取兩次，每次0.5-2小時，提取液過濾，用HCl調(diào)pH值3.0-5.5靜置15-24小時，離心，取上清液用NaOH調(diào)pH值8.0-10.0，在-10～-25℃冷凍24小時以上，取出融化，離心，取上清液，用HCl調(diào)pH值至6.5-7.5，加熱至70-100℃，離心，取上清液，用分子量5000-10000膜超濾，收集超濾液，在濃度為3％的氯化鈉溶液中加入0.05～0.2％g/ml的活性炭，煮沸5-30分鐘，過濾脫炭，冷卻至室溫，0.45um微孔濾膜過濾，加入處方量的所述的超濾液，調(diào)pH值6.5-7.5，用22um微孔濾膜除菌，于100-115℃滅菌30分鐘。
實施例3本發(fā)明的方法取胎牛四肢骨32kg，加40L純水，在高壓蒸汽滅菌柜內(nèi)105℃提取1小時。過濾，取濾液，加入3MHCl溶液510ml(如果采用其他濃度的，可用摩爾比進(jìn)行換算)，混合均勻后測得pH值為4.10。骨渣再加40L的純水，在高壓蒸汽滅菌柜內(nèi)105℃提取1小時。過濾，取濾液。
加3MHCl溶液420ml(如果采用其他濃度的，可用摩爾比進(jìn)行換算)，混合均勻測得pH值為4.32.。靜置20小時，離心，得到上清液70250ml。
取上清液，在不斷攬拌下加入3MNaOH溶液830ml(如果采用其他濃度的，可用摩爾比進(jìn)行換算)，測得pH值為8.92。在-18℃冷凍24小時以上，取出，融化，在攪拌下加入3MHCl溶液32ml(如果采用其他濃度的，可用摩爾比進(jìn)行換算)，測得pH值為6.93，加熱至80℃，離心分離，用分子量8000的膜進(jìn)行超濾，收集超濾液，得61.10L高濃的骨肽溶液，經(jīng)檢測，其中的多肽含量為6.50mg/ml，備用。
稱取氯化鈉2700g，加注射用水至90L，攪拌溶解，配成3％的氯化鈉溶液，加入90g的針劑用活性炭，攪勻，加熱至沸騰，保持15分鐘，過濾脫炭，精濾。將3％的氯化鈉溶液與60L高濃骨肽溶液混合，補(bǔ)加注射用水至300L，攬勻，過0.22μm的微孔濾膜精濾。測得其中的多肽含量為1.30mg/ml，氯化鈉含量為8.79mg/ml，此時的pH值為6.95，灌裝，每瓶100毫升，110℃滅菌30分鐘，檢驗合格后即為本發(fā)明的成品，一般臨床使用每次一瓶，應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)囑使用。
權(quán)利要求
1.一種骨肽氯化鈉注射液，其特征是該產(chǎn)品由骨肽溶液、氯化鈉和注射用水構(gòu)成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨肽氯化鈉注射液，其特征是其每百毫升含有骨肽溶液份額為10-50ml，所述的骨肽溶液中含多肽類物質(zhì)5.0--20mg/ml，PH值為3.0-10，與茚三酮試液反應(yīng)產(chǎn)生紫蘭色。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨肽氯化鈉注射液，其特征是其中每百毫升含有0.05-2克NaCl，加注射用水至100毫升。
4.一種骨肽氯化鈉注射液的制備工藝，所述的制備工藝包括以下過程取胎牛四肢骨，加純水于100-120℃熱壓提取兩次，每次0.5-2小時，提取液過濾，用HCl調(diào)pH值3.0-5.5靜置15-24小時，離心，取上清液用NaOH調(diào)pH值8.0-10.0，在-10～-25℃冷凍24小時以上，取出融化，離心，取上清液，用HCl調(diào)pH值至6.5-7.5，加熱至70-100℃，離心，取上清液，用分子量5000-10000膜超濾，收集超濾液，其特征是在濃度為3％的氯化鈉溶液中加入0.05～0.2％g/ml的活性炭，煮沸5-30分鐘，過濾脫炭，冷卻至室溫，0.45um微孔濾膜過濾，加入處方量的所述的超濾液，調(diào)pH值6.5-7.5，用22um微孔濾膜除菌，于100-115℃滅菌30分鐘。
全文摘要
骨肽氯化鈉注射液及其制備工藝，現(xiàn)有的肽類的注射液中主要含有多肽類的活性物質(zhì)，這種多肽類的物質(zhì)在保存過程中易聚合成大分子物質(zhì)而析出，從而產(chǎn)生抗原性，其聚合隨肽類物質(zhì)濃度的升高而增加，引起臨床應(yīng)用中過敏反應(yīng)增加。骨肽氯化鈉注射液，該產(chǎn)品由骨肽溶液、氯化鈉和注射用水構(gòu)成。本發(fā)明還包括該注射液的制備方法。本產(chǎn)品用于治療增生性骨關(guān)節(jié)疾病及風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，并能促進(jìn)骨折愈合。
文檔編號A61K38/02GK1524573SQ0311108
公開日2004年9月1日 申請日期2003年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月26日
發(fā)明者江衛(wèi)世 申請人:江衛(wèi)世