專(zhuān)利名稱(chēng)：干粉末肺部吸入用藥物微球制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，屬于肺部定位給藥系統(tǒng)，為干粉末肺部吸入用藥物微球制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
常規(guī)氣霧劑中作為動(dòng)力源的氟氯烷類(lèi)(CFC)拋射劑可破壞大氣的臭氧層，對(duì)環(huán)境構(gòu)成極大的威脅，而尋求CFC替代品的研究又面臨許多難題。肺部存在豐富的毛細(xì)血管，其內(nèi)皮直接緊貼于肺泡上皮，對(duì)藥物吸收屏障極薄，藥物的生物利用度較高，且對(duì)藥物的代謝活性也低，因此，肺部吸入給藥具有極好的前景。

發(fā)明內(nèi)容
為解決常規(guī)氣霧劑中作為動(dòng)力源的氟氯烷類(lèi)(CFC)拋射劑對(duì)大氣臭氧層的破壞及對(duì)環(huán)境構(gòu)成的極大威脅，本發(fā)明設(shè)計(jì)研制了干粉末肺部吸入用藥物微球制劑及其制備方法；本發(fā)明以天然可生物降解的高分子聚合物明膠、脫乙酰殼聚糖和乳糖為材料，采用噴霧干燥法，通過(guò)控制工藝參數(shù)，分別將漢防己甲素、左氧氟沙星、胰島素等藥物制成微球，微球的外觀圓整規(guī)則，流動(dòng)性好，粒徑主要集中在1～10μm之間，適合粉末吸入給藥的要求，其制備方法為首先將一種藥物與一種材料按1∶0.1～20的比例制成混合液，攪勻，然后將該混合液在進(jìn)風(fēng)溫度50～250℃，出風(fēng)溫度30～120℃，壓縮氣壓0.1～6Bar，氣流0.1～2000L/h，進(jìn)樣速度0.1～50mL/mim的條件下進(jìn)行噴霧干燥，并將噴霧干燥后制得的藥物微球置于干燥器中放置1～30天，最后在溫度為50～200℃，時(shí)間為1～48h的條件下進(jìn)行加熱固化，待冷卻后，分裝于膠囊中。
本發(fā)明干粉末吸入給藥系統(tǒng)系指微粉化藥物或載體(微球、微囊等)以膠囊、泡囊或多劑量貯庫(kù)形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物至肺部的制劑，勿需任何拋射劑，對(duì)環(huán)境不夠成任何影響。通過(guò)粉末吸入給藥，藥物可在肺部直接起效；采用適當(dāng)?shù)妮d體形式(微粒、納米粒)亦可將藥物導(dǎo)入肺泡細(xì)胞內(nèi)，對(duì)于肺部細(xì)胞內(nèi)感染的防治尤其有意義；還可將藥物高效、快速地轉(zhuǎn)運(yùn)入全身循環(huán)。吸入給藥的漢防己甲素明膠微球，藥物可直接作用于肺血管，產(chǎn)生良好而持久的降肺動(dòng)脈高壓作用；左氧氟沙星殼聚糖微球能進(jìn)入肺泡細(xì)胞，可有效防治肺部感染性疾病；經(jīng)吸入給藥的胰島素微球，可由肺部迅速分布至全身，產(chǎn)生明顯的降血糖作用。
將以上試液進(jìn)行噴霧干燥，工藝參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度105℃、出風(fēng)溫度65℃、壓縮氣壓3Bar、氣流800L/h、進(jìn)樣速度3mL/mim，制得漢防己甲素的明膠微球，將制得的微球置于硅膠干燥器中，干燥48h，然后于100℃烘箱中加熱6h(流通熱氣流)，冷卻后，分裝于硬膠囊中，微球中漢防己甲素的百分含量為29.83％。
經(jīng)掃描電鏡(AMRAY-1000B，美國(guó))觀察發(fā)現(xiàn)，藥物微球外觀圓整規(guī)則，粒徑分布在1～8μm之間，平均粒徑為4.36μm。將藥物微球的膠囊裝入旋轉(zhuǎn)裝置中，測(cè)得排空率為91.26％；采用吸入粉霧劑釋藥均勻度測(cè)定裝置(《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄13頁(yè))，考察結(jié)果表明6個(gè)膠囊的每吸主藥含量均符合規(guī)定；照有效部位藥物沉積量測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄XH)檢查藥物的沉積量為每撳藥物含量的28.23％。說(shuō)明漢防己甲素明膠微球具有良好粉體學(xué)特性，符合粉末吸入給藥的要求。
按《中國(guó)藥典》2000年版有關(guān)緩釋制劑體外藥物釋放檢測(cè)的轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行，取漢防己甲素明膠微球膠囊6粒，模擬體內(nèi)條件(溫度37℃，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分)，以0.1NHCl液900mL作為釋放介質(zhì)，通過(guò)藥物智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線(xiàn)電廠(chǎng)產(chǎn)品)測(cè)定藥物釋放情況，結(jié)果見(jiàn)

圖1，表明漢防己甲素的明膠微球具有明顯的緩釋特性(與漢防己甲素原藥比較)，經(jīng)粉霧劑吸入給藥后，可在肺部緩慢持續(xù)釋放，產(chǎn)生持久的降肺動(dòng)脈高壓作用。
實(shí)施例2粉末吸入用左氧氟沙星脫乙酰殼聚糖微球的制備取左氧氟沙星10g，取脫乙酰殼聚糖15g，以0.5％的稀醋酸液溶解成1000mL，攪勻，將混合試液進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥的工藝參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度110℃、出風(fēng)溫度68℃、壓縮氣壓3Bar、氣流800L/h、進(jìn)樣速度3mL/mim。同實(shí)施例1方法將制得的左氧氟沙星微球進(jìn)行干燥和加熱固化，微球中左氧氟沙星的百分含量為36.32％。
同實(shí)施例1方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星微球的外觀圓整規(guī)則，粒徑主要分布在1～6μm之間(圖2)，平均粒徑為3.17μm，旋轉(zhuǎn)裝置中左氧氟沙星微球膠囊的排空率為93.58％，每吸主藥含量符合規(guī)定，藥物的沉積量為每撳藥物含量的31.85％。表明左氧氟沙星微球具有良好粉體學(xué)特性，符合粉末吸入給藥的要求。
左氧氟沙星微球的釋放度試驗(yàn)方法同實(shí)施例1，結(jié)果見(jiàn)圖3，圖3表明微球在釋藥初期，有一定的突釋效應(yīng)(burst effect)，隨后釋放可維持24小時(shí)以上。微球通過(guò)吸入定位至肺部，初始釋放的左氧氟沙星可殺滅細(xì)胞外的致病菌，藥物微球在細(xì)胞攝粒作用下，克服細(xì)胞的溶酶體屏障，進(jìn)入肺部感染細(xì)胞內(nèi)，所釋放的左氧氟沙星可進(jìn)一步根除躲避在細(xì)胞內(nèi)的病原體，從而可有效地控制肺部感染。
實(shí)施例3吸入用胰島素微球的制備胰島素10，取乳糖10g，以蒸餾水溶解成500mL，攪勻，將混合試液進(jìn)行噴霧干燥(圖4)，噴霧干燥的工藝參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度90℃、出風(fēng)溫度56℃、壓縮氣壓3Bar、氣流800L/h、進(jìn)樣速度3.5mL/mim。同實(shí)施例1方法將制得的胰島素微球進(jìn)行硅膠干燥，微球中胰島素的百分含量為36.31％。
同實(shí)施例1方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)胰島素微球的外觀圓整規(guī)則，粒徑分布在1～8μm之間，平均粒徑為3.17μm，旋轉(zhuǎn)裝置中胰島素微球膠囊的排空率為92.75％，每吸主藥含量符合規(guī)定，藥物的沉積量為每撳藥物含量的46.93％。表明胰島素微球具有良好粉體學(xué)特性，符合粉末吸入給藥的要求。通過(guò)吸入可定位至肺部，經(jīng)肺部的氣血交換系統(tǒng)，迅速將胰島素遞送至血液循環(huán)系統(tǒng)，充分發(fā)揮降血糖作用。
權(quán)利要求
1.一種干粉末肺部吸入用藥物微球制劑，分別為漢防己甲素、左氧氟沙星、胰島素藥物微球，其特征在于以天然可生物降解的高分子聚合物明膠、脫乙酰殼聚糖、乳糖為材料，以漢防己甲素、左氧氟沙星、胰島素為藥物，將其中的一種材料和一種藥物按一定的配比，采用噴霧干燥法，分別制成漢防己甲素、左氧氟沙星、胰島素藥物微球，該藥物微球外觀圓整規(guī)則，流動(dòng)性好，粒徑分布在1～10μm之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種干粉末肺部吸入用藥物微球制劑，其特征在于用漢防己甲素為藥物，天然可生物降解的高分子聚合物明膠為材料，按1∶0.1～20的比例制成混合液，攪勻，然后將該混合液在進(jìn)風(fēng)溫度50～250℃，出風(fēng)溫度30～120℃，壓縮氣壓0.1～6Bar，氣流0.1～2000L/h，進(jìn)樣速度0.1～50mL/mim的條件下進(jìn)行噴霧干燥，并將噴霧干燥后制得的藥物微球置于干燥器中放置1～30天，最后在溫度為50～200℃，時(shí)間為1～48h的條件下進(jìn)行加熱固化即可制成漢防己甲素藥物微球。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種干粉末肺部吸入用藥物微球制劑，其特征在于用左氧氟沙星為藥物，脫乙酰殼聚糖為材料，按1∶0.1～20的比例制成混合液，攪勻，然后將該混合液在進(jìn)風(fēng)溫度50～250℃，出風(fēng)溫度30～120℃，壓縮氣壓0.1～6Bar，氣流0.1～2000L/h，進(jìn)樣速度0.1～50mL/mim的條件下進(jìn)行噴霧干燥，并將噴霧干燥后制得的藥物微球置于干燥器中放置1～30天，最后在溫度為50～200℃，時(shí)間為1～48h的條件下進(jìn)行加熱固化即可制成左氧氟沙星藥物微球。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種干粉末肺部吸入用藥物微球制劑，其特征在于用胰島素為藥物，乳糖為材料，按1∶0.1～20的比例制成混合液，攪勻，然后將該混合液在進(jìn)風(fēng)溫度50～250℃，出風(fēng)溫度30～120℃，壓縮氣壓0.1～6Bar，氣流0.1～2000L/h，進(jìn)樣速度0.1～50mL/mim的條件下進(jìn)行噴霧干燥，并將噴霧干燥后制得的藥物微球置于干燥器中放置1～30天，最后在溫度為50～200℃，時(shí)間為1～48h的條件下進(jìn)行加熱固化即可制成胰島素藥物微球。
5.一種干粉末肺部吸入用藥物微球制劑的制備方法，其特征在于首先將一種藥物與一種材料按1∶0.1～20的比例制成混合液，攪勻，然后將該混合液在進(jìn)風(fēng)溫度50～250℃，出風(fēng)溫度30～120℃，壓縮氣壓0.1～6Bar，氣流0.1～2000L/h，進(jìn)樣速度0.1～50mL/mim的條件下進(jìn)行噴霧干燥，并將噴霧干燥后制得的藥物微球置于干燥器中放置1～30天，最后在溫度為50～200℃，時(shí)間為1～48h的條件下進(jìn)行加熱固化，待冷卻后，分裝于膠囊中。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，是一種肺部吸入用藥物微球制劑及其制備方法，本發(fā)明以明膠、脫乙酰殼聚糖等高分子聚合物或乳糖為材料，采用噴霧干燥法和加熱固化工藝，分別將漢防己甲素、左氧氟沙星、胰島素等藥物制成微球，將藥物微球以膠囊形式，制成干粉末吸入用粉霧劑制劑，勿需任何拋射劑，藥物可直接在肺部起作用，亦可起全身作用，不僅對(duì)環(huán)境不夠成任何影響，也提高了藥物的治療指數(shù)。
文檔編號(hào)A61K38/28GK1449748SQ0311155
公開(kāi)日2003年10月22日 申請(qǐng)日期2003年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月24日
發(fā)明者王立強(qiáng), 李鳳前 申請(qǐng)人:王立強(qiáng), 李鳳前