專利名稱：阿司匹林緩釋片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療急性缺血性中風和心腦血管疾病的阿司匹林緩釋片及其制備方法。
本發(fā)明的解決方案是一種治療急性缺血性中風和心腦血管疾病的阿司匹林緩釋片，包括主藥阿司匹林和輔料，所述輔料包括羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II和3％羥丙甲纖維素醇溶液；所述羥丙甲纖維素為阿司匹林重量份的7％～8％，所述聚丙烯酸樹脂II為阿司匹林重量份的10％，所述3％羥丙甲纖維素醇溶液為阿司匹林重量份的33％。
輔料還包括有滑石粉，滑石粉的量為阿司匹林重量份的3.8％。
制造所述的阿司匹林緩釋片的方法按下述步驟制造a、將阿司匹林粉碎過100目篩，羥丙甲纖維素過80目篩，聚丙烯酸樹脂II過100目篩；b、制備3％羥丙甲纖維素醇溶液；c、稱取羥丙甲纖維素其量為主藥阿司匹林重量份的7％～8％、聚丙烯酸樹脂II的量為主藥阿司匹林重量份的10％及阿司匹林按比例以等量遞加法混合均勻，再將量為主藥阿司匹林重量份33％的3％羥丙甲纖維素醇溶液與上述混合物混合制成適宜軟材，用24-30目尼龍篩制粒，在40℃～50℃的溫度之間通風干燥約1.5～2.5小時，整粒，再與為主藥阿司匹林重量份3.8％的滑石粉混合，壓片，使每片含阿司匹林50mg或75mg。
所述3％羥丙甲纖維素醇溶液是通過以下方法配制的稱取酒石酸7.5g，聚酸梨脂80 2.0g加入20ml水中，振搖使之溶解；另取羥丙甲纖維素3.0g，分散于80ml無水乙醇中，然后將水溶液與乙醇溶液混合，放置8-10小時，即可。
本發(fā)明的阿司匹林緩釋片是將主藥阿司匹林與高分子輔料按一定工藝要求制做，高分子輔料主要由羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II組成，其中聚丙烯酸樹脂II，可抗胃酸，有滲透性，不溶于強酸，溶于含鹽的中性溶液；羥丙甲纖維素為親水性膠體，遇水成為高分子膠體溶液，使藥物在胃、腸等部位緩慢釋放，不致于局部濃度過高，而產生刺激性，使血藥濃度平穩(wěn)持久，延長療效。
本發(fā)明的阿司匹林緩釋片的人體相對生物利用度以桂林制藥廠的阿司匹林腸溶片作為標準參比制劑。
先用HPLC法測定血漿中水楊酸濃度，該方法的靈敏度為0.16μg/ml，線性范圍為0.16～20μg/ml，回收率、日內差、日間差、均符合生物樣品分析要求。
1.受試對象及試驗方法1.1受試者10名男性健康受試者，平均年齡20.6±0.76歲，平均體重60.8±5.8kg，受試前兩周及實驗期間未用過任何其它藥物并禁煙酒。
1.2試驗方法1.2.1單劑量試驗10名受試者隨機均分為兩組，交叉服用阿司匹林腸溶片和緩釋片，劑量均為150mg，兩次試驗間隔時間為兩周。受試者于試驗前日晚8時后禁食，次日晨730空腹用250ml溫開水送服受試藥物，服藥后4h進相同低脂肪、低蛋白標準餐。兩組均在服藥前取空白血樣，服藥后取血時間，腸溶片為2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，24h，緩釋片為0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，10，12，24h。取靜脈血3ml，肝素抗凝，取血漿，-20℃保存待測。
1.2.2多劑量穩(wěn)態(tài)試驗10名受試者均為上述單劑量試驗的參加者，試驗分組同單劑量試驗。受試者于清晨730空腹頓服阿司匹林腸溶片和緩釋片，劑量均為150mg，每天一次，連續(xù)用藥5天，每天早晨禁食，服藥后4h進標準餐，兩天試驗間隔兩周。受試者于第3、4、5天服藥前取血，第5天服藥后0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，10，12，24h取血。均取靜脈血3ml，肝素抗凝，取血漿，-20℃保持待測。
2.數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析2.1數(shù)據(jù)處理受試者血樣用HPLC測得血藥濃度后，藥-時數(shù)據(jù)用3P87軟件經微機處理，根據(jù)F檢驗和AIC值選擇房室數(shù)，以擬合優(yōu)度值等選擇權重。單次用藥相對生物利用度(F)和多次用藥血藥濃度波動系數(shù)(FI)計算公式分別為 FI=2(Cmax-Cmin)Cmax+Cmin]]>2.2統(tǒng)計學分析將所得參數(shù)進行雙單側t檢驗，以評價兩種制劑的生物等效性。
3.結果3.1單劑量試驗10名受試者交叉口服阿司匹林腸溶片150mg后不同時間(h)的血藥濃度(μg/ml)數(shù)據(jù)見表1；10名受試者交叉口服阿司匹林緩釋片150mg后不同時間(h)的血藥濃度(μg/ml)數(shù)據(jù)見表2；10名受試者交叉口服阿司匹林腸溶片后血藥濃度(μg/ml)-時間(h)曲線見

圖1。藥-時數(shù)據(jù)用3P87軟件經微機處理，求得藥動學參數(shù)見表3。表1

*表示未測出表2

表3Cmax(μg/ml)Tmax(h)T1/2K(h)AUC(μg/ml)受試者F％腸溶片 緩釋片 腸溶片 緩釋片 腸溶片 緩釋片 腸溶片 緩釋片1 9.883.355.597.102.189.8274.2384.91 114.392 8.082.786.054.843.1012.33 77.6990.18 116.083 9.343.046.115.582.485.4565.8356.51 85.844 8.423.274.224.453.578.2069.3368.30 98.515 8.212.794.834.841.897.0059.3154.83 92.456 8.752.975.707.231.588.4359.8362.35 104.217 6.752.776.464.693.445.6168.3859.15 86.508 9.493.334.453.462.316.1755.6558.37 104.899 5.622.986.415.664.328.8061.4433.43 119.5910 5.023.035.815.844.006.3150.6056.88 112.41X 7.963.03**5.565.39*2.897.81**64.5366.49*103.49SD 1.650.220.801.140.932.168.86 12.55 12.32與阿司匹林腸溶片相比*p＞0.05；**p＜0.01試驗證明，受試者口服阿司匹林腸溶片和緩釋片，體內過程符合一房室開放模型。與腸溶片相比，緩釋片Cmax明顯為低，T1/2K明顯延長(p＜0.01)，而Tmax則無明顯差異(p＞0.05)。以腸溶片為標準參比制劑，求得緩釋片的相對生物利用度為103.49±12.32％(85.84％～119.59％)。
3.2多劑量穩(wěn)態(tài)試驗10名受試者交叉多劑口服阿司匹林腸溶片(150mgqd×5)后穩(wěn)態(tài)血藥濃度(μg/ml)見表4；10名受試者交叉多劑口服阿司匹林緩釋片(150mgqd×5)后穩(wěn)態(tài)血藥濃度(μg/ml)見表5；第3天至第5天的血藥濃度及第5天經時過程的血藥濃度見圖2；兩制劑的藥動學參數(shù)見表6。表4第3天第4天第5天(h)受試者0h0h0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 1012241 0.42 0.51 0.35 0.21 -*0.45 0.68 2.10 6.50 11.56 9.10 6.70 3.74 2.27 0.532 0.50 0.67 0.49 0.43 0.35 1.32 1.79 2.92 10.50 10.12 8.26 7.20 5.56 3.70 0.753 0.35 0.47 0.25 - - 0.50 0.87 3.47 8.02 11.20 7.70 4.01 2.95 1.67 0.204 - 0.24 - - 0.27 0.41 5.82 11.30 8.58 8.10 4.75 3.53 2.95 1.34 -5 0.23 0.28 0.74 0.47 0.54 0.85 1.47 3.33 6.52 7.36 8.71 7.53 4.78 2.67 0.526 0.35 0.45 0.75 0.69 0.91 0.92 0.97 2.09 10.27 8.29 7.50 6.59 3.16 2.19 0.207 0.55 0.47 0.35 - - 0.57 0.62 2.08 8.25 9.63 7.51 5.10 4.02 2.85 0.498 0.39 0.71 0.76 0.74 0.77 0.78 1.07 1.65 6.44 8.21 6.69 6.06 4.47 2.92 0.289 0.60 0.68 0.70 0.52 0.60 0.70 0.77 3.63 5.02 6.97 7.58 5.41 3.20 2.27 0.2810 0.54 0.32 0.46 - 0.43 1.11 1.88 4.50 7.99 7.76 5.70 5.10 3.51 1.82 -X 0.39 0.48 0.49 0.31 0.39 0.76 1.59 3.71 7.81 8.92 7.35 5.62 3.83 2.37 0.33SD 0.18 0.17 0.25 0.30 0.33 0.30 1.55 2.81 1.74 1.61 1.33 1.29 0.87 0.69 0.24*表示未檢出表5第3天第4天第5天(h)受試者0h0h0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 1012241 1.31 1.51 1.20 2.56 2.64 2.71 3.19 3.52 4.13 3.40 3.24 3.17 3.13 3.01 3.152 1.23 1.19 1.49 1.97 2.15 2.57 3.38 3.96 3.88 4.24 3.06 2.96 2.43 2.31 1.583 1.08 0.92 1.16 1.23 1.77 2.44 2.48 2.53 2.55 2.71 2.87 3.34 2.90 1.87 0.984 0.72 1.35 1.81 1.68 2.02 2.27 2.39 3.24 3.06 2.86 2.45 2.21 1.96 1.08 1.025 0.72 0.75 1.41 1.75 2.30 2.78 2.99 2.98 3.56 3.37 2.92 2.63 2.42 2.21 0.976 1.52 1.04 1.32 1.81 2.56 2.67 2.83 3.02 4.12 4.57 4.01 3.74 3.01 2.61 1.017 0.52 0.55 0.96 1.40 2.43 2.45 2.67 2.75 2.95 3.21 2.73 2.08 1.99 1.78 0.988 0.62 0.66 1.20 2.09 2.33 2.57 2.76 2.86 3.22 3.46 3.96 4.65 3.29 2.14 0.989 0.67 0.81 0.91 0.79 1.45 1.97 2.14 2.84 3.85 3.73 3.09 2.66 2.52 2.24 0.9210 1.52 1.74 1.05 0.76 1.89 2.09 2.13 2.45 3.51 2.94 2.65 2.55 2.43 2.02 0.95X 0.99 1.12 1.25 1.60 2.15 2.45 2.70 3.02 3.48 3.45 3.10 3.00 2.61 2.22 1.05SD 0.39 0.47 0.27 0.57 0.37 0.27 0.42 0.46 0.53 0.59 0.52 0.77 0.46 0.41 0.19表6Cmax(μg/ml)Tmax(h)T1/2K(h)AUC(μg/ml)FI受試者腸溶片 緩釋片 腸溶片 緩釋片 腸溶片 緩釋片 腸溶片 緩釋片 腸溶片 緩釋片1 0.351.207.843.606.102.6212.0079.57 1.831.002 0.491.497.873.676.353.8192.88109.69 1.770.843 0.251.167.612.915.554.5458.1461.01 1.870.864 - 1.818.512.854.222.6957.4066.55 2.000.4550.74 1.416.463.296.513.1374..25 66.20 1.590.8060.75 1.326.073.936.035.1563.2274.16 1.560.9970.35 0.967.172.946.072.8871.2664.51 1.811.0280.76 1.205.463.687.095.4567.2766.83 1.511.0290.70 0.916.183.165.425.8054.3962.13 1.621.1110 0.46 1.055.412.836.395.4360.4460.61 1.690.46X 0.54 1.25**6.863.29**5.974.15**67.1371.13*1.730.86**SD 0.20 0.271.090.410.781.2711.3214.79 0.160.23*與阿司匹林腸衣片相比*p＞0.05；**P＜0.01試驗證明，與阿司匹林腸溶片相比，緩釋片的Cmin明顯升高，Cmax明顯降低，血藥濃度波動系數(shù)FI明顯減小(P均＜0.01)，而AUC則無明顯差異(p＞0.05)。
3.3不良反應10名受試者在用藥期間均無明顯不良反應出現(xiàn)。
4.小結與評價4.1本試驗以阿司匹林腸溶片為標準參比制劑，阿司匹林緩釋片為被試制劑。單劑量交叉用藥證明，與腸溶片相比，緩釋片的血藥濃度-時間曲線具有明顯的緩釋特征，即血藥-濃度時間曲線變化緩慢，Cmax降低，表觀T1/2延長，吸收程度(AUC)生物等效。相對生物利用度為103.49±12.32％(85.84％～119.59％)。
多劑量穩(wěn)態(tài)試驗證明，血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后，與腸溶片相比，阿司匹林緩釋片Cmin明顯升高，Cmax明顯降低，波動系數(shù)FI明顯減小。
10名受試者隨機交叉單劑口服阿司匹林腸溶片和緩釋片150mg后，測定不同時間的血漿中藥物濃度。藥一時數(shù)據(jù)用3P87軟件經微機處理。結果證明，兩種制劑的體內過程均符合一房室開放模型。與阿司匹林腸溶片相比，阿司匹林緩釋片的藥動學參數(shù)，如峰濃度和消除半衰期分別為3.03±0.22μg/ml和7.81±2.16h(p＜0.01)，峰時間和曲線下面積分別為5.39±1.14h和66.49±12.55μg·h/ml(p＞0.05)。相對生物利用度為103.49±12.32％(85.84％～1159％)。
10名受試者自身交叉口服多劑量阿司匹林腸溶片和緩釋片(150mg dp×5)，測得其穩(wěn)態(tài)時的Cmax分別為6.86±0.20μg/ml和1.25±0.27μg/ml。兩制劑的血藥濃度波動系數(shù)FI分別為1.73±0.16和0.86±0.23(p＜0.01)。
試驗證明，阿司匹林緩釋片的藥動學特性及相對生物利用度符合緩釋制劑的評價要求。
總之，阿司匹林緩釋片的藥動學特點及相對生物利用度符合緩釋制劑的評價要求。
稱取主藥阿司匹林為1重量份，羥丙甲纖維素為主藥阿司匹林重量份的7％、聚丙烯酸樹脂II為主藥阿司匹林重量份的10％、3％羥丙甲纖維素醇溶液為主藥阿司匹林重量份的33％、滑石粉為主藥阿司匹林重量份的3.8％。將阿司匹林粉碎過100目篩，羥丙甲纖維素過80目篩，聚丙烯酸樹脂II過100目篩；把羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II及主藥阿司匹林按比例以等量遞加法混合均勻，再將為主藥阿司匹林重量份33％的3％羥丙甲纖維素醇溶液與上述混合物混合制成適宜軟材，用24-30目尼龍篩制粒，在40℃的溫度通風干燥約1.5小時，整粒，再與為主藥阿司匹林重量份3.8％的滑石粉混合，壓片，使每片含阿司匹林50mg或75mg。
實施例2首先制備3％羥丙甲纖維素醇溶液，制備方法如下稱取酒石酸7.5g，聚酸梨脂80 2.0g加入20ml水中，振搖使之溶解；另取羥丙甲纖維素3.0g，分散于80ml無水乙醇中，然后將水溶液與乙醇溶液混合，放置9小時，即可。
稱取主藥阿司匹林為1重量份，羥丙甲纖維素為主藥阿司匹林重量份的7.5％、聚丙烯酸樹脂II為主藥阿司匹林重量份的10％、3％羥丙甲纖維素醇溶液為主藥阿司匹林重量份的33％、滑石粉為主藥阿司匹林重量份的3.8％。將阿司匹林粉碎過100目篩，羥丙甲纖維素過80目篩，聚丙烯酸樹脂II過100目篩；把羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II及主藥阿司匹林按比例以等量遞加法混合均勻，再將為主藥阿司匹林重量份33％的3％羥丙甲纖維素醇溶液與上述混合物混合制成適宜軟材，用24-30目尼龍篩制粒，在45℃的溫度通風干燥約2小時，整粒，再與為主藥阿司匹林重量份3.8％的滑石粉混合，壓片，使每片含阿司匹林50mg或75mg。
實施例3首先制備3％羥丙甲纖維素醇溶液，制備方法如下稱取酒石酸7.5g，聚酸梨脂80 2.0g加入20ml水中，振搖使之溶解；另取羥丙甲纖維素3.0g，分散于80ml無水乙醇中，然后將水溶液與乙醇溶液混合，放置10小時，即可。
稱取主藥阿司匹林為1份，羥丙甲纖維素為主藥阿司匹林重量份的8％、聚丙烯酸樹脂II為主藥阿司匹林重量份的10％、3％羥丙甲纖維素醇溶液為主藥阿司匹林重量份的33％、滑石粉為主藥阿司匹林重量份的3.8％。將阿司匹林粉碎過100目篩，羥丙甲纖維素過80目篩，聚丙烯酸樹脂II過100目篩；把羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II及主藥阿司匹林按比例以等量遞加法混合均勻，再將為主藥阿司匹林重量份33％的3％羥丙甲纖維素醇溶液與上述混合物混合制成適宜軟材，用24-30目尼龍篩制粒，在50℃的溫度通風干燥約2.5小時，整粒，再與為主藥阿司匹林重量份3.8％的滑石粉混合，壓片，使每片含阿司匹林50mg或75mg。
按照上述各種藥物的配比還可制備一種阿司匹林緩釋膠囊，制備方法如下實施例4制備3％羥丙甲纖維素醇溶液的方法與實施例1相同。
稱取主藥阿司匹林為1份，羥丙甲纖維素為主藥阿司匹林重量份的7％、聚丙烯酸樹脂II為主藥阿司匹林重量份的10％、3％羥丙甲纖維素醇溶液為主藥阿司匹林重量份的33％。將阿司匹林粉碎過100目篩，羥丙甲纖維素過80目篩，聚丙烯酸樹脂II過100目篩；把羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II及主藥阿司匹林按比例以等量遞加法混合均勻，再將為主藥阿司匹林重量份33％的3％羥丙甲纖維素醇溶液與上述混合物混合制成適宜軟材，用24-30目尼龍篩制粒，在40℃的溫度通風干燥約1.5小時，整粒并制成膠囊。
實施例5制備3％羥丙甲纖維素醇溶液的方法與實施例2相同。
取主藥阿司匹林為1重量份，羥丙甲纖維素為主藥阿司匹林重量份的7.5％、聚丙烯酸樹脂II為主藥阿司匹林重量份的10％、3％羥丙甲纖維素醇溶液為主藥阿司匹林重量份的33％。將阿司匹林粉碎過100目篩，羥丙甲纖維素過80目篩，聚丙烯酸樹脂II過100目篩；把羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II及主藥阿司匹林按比例以等量遞加法混合均勻，再將為主藥阿司匹林重量份33％的3％羥丙甲纖維素醇溶液與上述混合物混合制成適宜軟材，用24-30目尼龍篩制粒，在45℃的溫度通風干燥約2小時，整粒并制成膠囊。
實施例6制備3％羥丙甲纖維素醇溶液的方法與實施例3相同。
稱取主藥阿司匹林為1重量份，羥丙甲纖維素為主藥阿司匹林重量份的8％、聚丙烯酸樹脂II為主藥阿司匹林重量份的10％、3％羥丙甲纖維素醇溶液為主藥阿司匹林重量份的33％。將阿司匹林粉碎過100目篩，羥丙甲纖維素過80目篩，聚丙烯酸樹脂II過100目篩；把羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II及主藥阿司匹林按比例以等量遞加法混合均勻，再將為主藥阿司匹林重量份33％的3％羥丙甲纖維素醇溶液與上述混合物混合制成適宜軟材，用24-30目尼龍篩制粒，在50℃的溫度通風干燥約2.5小時，整粒并制成膠囊。
權利要求
1.一種治療急性缺血性中風和心腦血管疾病的阿司匹林緩釋片，包括主藥阿司匹林和輔料，其特征是所述輔料包括羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II和3％羥丙甲纖維素醇溶液；所述羥丙甲纖維素為阿司匹林重量份的7％～8％，所述聚丙烯酸樹脂II為阿司匹林重量份的10％，所述3％羥丙甲纖維素醇溶液為阿司匹林重量份的33％。
2.根據(jù)權利要求1所述的阿司匹林緩釋片，其特征是輔料還包括有滑石粉，滑石粉的量為阿司匹林重量份的3.8％。
3.制造如權利要求2所述的阿司匹林緩釋片的方法，其特征是按下述步驟制造a、將阿司匹林粉碎過100目篩，羥丙甲纖維素過80目篩，聚丙烯酸樹脂II過100目篩；b、制備3％羥丙甲纖維素醇溶液；c、稱取羥丙甲纖維素其量為主藥阿司匹林重量份的7％～8％、聚丙烯酸樹脂II的量為主藥阿司匹林重量份的10％及阿司匹林按比例以等量遞加法混合均勻，再將量為主藥阿司匹林重量份33％的3％羥丙甲纖維素醇溶液與上述混合物混合制成適宜軟材，用24-30目尼龍篩制粒，在40℃～50℃的溫度之間通風干燥約1.5～2.5小時，整粒，再與為主藥阿司匹林重量份3.8％的滑石粉混合，壓片，使每片含阿司匹林50mg或75mg。
4.根據(jù)權利要求3所述的阿司匹林緩釋片的制備方法，其特征是所述3％羥丙甲纖維素醇溶液是通過以下方法制備的稱取酒石酸7.5g，聚酸梨脂80 2.0g加入20ml水中，振搖使之溶解；另取羥丙甲纖維素3.0g，分散于80ml無水乙醇中，然后將水溶液與乙醇溶液混合，放置8-10小時，即可。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療急性缺血性中風和心腦血管疾病的阿司匹林緩釋片，由主藥阿司匹林和輔料組成，輔料是羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II、3％羥丙甲纖維素醇溶液和滑石粉。稱取一定量的羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II為及阿司匹林，按比例以等量遞加法混合均勻，再將一定量的3％羥丙甲纖維素醇溶液與上述混合物混合制成適宜軟材，用尼龍篩制粒，干燥后整粒，可制成膠囊。在上述的加工工藝中再加入一定量的滑石粉進行均勻混合，壓片，可制成片劑。病人服用后該藥物在胃、腸等部位緩慢釋放，不會使局部濃度過高，對胃、腸產生較強刺激，使血藥濃度平穩(wěn)持久，延長療效。
文檔編號A61P9/10GK1442145SQ03111818
公開日2003年9月17日 申請日期2003年1月10日 優(yōu)先權日2003年1月10日
發(fā)明者李競, 趙鈺 申請人:鄭州市協(xié)和制藥廠