專利名稱：含有紫杉醇類物質的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有紫杉醇類物質的藥物組合物，是關于可溶于水的固態(tài)藥物組合物及其在含水溶劑中溶液的改進技術。
背景技術：
下列定義適用于整個說明書和權利要求書紫杉醇＝紫杉醇(taxoL)A；docetaxel＝〔N-脫芐基-N-叔-丁氧基羰基〕-10-脫乙?；?紫杉醇；CD＝環(huán)糊精HP-β-CD＝羥丙基-β-環(huán)糊精(每個CD單位約有2～8個羥丙基基團)；G＝葡萄糖NaCI＝氯化鈉紫杉醇類物質是已知的一類具有顯著抗癌活性的化合物，其作用是加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞有絲分裂和細胞增殖。
已知這類物質具有極小的水溶解度，如紫杉醇在室溫下水中溶解度0.0005mg/ml，Docetaxel在水中幾乎不溶。因此，市售的紫杉醇制劑是藥物在乙醇和Cremophor EL(多羥基化蓖麻油)1∶1的溶液；Docetaxel(半合成的紫杉醇類化合物)市售制劑是藥物在吐溫-80中的無菌溶液附帶注射時使用的13％(w/w)乙醇水稀釋液，可用最大藥物濃度為0.3～0.9mg/ml。在臨床使用將藥物稀釋到生理鹽水(0.9％氯化鈉)或葡萄糖注射液時，出現(xiàn)乳光現(xiàn)象，而且Cremophor EL和吐溫-80在靜脈注射中有一些副作用(過敏、釋放組胺等)。
現(xiàn)已對紫杉醇類物質的制劑進行了廣泛的研究，包括疏水特性的賦形劑和親水性賦形劑環(huán)糊精等。據(jù)報道紫杉醇類物質與環(huán)糊精之間的作用非常微弱(國際藥學雜志(Int.J.Pharm)1994.108.64-75)，使用不飽和環(huán)糊精和酶修飾的支鏈-β-環(huán)糊精能夠適度增加紫杉醇類物質的溶解度(澳大利亞專利35544/93，645927)。
一些研究表明，雖然紫杉醇在40％乙酰-γ-環(huán)糊精溶液中可達到170ug/ml的平衡溶解濃度，但是該數(shù)值與治療量紫杉醇所需值仍相差甚遠，沒有實用價值(國際藥學雜志(Int.J.pharm)133.191-201.1966)，而使用高濃度的乙酰化-γ-環(huán)糊精與HP-β-CD并未發(fā)現(xiàn)對紫杉醇類物質具有有效的增溶效果。然而CN988110105專利披露了紫杉醇類物質與乙酰化-γ-環(huán)糊精和HP-β-CD卻顯示出確定的可延長紫杉醇和docetaxel的過飽和狀態(tài)，其過飽和紫杉醇物質濃度可達0.5mg/ml～1mg/ml，其水溶液在室溫下放置24小時未見有藥物析出，有較好的物理穩(wěn)定性。
但在本研究中發(fā)現(xiàn)，當紫杉醇類藥物與環(huán)糊精比低于1∶50，藥物濃度1mg/ml時，未得到該發(fā)明預期的穩(wěn)定性結果，見表1。
表1

另外，即使在藥物與環(huán)糊精比1∶70時，在35℃的條件下，用0.9％氯化鈉或5％葡萄糖溶液制成0.5mg/ml的溶液時，雖然也未見有藥物析出，但藥物含量下降很快，其實際藥物濃度遠低于原標定濃度，結果見表2。
表2

這使該藥物組合物在環(huán)境溫度高于25℃時的應用帶來問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是進一步改進紫杉醇類物質在注射制劑中的穩(wěn)定性，從而提高紫杉醇類物質在注射制劑中的有效藥物濃度。
本發(fā)明的解決方案是基于紫杉醇類物質為有機酯類化合物，在偏酸性條件下較為穩(wěn)定，因此在含紫杉醇類物質的藥物組合物中加入了有機酸和(或)其緩沖對，控制其pH，提高水溶液的穩(wěn)定性。所說的有機酸和其緩沖對，它選自檸檬酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、乙酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、馬來酸及其鈉鹽。
本發(fā)明所述的藥物組合物，其組分含量(以重量份計)，相對于1份紫杉醇類物質，含環(huán)糊精60～400份，有機酸0.05～10份，有機酸鹽0～10份。這里所說的紫杉醇類物質它選自紫杉醇或Docetaxel或它們的鹽和水合物；所說的環(huán)糊精則選自乙酰-γ-環(huán)糊精或HP-β-CD。
當以紫杉醇為活性組分時，其藥物組合物的優(yōu)選組分含量(以重量份計)為相對于1份紫杉醇，含乙酰-γ-環(huán)糊精150～250份，檸檬酸0.1～5份，檸檬酸鈉0～8份。
當以Docetaxel為活性組分時，該藥物組合物的優(yōu)選組分含量(以重量份計)為相對于1份Docetaxel，含HP-β-CD 70～100份，檸檬酸0.1～5份，檸檬酸鈉0～8份。
本發(fā)明的藥物組合物，通過以下方法制備先將環(huán)糊精溶于有機酸和有機酸鈉的水溶液中，爾后將紫杉醇類物質直接溶于上述環(huán)糊精水溶液，它包括以下主要步驟1.將環(huán)糊精、有機酸和有機酸鈉鹽溶于水；2.加入紫杉醇類物質，使其溶解至澄清溶液；3.冷凍干燥得到固體組合物。
如此獲得的固體藥物組合物符合以下質量指標(1)組合物為疏松的塊狀物或粉末；(2)組合物可即刻溶于水或含水溶劑中，得到澄清的溶液；(3)組合物水溶液的pH在3～5之間；(4)組合物的含水溶液在35℃下存放6hr，紫杉醇類物質濃度變化小于10％。
使用時，將固體組合物溶于水溶劑中，得到可隨時直接用于醫(yī)療的穩(wěn)定的非腸道溶液。以下的任何一種溶劑均可以作為含水溶劑或稀釋劑，它可以選自注射質量級的水，等滲添加劑如氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐等的含水溶液。如此配制成的紫杉醇類物質水溶液，可防止紫杉醇類物質于水溶液中自聚集和過早析出，在環(huán)境溫度不高于35℃的情況下能保持至少6小時的穩(wěn)定性，以滿足靜脈治療的需要。
本發(fā)明的一個重要特點是在組合物中加入了一種有機酸，提高了紫杉醇類物質在水溶液中的穩(wěn)定性。為表明本發(fā)明的進步性，按照本發(fā)明制備的含紫杉醇類物質藥物組合物的非腸道用溶液，在紫杉醇類物質濃度、紫杉醇類物質與環(huán)糊精重量比相同的情況下，與CN98811010.5公布的結果作了比較。CN98811010.5的制備方法為將紫杉醇類物質溶于乙醇，加入固態(tài)的環(huán)糊精，潤濕后加入適量0.9％的氯化鈉或5％葡萄糖水溶液，分別在室溫(25℃以下)、30℃和35℃條件下存放，每隔幾個小時用HPLC分析溶解的紫杉醇類物質濃度，結果如表3、4、5、6、7所示。
表3是Docetaxel終濃度為0.5mg/ml，Docetaxel與羥丙基-β-環(huán)糊精的比例為Docetaxel∶HP-β-CD＝1∶70，本發(fā)明組合物與CN98811010.5在室溫下組合物穩(wěn)定性比較。
表3 Docetaxel組合物室溫下穩(wěn)定性比較

從表3中可以看出，在25℃下放置21小時，按CN98811010.5制備的組合物溶液中Docetaxel濃度下降6％～10％，而本發(fā)明組合物其Docetaxel濃度沒有變化。
表4是Docetaxel終濃度為0.5mg/ml，Docetaxel與HP-β-CD的比例為Docetaxel∶HP-β-CD＝1∶70，本發(fā)明組合物與CN98811010.5在35℃下組合物穩(wěn)定性比較。
表5是Docetaxel終濃度為0.5mg/ml，Docetaxel與HP-β-CD的比例為1∶70，本發(fā)明組合物與CN98811010.5在30℃下組合物穩(wěn)定性比較。
表6是紫杉醇與乙酰-β-環(huán)糊精比例為1∶150時，本發(fā)明組合物與CN98811010.5在35℃下組合物穩(wěn)定性的比較。
表7是Docetaxel濃度分別為0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml和4mg/ml，Docetaxel與HP-β-CD的比例均為1∶70時，本發(fā)明組合物與CN98811010.5組合物穩(wěn)定性比較，其結果如下表4 Docetaxel(1∶70)組合物在35℃穩(wěn)定性比較

表5 Docetaxel(1∶70)組合物在30℃穩(wěn)定性比較

表6 紫杉醇(1∶150)組合物在35℃穩(wěn)定性比較

表7 不同濃度Docetaxel/5％G溶液穩(wěn)定性比較

實驗證明，CN98811010.5組合物在35℃下放置3小時，其溶液中Docetaxel濃度就下降了30％以上(見表4)，這使該組合物在環(huán)境溫度高于25℃時的臨床使用帶來問題；而本發(fā)明組合物，在各種濃度下，在35℃下放置3小時，Docetaxel的濃度只下降2％左右，而放置6小時，其濃度變化也在10％以下，在環(huán)境溫度不高于35℃的情況下，本發(fā)明組合物能保持至少6小時以上的穩(wěn)定性，足以滿足靜脈點滴治療的需要。
毒理試驗還證明，在組合物中加入藥劑學上可用的有機酸和(或其鹽)所構成的紫杉醇類物質的非腸道用溶液的毒性未見增加。
具體實施例方式下面再以實施例方式對本發(fā)明作進一步說明，給出本發(fā)明的實施細節(jié)，但并不是旨在限定發(fā)明的保護范圍。
實施例1干燥法制備可重新配制的、固態(tài)紫杉醇/乙酰-γ-環(huán)糊精組合物將500mg乙酰-γ-環(huán)糊精、3mg檸檬酸、1.5mg檸檬酸鈉溶于2.5ml水中，加入3mg紫杉醇(或先將紫杉醇溶于0.25ml乙醇中)，攪拌至得到澄清溶液，冷凍干燥得固體物質。
該固體100mg很容易的溶于1ml 0.9％NaCl(或5％G)水溶液中，得到紫杉醇含量分別為0.99mg/ml的澄清溶液。重新配制的溶液盛放在密封的玻璃容器中于35℃貯放6hr，HPLC分析結果見表8。
表8

實施例2干燥法制備可重新配制的、固態(tài)紫杉醇/乙酰-γ-環(huán)糊精組合物將500mg乙酰-γ-環(huán)糊精、3mg酒石酸溶于2.5ml水中，加入3mg紫杉醇(或先將紫杉醇溶于0.25ml乙醇中)，攪拌至得到澄清溶液，冷凍干燥得固體物質。
該固體100mg很容易的溶于2ml 0.9％NaCl(或5％G)水溶液中，得到紫杉醇含量分別為0.49mg/ml的澄清溶液。重新配制的溶液盛放在密封的玻璃容器中于35℃貯放6hr，HPLC分析結果見表9。
表9

實施例3干燥法制備可重新配制的、固體Docetaxel/HP-β-CD組合物將420mg HP-β-CD、6mg乳酸、2mg乳酸鈉溶于2.5ml水中，加入6mgDocetaxel(或先將Docetaxel溶于0.15ml乙醇中)，攪拌至得到澄清溶液，冷凍干燥得到固體物質。
該固體70mg很容易的溶于1ml 0.9％氯化鈉(或5％葡萄糖)水溶液中，得到Docetaxel含量分別為1.00mg/ml的澄清溶液。重新配制的溶液盛放在密封的玻璃容器中于35℃貯放6hr，HPLC分析結果見表10。
表10

實施例4干燥法制備可重新配制的、固體Docetaxel/HP-β-CD組合物將420mg HP-β-CD、6mg乙酸、1.5mg乙酸鈉溶于2.5ml水中，加入6mgDocetaxel(或先將Docetaxel溶于0.15ml乙醇中)，攪拌至得到澄清溶液，冷凍干燥得到固體物質。
該固體70mg很容易的溶于2ml 0.9％氯化鈉(或5％葡萄糖)水溶液中，得到Docetaxel含量分別為0.5mg/ml的澄清溶液。重新配制的溶液盛放在密封的玻璃容器中于35℃貯放6hr，HPLC分析結果見表11。
表11

實施例5按上述實施例3的制備方法，分別以不同的有機酸和有機酸鹽制備固體組合物，爾后重新配制成溶液，盛放在密封的玻璃容器中于35℃貯放6hr，每隔1小時用HPLC分析Docetaxel的濃度變化，結果見表12。Docetaxel終濃度為0.5mg/ml，Docetaxel∶有機酸∶有機酸鹽＝1∶1∶1，Docetaxel∶HP-β-CD＝1∶70。
表12 不同有機酸和有機酸鹽制備的Docetaxel組合物/5％G溶液穩(wěn)定性
權利要求
1.一種含紫杉醇類物質的藥物組合物，包括活性成分紫杉醇類物質、環(huán)糊精和任選地非腸道應用藥物所使用的其它水溶性輔劑，其特征在于在組合物中還加入了有機酸及其鹽。
2.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的組分含量(以重量份計)，相對于1份紫杉醇類物質，含環(huán)糊精60～400份，有機酸0.05～10份，有機酸鹽0～10份。
3.按照權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所說的紫杉醇類物質，它選自紫杉醇或Docetaxel，或它們的鹽或水合物。
4.按照權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所說的環(huán)糊精它選自乙酰-γ-環(huán)糊精或羥基-丙基-β-環(huán)糊精。
5.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所說的有機酸，它選自檸檬酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、乙酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、馬來酸及其鈉鹽。
6.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于以紫杉醇為活性組分的藥物組合物，其組份含量(以重量份計)，相對于1份紫杉醇，含乙酰-γ-環(huán)糊精150～250份，檸檬酸0.1～5份，檸檬酸鈉0～8份。
7.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于以Docetaxel為活性成分的藥物組合物，其組分含量(以重量份計)，相對于1份Docetaxel，含羥基-丙基-β-環(huán)糊精70～100份，檸檬酸0.1～5份，檸檬酸鈉0～8份。
8.按照權利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于先將環(huán)糊精溶于有機酸和有機酸鈉鹽的水溶液中，爾后將紫杉醇類物質直接溶于上述環(huán)糊精水溶液中，它包括以下主要步驟8-1.將環(huán)糊精、有機酸和(或)有機酸鈉鹽溶于水；8-2.加入紫杉醇類物質溶解至澄清溶液；8-3.冷凍干燥得到固體組合物。
全文摘要
本發(fā)明是一種含紫杉醇類物質的藥物組合物，它包括活性成分紫杉醇類物質、環(huán)糊精和有機酸及有機酸鹽，有機酸或有機酸鹽的含量是相對于1份(以重量份計)紫杉醇類物質，含有機酸0.05～10份，有機酸鹽0～10份。組合物中加入少量藥劑學上可用的有機酸和有機酸鹽，在環(huán)境溫度不高于35℃的情況下，本發(fā)明組合物能保持至少6小時以上的穩(wěn)定性，足以滿足靜脈點滴治療的需要。
文檔編號A61P35/00GK1535679SQ0311208
公開日2004年10月13日 申請日期2003年4月4日 優(yōu)先權日2003年4月4日
發(fā)明者楊清敏, 李霞, 邊紅, 唐偉, 徐先艷 申請人:齊魯制藥廠