專利名稱：痛經(jīng)寧顆粒劑的制作方法
〔技術(shù)領(lǐng)域〕本發(fā)明涉及一種具有調(diào)經(jīng)止痛功效，治療月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)前、行經(jīng)期腹痛的藥物及其制備方法，屬中藥領(lǐng)域。
〔背景技術(shù)〕隨著社會節(jié)奏的加快以及工作壓力的增加，月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)前、行經(jīng)期腹痛已成為女性常見多發(fā)病，該類藥物的研究日益重視，應(yīng)用也日益廣泛?，F(xiàn)代化學(xué)藥物中還沒有一種治療該類疾病的安全、高效、可供長期服用的藥物，而發(fā)揚中醫(yī)藥傳統(tǒng)優(yōu)勢，開發(fā)制劑穩(wěn)定、用藥安全、劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量可控、療效可靠的中藥制劑具有重要意義。
中藥痛經(jīng)寧是一種用于治療月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)前、行經(jīng)其腹痛等疾病的中藥成藥制劑，由主原料藥當(dāng)歸、香附、白芍、延胡索、川芎、甘草、丹參、川楝子、紅花制成，具有調(diào)經(jīng)止痛作用。但目前該制劑為液體糖漿制劑，劑型落后，藥物穩(wěn)定性差；含防腐劑及大量蔗糖，防腐劑和過多糖分的攝入對人體并無好處，影響制劑的安全使用；對同時患有某些忌糖疾病的病人還會產(chǎn)生高血糖等不良反應(yīng)；據(jù)文獻(xiàn)報道，長期服用含有防腐劑苯甲酸的食品及藥物會造成肝功能損傷，存在潛在的肝毒性，特別是對于肝臟疾病患者，會加重肝功能損傷，因痛經(jīng)寧糖漿中含有防腐劑苯甲酸，肝功能異常者，也不宜長期服用。
此外，糖漿劑每次服藥量由病人自己量取，劑量不準(zhǔn)確，會影響制劑的療效。
〔發(fā)明內(nèi)容〕本發(fā)明提供一種中藥痛經(jīng)寧顆粒劑，以克服液體制劑含防腐劑及大量庶糖對人體的不良影響，并達(dá)到服用方便，取量準(zhǔn)確的目的。本發(fā)明另一個目的是提供該痛經(jīng)寧顆粒制劑的制備方法。
本發(fā)明痛經(jīng)寧顆粒劑由160重量份當(dāng)歸(炒)、160重量份香附(制)、160重量份白芍(炒)、144重量份延胡索(炒)、96重量份川芎(炒)、64重量份甘草(炙)、160重量份丹參、144重量份川楝子(炒)、80重量份紅花為原料藥制成，藥劑還含包合劑β-環(huán)糊精50-200重量份，含矯味劑3-9重量份，該矯味劑為甜菊糖苷和蛋白糖中的一種，含成型劑25-100重量份，該成型劑為β-環(huán)糊精、聚乳糖和糊精中的至少一種，此外還含輔料聚乙烯吡咯烷酮(下稱PVP)0-6重量份。
本痛經(jīng)寧粒劑的制備方法按如下步驟取當(dāng)歸(炒)160重量份、香附(制)160重量份、白芍(炒)160重量份、延胡索(炒)144重量份、川芎(炒)96重量份、甘草(炙)64重量份、丹參160重量份、川楝子(炒)144重量份加水煎煮2次，第一次煎煮2小時后加入紅花80重量份，繼續(xù)煎煮0.5小時，第二次煎煮1.5小時，合并前煎液，進(jìn)行過濾，濾液靜置8～12小時，取上清液濃縮至適量，放冷至室溫后，加入2倍量的乙醇，攪勻，靜置24小時，取上清液回收乙醇至相對密度為1.07～1.13(50℃)，得清膏，加入包合劑β-環(huán)糊精50-200重量份，加入3-9重量份矯味劑，該矯味劑為甜菊糖苷和蛋白糖中的一種，充分?jǐn)嚢?，再加成型?5-100重量份，該成型劑為β-環(huán)糊精、聚乳糖和糊精中的至少一種，濾過，在噴霧狀態(tài)下通入熱空氣，進(jìn)行噴霧干燥，熱空氣進(jìn)風(fēng)溫度170-180℃，出風(fēng)溫度70-90℃，加PVP 0-6重量份，物料在≤60℃溫度下干式制粒，整粒即得產(chǎn)品。
本發(fā)明將痛經(jīng)寧糖漿劑改為顆粒劑(固體制劑)，藥物穩(wěn)定性好，易貯藏。顆粒藥物分裝誤差很小，且便于包裝；可按每次服用量分裝成袋，每次1袋，服用方便、劑量準(zhǔn)確，該制劑不含防腐劑和蔗糖，服用安全無副作用。
本發(fā)明痛經(jīng)寧顆粒劑采用β-環(huán)糊精包合工藝，掩蓋其中一些成分的苦味，改善制劑口感，既避免用大量蔗糖調(diào)節(jié)口味，又減少了制劑用量。
本發(fā)明的制劑還由噴霧干燥、干式制粒的新技術(shù)制備而成。噴霧干燥技術(shù)是通過霧化器將藥液噴成霧滴，分散在熱氣流中，使水分瞬間蒸發(fā)干燥，而形成疏松粉狀顆粒，使芍藥苷、阿魏酸等有效成分不被破壞而完全保留，克服了目前糖漿劑呈水溶液狀態(tài)，有效成分易降解而不穩(wěn)定的弊端。干式制粒方法是將藥物干粉加適量粘合劑輔料PVP，直接干燥狀態(tài)下機械壓制、成整而成，使芍藥苷、阿魏酸等有效成分不變。上述方法操作過程簡單，便于連續(xù)性GMP條件下大型生產(chǎn)。
〔具體實施方式
〕實施例一痛經(jīng)寧顆粒劑的制備(一)稱取原料當(dāng)歸(炒)160g、香附(制)160g、白芍(炒)160g、延胡索(炒)144g、川芎(炒)96g、甘草(炙)64g、丹參160g、川楝子(炒)144g。
上九味，除紅花外，其余當(dāng)歸等八味加水煎煮2次，第一次煎煮2小時后加入紅花80g，繼續(xù)煎煮0.5小時，第二次煎煮1.5小時，合并煎液，過濾，濾液靜置8～12小時，取上清液濃縮至適量，放冷至室溫后，加入2倍量的乙醇，攪勻，靜置24小時，取上清液回收乙醇至相對密度為1.10(50℃)，得清膏，加入β-環(huán)糊精100g、甜菊糖苷6g，加熱溶解，充分?jǐn)嚢瑁偌拥途廴樘?0g，濾過，進(jìn)行噴霧干燥，熱空氣進(jìn)風(fēng)溫度180℃，出風(fēng)溫度80℃，物料在≤60℃溫度下干式制粒，整粒，得棕色顆粒300g。按每次服用量5g分裝成袋。
實施例二痛經(jīng)寧顆粒劑的制備(二)制備過程同實施例一，不同的是加入矯味劑蛋白糖3g，包合劑β-環(huán)糊精75g，成型劑糊精60g，加粘合劑PVP 4g，干式制粒(物料溫度60℃以下)，整粒，得棕色顆粒300g。按每次服用量5g分裝成袋。
實施例三包結(jié)條件的選擇由于該藥苦味較大，故采用β-環(huán)糊精包合的方法減小苦味，為了選擇包合的最佳條件，設(shè)計了正交試驗。選用L9(34)正交表，以藥液的苦味作為考察指標(biāo)，進(jìn)行了9次試驗，各因素水平見表1。
表1藥液β-環(huán)糊精包結(jié)正交結(jié)果表 *得分是按照藥液苦味的程度而確定的，以最苦為0分，依次遞減分為2分、4分、6分、8分、10分共六個等級，再六人測定，平均評分值。
表2藥液β-環(huán)糊精包結(jié)正交試驗方差分析表方差來源 平方和自由度 均方 F 顯著性藥液濃度 16.07 2 8.04 13.56 不顯著溫度 6.22 2 3.11 5.25 不顯著β-CD用量24.96 2 12.48 21.06 顯著誤差 1.19 2 0.59
由表2的方差分析表可以看出β-CD用量對苦味有顯著影響，其它二個因素對苦味的影響均不顯著。由表2的正交試驗結(jié)果表明，其中K2a＞K3a＞K1a，故因素A選擇水平2，即選擇藥液濃度為2.0g/ml；其中K2b＞K3b＞K2b，故因素B選擇水平2，即選擇溫度為60℃；其中K3c＞K2c＞K1c，故因素C選擇水平3，即選擇β-環(huán)糊精量為100g。即濃縮至藥液濃度為2.0g/ml，相對密度為1.10(50℃)，β-環(huán)糊精用量為100g，保溫為60℃進(jìn)行攪拌，包合。
實施例四進(jìn)、出風(fēng)溫度對噴霧干燥粉的影響噴霧干燥條件對成分的保留及顆粒成型極為重要。為利于有效成分的保留和顆粒成型，對進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度進(jìn)行比較如表3。
表3進(jìn)、出風(fēng)溫度對噴霧干燥粉的影響進(jìn)風(fēng)溫度(℃) 出風(fēng)溫度(℃) 芍藥苷保留率(％) 阿魏酸保留率(％) 含水量(％) 對制粒的影響19090 89.4 84.33.8 稍差18080 97.7 97.84.3 非常好17070 99.4 98.75.7 較好制粒試驗結(jié)果表明，本制劑半成品細(xì)粉粒的含水量在4.0～6.0％時，可以直接干式制得粒度、硬度適宜的顆粒；含水量高于8.0％時，顆粒流動性較差，制粒后水分難以控制在5％以內(nèi)；含水量小于4.0％時，顆粒的細(xì)粉稍多，產(chǎn)率會下降。因此應(yīng)控制噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為170-180℃，出風(fēng)溫度70-90℃。
實施例五痛經(jīng)寧糖漿、痛經(jīng)寧顆粒的穩(wěn)定性研究對痛經(jīng)寧糖漿、痛經(jīng)寧顆粒進(jìn)行了穩(wěn)定性對比試驗，采用室溫留樣試驗，以衛(wèi)生學(xué)檢驗及芍藥苷含量為指標(biāo)，實驗結(jié)果如表4。
表4痛經(jīng)寧糖漿、痛經(jīng)寧顆粒的穩(wěn)定性對比試驗
實施例六痛經(jīng)寧糖漿、痛經(jīng)寧顆粒對小鼠血糖的影響取健康成年昆明小鼠30只，分成三組，每組10只。禁食12小時，自由飲水，分別灌胃給予痛經(jīng)寧糖漿10ml/kg、痛經(jīng)寧顆粒2g/kg和生理鹽水0.2ml。給藥后1小時，眼球采血，測定血糖濃度(GLU)，結(jié)果見表4。
表4痛經(jīng)寧糖漿、痛經(jīng)寧顆粒對血糖的影響樣品 GLU(mmol/L)痛經(jīng)寧糖漿 5.10±0.56(p＜0.05)痛經(jīng)寧顆粒 3.68±0.86生理鹽水 3.78±0.88結(jié)果表明，服用痛經(jīng)寧糖漿后會使小鼠的血糖濃度明顯升高，而服用痛經(jīng)寧顆粒后小鼠的血糖濃度基本不變。說明本藥也可用于糖尿病患者，不會造成血糖升高。
本發(fā)明痛經(jīng)寧顆粒劑按下列方法質(zhì)量控制(1)取本品1g，加醋酸乙酯10ml，超聲處理30分鐘，離心，取上清液作為供試品溶液。取當(dāng)歸對照藥材粉末0.1g，加加醋酸乙酯10ml，超聲處理30分鐘，離心，取上清液作為藥材溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液2～5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以石油醚-醋酸乙酯(10∶1)為展開劑，展開，取出晾干，置于紫外光(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的斑點。
(2)取本品1g，加乙醇10ml，振搖5分鐘，過濾，濾液蒸干，殘渣加乙醇1ml使其溶解，作為供試品溶液。另取芍藥甙對照品，加乙醇制成每1ml含1mg溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-丙酮-水(5∶5∶1)為展開劑展開，取出晾干，噴以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加熱至顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的藍(lán)紫色斑點。
(3)取本品0.5g，加水15ml，搖勻，用水飽和和正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗滌3次，每次10ml，正丁醇液置水浴上蒸干，殘渣加甲醇1ml使其溶解，作為供試品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-甲醇-冰醋酸-水(22∶2∶0.5∶0.5)為展開劑展開，取出晾干，噴以AlCl3乙醇溶液，在105℃加熱至顯色清晰，置于紫外光(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的熒光斑點。
(4)取本品2g，加甲醇50ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水解，加濃氨試液調(diào)至堿性，用乙醚提取3次，每次10ml，合并乙醚液，蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取延胡索對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(附錄VIB)試驗，吸取上述三種溶液各2～3μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，層析缸內(nèi)置一氨水瓶，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)為展開劑，置以展開劑預(yù)飽和的層析缸內(nèi)，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。取出薄層板，噴以改良碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的橙黃色斑點。
含量測定本制劑根據(jù)高效液相色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VID)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇∶酸水(25-40∶75-60)為流動相，檢測波長為210～254nm，理論板數(shù)按芍藥苷峰計算應(yīng)不低于3000；對照品溶液的制備精密稱取于60℃干燥至恒重的芍藥苷對照品適量，用流動相制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供試品溶液的制備取本品1g至100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，膜濾，即得；測定分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，用外標(biāo)法計算，即得，本品每袋含白芍以芍藥苷計不少于8mg。本痛經(jīng)寧顆粒劑采用上述方法進(jìn)行質(zhì)量控制，增加了當(dāng)歸、芍藥和干草的鑒別及芍藥苷的含量測定，與痛經(jīng)寧糖漿劑現(xiàn)有的質(zhì)量控制的國家標(biāo)準(zhǔn)相比較，本發(fā)明的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有了顯著的提高，有效地控制了產(chǎn)品的質(zhì)量，確保藥物的療效。
權(quán)利要求
1.中藥痛經(jīng)寧顆粒劑，由160重量份當(dāng)歸(炒)、160重量份香附(制)、160重量份白芍(炒)、144重量份延胡索(炒)、96重量份川芎(炒)、64重量份甘草(炙)、160重量份丹參、144重量份川楝子(炒)、80重量份紅花為原料藥制成，其特征是藥劑還含包合劑β-環(huán)糊精50-200重量份，矯味劑3-9重量份，該矯味劑為甜菊糖苷和蛋白糖中的一種，含成型劑25-100重量份，該成型劑為β-環(huán)糊精、聚乳糖和糊精中的至少一種。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥痛經(jīng)寧顆粒劑，其特征是還含有輔料PVP 0-6重量份。
3.權(quán)利要求1的中藥痛經(jīng)寧顆粒劑的制備方法，按具體步驟如下a.稱取當(dāng)歸(炒)、香附(制)、白芍(炒)、延胡索(炒)、川芎(炒)、甘草(炙)、丹參、川楝子(炒)、紅花，備用；b.上九味，除紅花外，其余當(dāng)歸等八味加水煎煮2次，第一次煎煮2小時后加入紅花，繼續(xù)煎煮0.5小時，第二次煎煮1.5小時，合并煎液，過濾，濾液靜置8～12小時，取上清液濃縮至適量，放冷至室溫后，加入2倍量的乙醇，攪勻，靜置24小時，取上清液回收乙醇，濃縮，得清膏；其特征是加入包合劑β-環(huán)糊精50-200重量份，矯味劑3-9重量份，該矯味劑為甜菊糖苷和蛋白糖中的一種，成型劑25-100重量份，該成型劑為β-環(huán)糊精、聚乳糖和糊精中的至少一種，攪拌，濾過，噴霧干燥，干式制粒，整粒即得產(chǎn)品；所說的濃縮藥液的相對密度為1.08～1.12(50℃)，所說的噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為170-180℃、出風(fēng)溫度為70-90℃，制得粉粒含水分4％～6％，直接干式制粒，制粒時物料溫度在60℃以下。
4.權(quán)利要求2的中藥痛經(jīng)寧顆粒劑的制備方法，按如下步驟a.稱取當(dāng)歸(炒)、香附(制)、白芍(炒)、延胡索(炒)、川芎(炒)、甘草(炙)、丹參、川楝子(炒)、紅花，備用；b.上九味，除紅花外，其余當(dāng)歸等八味加水煎煮2次，第一次煎煮2小時后加入紅花80g，繼續(xù)煎煮0.5小時，第二次煎煮1.5小時，合并煎液，過濾，濾液靜置8～12小時，取上清液濃縮至適量，放冷至室溫后，加入2倍量的乙醇，攪勻，靜置24小時，取上清液回收乙醇，濃縮，得清膏；其特征是加入包合劑β-環(huán)糊精50-200重量份，矯味劑3-9重量份，該矯味劑為甜菊糖苷和蛋白糖中的一種，成型劑25-100重量份，該成型劑為β-環(huán)糊精、聚乳糖和糊精中的至少一種，攪拌，濾過，噴霧干燥，加PVP 0-6重量份，干式制粒，整粒即得產(chǎn)品；所說的濃縮藥液的相對密度為1.08～1.12(50℃)，所說的噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為170-180℃、出風(fēng)溫度為70-90℃，制得粉粒含水分4％～6％，直接干式制粒，制粒時物料溫度在60℃以下。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種主要用于月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)前、行經(jīng)期腹痛的中藥痛經(jīng)寧顆粒劑，具有調(diào)經(jīng)止痛作用。由當(dāng)歸等9味中藥為原料藥制成，藥劑還含包合劑β－環(huán)糊精50－200重量份，含成型劑25－100重量份，該成型劑為低聚乳糖和糊精中的至少一種；矯味劑3－9重量份，該矯味劑為甜菊糖苷和蛋白糖中的一種，此外還含輔料聚乙烯吡咯烷酮0－6重量份。制備工藝中采用噴霧干燥及干式制粒的方法，使有效成分完全保留，便于連續(xù)性GMP條件下大型生產(chǎn)。本藥不含蔗糖和防腐劑，服用更安全，藥物穩(wěn)定性好，具有服用方便、劑量準(zhǔn)確的優(yōu)點。
文檔編號A61P15/00GK1425457SQ0311260
公開日2003年6月25日 申請日期2003年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月2日
發(fā)明者濮桂寶 申請人:濮桂寶