專利名稱：鹽酸恩丹西酮緩釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體說是鹽酸恩丹西酮的緩釋組合物。
背景技術(shù)：
鹽酸恩丹西酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 中文名1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4-氧代咔唑鹽酸鹽英文名1，2，3，9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-one-hydrochloride它為高選擇性5-羥色胺受體阻斷藥(阻斷5-HT3受體)，可拮抗外周和中樞神經(jīng)5-HT3受體，主要作用為阻斷迷走神經(jīng)傳入通路上的5-HT3受體而有強效止吐作用。對其他神經(jīng)介質(zhì)(多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等)的受體無阻斷作用，并增強胃排空。臨床主要用于化療或放療誘發(fā)的嘔吐，特別對抗癌藥順鉑引起的嘔吐效果顯著。(見《現(xiàn)代藥物學(xué)》人民文學(xué)出版社，主編芮耀誠，1999年6月第一版776)現(xiàn)臨床上應(yīng)用的口服劑型為鹽酸恩丹西酮普通片，主要是供鞏固及門診病人使用，且每8小時口服鹽酸恩丹西酮片8mg，連用5天為一療程，因該類病人在服片劑時有異物感引發(fā)惡心和嘔吐使服藥困難，且它有頭痛和便秘的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種鹽酸恩丹西酮的口服緩釋組合物，它由作為活性物質(zhì)的鹽酸恩丹西酮、緩釋材料、藥物制劑添加劑組成。本發(fā)明的口服緩釋制劑比目前臨床上使用的普通制劑釋藥速度徐緩平穩(wěn)，減少了血濃的波動，克服了普通制劑多劑量給藥后出現(xiàn)的血濃“峰谷”現(xiàn)象，提高了藥物的安全性、有效性和順應(yīng)性。
下文是對本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明所用的鹽酸恩丹西酮原料是帶兩個結(jié)晶水的晶體，如式(I)，按照一般習(xí)慣，在制成制劑成品后所指的含量為鹽酸恩丹西酮干燥品的重量，即換算成不帶兩個結(jié)晶水的重量。
本發(fā)明的鹽酸恩丹西酮口服緩釋組合物，由鹽酸恩丹西酮、緩釋材料和藥物制劑添加劑組成，其中鹽酸恩丹西酮的重量比為2-30％，緩釋材料的重量比為10-50％，藥物制劑添加劑的重量比為40-80％。
優(yōu)選的緩釋材料選自甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、微晶纖維素的一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素。
按照本發(fā)明，其中羥丙基甲基纖維素選自羥丙基甲基纖維素K4M、羥丙基甲基纖維素E50的一種或其混合物。羥丙基甲基纖維素K4M和羥丙基甲基纖維素E50混合物的重量比優(yōu)選為1∶0.2-0.5。
當(dāng)與水接觸時，這些緩釋材料膨脹因此產(chǎn)生多孔樣基質(zhì)，通過這些孔，藥物逐漸釋放出來，聚合物本身也漫漫溶解在水性介質(zhì)中。接著，制劑表面也不斷溶解并因此使得水性介質(zhì)到達(dá)聚合物的更里層，反過來，聚合物開始溶脹并釋放活性組分，因此，提供連續(xù)釋放的活性組分使它遵循零級-一級動力學(xué)。
本發(fā)明組合物中除含有藥物和緩釋材料外，還含有藥物制劑添加劑，這些添加劑包括粘合劑、填充劑、潤滑劑、助流劑中的一種或幾種，其中優(yōu)選的粘合劑選自乙醇、水、糊精、淀粉漿中的一種或幾種；優(yōu)選的填充劑選自乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉中的一種或幾種；優(yōu)選的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅中的一種或幾種；優(yōu)選的助流劑選自微粉硅膠和/或滑石粉。
本發(fā)明組合物的劑型可以是片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑、注射液等藥劑學(xué)上常用的劑型，優(yōu)選的劑型為片劑和膠囊。片劑還可進(jìn)一步包衣。
每一緩釋片含以下優(yōu)選的組分及重量比鹽酸恩丹西酮2-30％羥丙基甲基纖維素K4M 8-35％羥丙基甲基纖維素E50 2-15％乳糖40-75％硬脂酸鎂0.2-7％。
更優(yōu)選的重量比鹽酸恩丹西酮6-10％羥丙基甲基纖維素K4M 20-25％羥丙基甲基纖維素E50 6-10％乳糖52-65％硬脂酸鎂0.5-5％。
本發(fā)明的緩釋制劑如果是固體口服制劑，則可用以下方法制備將鹽酸恩丹西酮與輔料過篩、混合均勻，加入粘合劑適量制軟材，過篩制濕顆粒，于50℃左右烘干，整粒，加入潤滑劑混合均勻后備用。如制成片劑，則將所得顆粒壓制成片劑；如制成膠囊，則將所得顆粒裝入空膠囊中。
上述制備過程中所用的粘合劑如果是水或乙醇，則在制備過程中經(jīng)加熱后大部分揮發(fā)，在成品片劑中幾乎不含或含量極微。
本發(fā)明的緩釋片劑穩(wěn)定性好，對其進(jìn)行了強光(4500±500Lx)、高溫60℃、高濕(相對濕度90±5％)考察，結(jié)果證實外觀、硬度、主藥含量及釋放度等均未見明顯的變化。
以下是本發(fā)明鹽酸恩丹西酮緩釋片在Beagle犬體內(nèi)相對生物利用度及藥代動力學(xué)的試驗方法和數(shù)據(jù)，用以證明本發(fā)明的緩釋片劑具有良好的緩釋作用和效果需要說明的是，以下給犬服用的鹽酸恩丹西酮的含量均為干燥品的量。
給藥劑量鹽酸恩丹西酮緩釋片12mg/片/犬鹽酸恩丹西酮普通片16mg/2片/犬8條健康成年Beagl犬，按體重區(qū)組隨機分為兩組，隨機一組給予緩釋片劑(含量12mg)，另一組給予普通片劑(二片，共計含量16mg)；一周后交叉給藥。給藥后經(jīng)食道給50ml水。于服藥前取空白血，于服藥后0.25，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0h于前肢靜脈抽血3ml置肝素處理的試管中，離心分取血漿。置-20℃冰箱保存至分析。用HPLC法測定血漿中藥物濃度。
犬口服給藥12mg鹽酸恩丹西酮緩釋片和16mg鹽酸恩丹西酮普通片后血藥濃度-時間數(shù)據(jù)分別見表1、表2。
表1.犬口服給藥12mg鹽酸恩丹西酮緩釋片后血藥濃度-時間數(shù)據(jù)(ng/ml)時間 動物編號(小時) A B C D E F G H Mean±SD0.253.48 7.27 5.45 4.31 2.37 3.62 4.16 3.22 4.24±1.520.5 5.61 15.3 7.47 9.05 11.6 5.27 6.77 5.98 8.38±3.491.0 8.06 19.8 15.8 13.4 22.3 7.60 8.12 12.3 13.2±5.571.5 14.2 30.6 18.4 14.9 41.2 19.6 11.9 15.5 20.8±10.02.0 23.4 24.7 14.0 26.1 20.9 17.9 18.0 17.3 20.3±4.193.0 16.0 19.1 11.9 19.7 15.6 13.9 15.7 14.4 15.8±2.594.0 13.6 12.4 10.9 15.4 13.4 10.2 13.1 11.1 12.5±1.736.0 6.34 5.41 4.51 6.08 6.21 4.98 4.62 4.48 5.33±0.798.0 2.83 2.64 2.09 2.72 2.59 2.09 2.02 2.02 2.38±0.35
表2.犬口服給藥16mg鹽酸恩丹西酮普通片后血藥濃度-時間數(shù)據(jù)(ng/ml)時間 動物編號(小時) A B C D E F G H Mean±SD0.257.23 23.7 6.55 9.33 8.16 7.56 8.39 8.259.90±5.640.5 20.7 53.9 11.6 68.9 23.3 25.9 16.5 36.932.2±19.91.0 58.6 80.9 43.8 72.3 93.5 32.4 32.7 28.555.3±24.81.5 37.3 44.7 27.1 38.7 61.0 21.5 40.9 23.836.9±12.92.0 25.1 28.2 19.1 25.2 25.1 17.3 25.8 20.823.3±3.783.0 15.9 18.3 12.3 16.1 15.0 14.7 21.7 14.816.1±2.824.0 12.1 11.4 10.8 11.8 13.5 12.4 13.9 11.912.2±1.036.0 5.97 4.25 4.29 5.64 5.89 4.89 5.51 5.185.20±0.678.0 2.28 2.09 2.12 2.05 2.25 2.03 2.34 2.202.17±0.11由測定結(jié)果可見，鹽酸恩丹西酮緩釋片給藥后血藥濃度上升緩慢，濃度變化平穩(wěn)，而鹽酸恩丹西酮普通片的血藥濃度變化較大。普通片的達(dá)峰時間和達(dá)峰濃度分別為1.0±0.3h和57.4±22.6 ng/ml；鹽酸恩丹西酮緩釋片的達(dá)峰時間和達(dá)峰濃度分別為1.75±0.3h和24.3±8.2ng/ml。普通片的血藥峰濃度比緩釋片高約1.5倍，而服藥8小時后，緩釋片的血藥濃度比普通片還略高。所得參數(shù)tmax和Cmax進(jìn)行t檢驗，AUC0-8和AUC0-∞經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗。主要藥動學(xué)參數(shù)見表3、表4、表5。
表3.犬口服給藥12mg鹽酸恩丹西酮緩釋片后的藥動學(xué)參數(shù)動物 Cmaxtmaxt1/2AUC0-8AUC0-∞F編號 ng/ml h hh·ng/mlh·ng/ml ％A 23.42.0 1.76 83.690.4 89.5B 30.61.5 1.79 102.4 110.087.1C 18.41.5 1.68 70.976.0 99.5D 26.12.0 1.60 95.9102.185.4E 41.21.5 1.69 103.1 108.988.1F 19.61.5 1.75 71.275.8 98.3G 18.02.0 1.48 73.778.3 81.7H 17.32.0 1.63 71.976.7 93.2Mean 24.31.751.67 84.189.8 90.3SD8.2 0.3 0.1 14.315.2 6.2
表4.犬口服給藥16mg鹽酸恩丹西酮普通片后的藥動學(xué)參數(shù)動物Cmaxtmaxt1/2AUC0-8AUC0-∞編號ng/ml h hh·ng/mlh·ng/mlA 58.61.0 1.66 124.6 130.4B 80.91.0 1.99 156.8 162.2C 43.81.0 1.70 95.0100.1D 72.31.0 1.58 149.8 154.5E 93.51.0 1.55 156.1 161.6F 32.41.0 1.53 96.6101.7G 40.91.5 1.56 120.3 125.3H 36.90.5 1.64 102.9 108.1Mean57.41.0 1.65 125.3 130.5SD 22.60.3 0.1 26.226.3表5.Ln(AUC0-24)，Ln(AUC0-∞)雙單側(cè)t檢驗結(jié)果參數(shù)t1t2T0.05(6) 結(jié)論Ln(AUC0-8) 4.61 12.63 1.94 生物等效Ln(AUC0-∞)5.92 12.62 1.94 生物等效8條Beagle隨機交叉口服單劑量(12mg)鹽酸恩丹西酮緩釋片和單劑量(16mg)鹽酸恩丹西酮普通片后用HPLC法測定血漿中藥物濃度。以鹽酸恩丹西酮普通片為參比對照，用面積法估算的鹽酸恩丹西酮緩釋片的相對生物利用度為90.3±6.2％。鹽酸恩丹西酮普通片的達(dá)峰時間和達(dá)峰濃度分別為1.0±0.3h和57.4±22.6ng/ml；鹽酸恩丹西酮緩釋片的達(dá)峰時間和達(dá)峰濃度分別為1.75±0.3h和24.3±8.2ng/ml。鹽酸恩丹西酮緩釋片及鹽酸恩丹西酮普通片劑的AUC0-8，AUC0-∞經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后，經(jīng)雙單側(cè)t檢驗結(jié)果表明兩制劑吸收程度等效；兩制劑的Cmax和tmax具有顯著性差異(p＜0.05)。
實驗結(jié)果表明犬單口服劑量(1×12mg/片)鹽酸恩丹西酮緩釋片和參比制劑鹽酸恩丹西酮普通片劑(2×8mg/片)，兩制劑的吸收程度一致，經(jīng)統(tǒng)計分析受試緩釋片與參比普通片的吸收程度具有生物等效。受試緩釋制劑達(dá)峰時間明顯滯后于參比普通制劑(p＜0.05)，受試制劑具有一定的緩釋效果。
以下，通過具體的實施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅僅限定于這些實施例。
具體實施方式
鹽酸恩丹西酮緩釋片的制備
1000片鹽酸恩丹西酮(二水物)15g(相當(dāng)于鹽酸恩丹西酮干燥品12g)羥丙基甲基纖維素K4M 40g羥丙基甲基纖維素E50 15g乳糖100g95％乙醇適量硬脂酸鎂2g將鹽酸恩丹西酮與輔料過篩、混合均勻，加入95％乙醇溶液適量制軟材，過20目篩制濕顆粒，于50℃左右烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻后備用。將所得顆粒用8mm淺弧沖制成片劑。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸恩丹西酮緩釋組合物，其組分及含量為鹽酸恩丹西酮 2-30％緩釋材料 10-50％藥物制劑添加劑40-80％所有百分?jǐn)?shù)均為重量百分?jǐn)?shù)。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中的緩釋材料選自甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、微晶纖維素的一種或一種以上的混合物。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中的緩釋材料為羥丙基甲基纖維素。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中羥丙基甲基纖維素選自羥丙基甲基纖維素K4M、羥丙基甲基纖維素E50的一種或其混合物。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中的藥物制劑添加劑包括粘合劑、填充劑、潤滑劑、助流劑中的一種或幾種。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中的粘合劑選自乙醇、水、糊精、淀粉漿中的一種或幾種；填充劑選自乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅中的一種或幾種；助流劑選自微粉硅膠和/或滑石粉。
7.權(quán)利要求1至6中任一項的組合物，其劑型為膠囊。
8.權(quán)利要求1至6中的任一項組合物，其劑型為片劑。
9.權(quán)利要求8的組合物，每一緩釋片含以下組分及重量比鹽酸恩丹西酮 2-30％羥丙基甲基纖維素K4M8-35％羥丙基甲基纖維素E502-15％乳糖 40-75％硬脂酸鎂 0.2-7％。
10.權(quán)利要求9的組合物，每一緩釋片含以下組分及重量比鹽酸恩丹西酮 6-10％羥丙基甲基纖維素K4M20-25％羥丙基甲基纖維素E506-10％乳糖 52-65％硬脂酸鎂 0.5-5％。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，涉及鹽酸恩丹西酮的緩釋制劑，本緩釋制劑由鹽酸恩丹西酮、緩釋材料和藥物制劑添加劑組成，經(jīng)生物利用度試驗證明，本發(fā)明緩釋制劑給藥后血藥濃度上升緩慢，濃度變化平穩(wěn)，因此可減少毒副作用，又保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。本發(fā)明制劑用于治療因化療或放療誘發(fā)的嘔吐。
文檔編號A61P1/00GK1433759SQ03112898
公開日2003年8月6日 申請日期2003年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月3日
發(fā)明者蔡惠明 申請人:蔡惠明