專利名稱：乳核內(nèi)消顆粒劑的制作方法
〔技術(shù)領(lǐng)域〕本發(fā)明涉及一種具有疏肝活血，軟堅(jiān)散結(jié)功效，治療經(jīng)期乳脹痛有塊、月經(jīng)不調(diào)或量少色紫成塊及乳腺增生的藥物及其制備方法，屬中藥領(lǐng)域。
〔背景技術(shù)〕乳腺增生、月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)前、行經(jīng)期腹痛是女性常見多發(fā)病，乳腺增生病是最常見的乳房疾病，其發(fā)病率占乳腺疾病的首位，該類藥物的研究日益重視，應(yīng)用也日益廣泛?，F(xiàn)代化學(xué)藥物中還沒有一種治療該類疾病的安全、高效、可供長期服用的藥物，而發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)，開發(fā)制劑穩(wěn)定、用藥安全、劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量可控、療效可靠的中藥制劑具有重要意義。
中藥乳核內(nèi)消液是一種用于治療經(jīng)期乳脹痛有塊、月經(jīng)不調(diào)或量少色紫成塊及乳腺增生等疾病的中藥成藥制劑，由主原料藥浙貝母、當(dāng)歸、赤芍、漏蘆、茜草、香附、柴胡、橘核、夏枯草、絲瓜絡(luò)、郁金、甘草制成，具有疏肝活血，軟堅(jiān)散結(jié)作用。但目前該制劑為液體制劑，劑型落后，特別是藥物穩(wěn)定性差；還含防腐劑，防腐劑的攝入對(duì)人體并無好處，影響制劑的安全使用；據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，長期服用含有防腐劑苯甲酸的食品及藥物會(huì)造成肝功能損傷，存在潛在的肝毒性，特別是對(duì)于肝臟疾病患者，會(huì)加重肝功能損傷，因乳核內(nèi)消液中含有防腐劑苯甲酸，肝功能異常者，也不宜長期服用。
〔發(fā)明內(nèi)容〕本發(fā)明提供一種中藥乳核內(nèi)消顆粒劑，以克服液體制劑含防腐劑對(duì)人體的不良影響，并達(dá)到服用方便，取量準(zhǔn)確的目的。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供該乳核內(nèi)消顆粒制劑的制備方法。
本發(fā)明乳核內(nèi)消內(nèi)消顆粒劑由120重量份浙貝母、70重量份當(dāng)歸、120重量份赤芍、70重量份漏蘆、120重量份茜草、60重量份香附、100重量份柴胡、60重量份橘核、100重量份夏枯草、30重量份絲瓜絡(luò)、100重量份郁金、15重量份甘草制成為原料藥制成，藥劑還含包合劑β-環(huán)糊精2-8重量份，含矯味劑2-8重量份，該矯味劑為甜菊糖苷和蛋白糖中的一種，含成型劑100-300重量份，該成型劑為β-環(huán)糊精、聚乳糖和糊精中的至少一種。
本乳核內(nèi)消粒劑的制備方法按如下步驟取浙貝母120重量份、當(dāng)歸70重量份、赤芍120重量份、漏蘆70重量份、茜草120重量份、香附60重量份、柴胡100重量份、橘核60重量份、夏枯草100重量份、絲瓜絡(luò)30重量份、郁金100重量份、甘草15重量份；以上十二味，當(dāng)歸、香附、柴胡、郁金提取揮發(fā)油，用β-環(huán)糊精2-8重量份的飽和溶液包合，得包合液；藥渣及藥液與浙貝母、赤芍、漏蘆、茜草、橘核、夏枯草、絲瓜絡(luò)、甘草加水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，靜置，傾取上清液，濾過，濾液繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.06～1.12，得清膏，加入包合液，加入2-8重量份矯味劑，該矯味劑為甜菊糖苷和蛋白糖中的一種，充分?jǐn)嚢?，再加成型?00-300重量份，該成型劑為β-環(huán)糊精、聚乳糖和糊精中的至少一種，濾過，在噴霧狀態(tài)下通入熱空氣，進(jìn)行噴霧干燥，熱空氣進(jìn)風(fēng)溫度170-180℃，出風(fēng)溫度70-80℃，加PVP 0-6重量份，物料在≤60℃溫度下干式制粒，整粒即得產(chǎn)品。
本發(fā)明將液體制劑改為顆粒劑(固體制劑)，使藥物穩(wěn)定性顯著提高，延長藥物有效期限，易貯藏。顆粒藥物分裝誤差很小，且便于包裝；可按每次服用量分裝成袋，每次1袋，服用方便、劑量準(zhǔn)確，該制劑不含防腐劑和蔗糖，服用更安全。
本發(fā)明乳核內(nèi)消顆粒劑采用β-環(huán)糊精包合工藝，使揮發(fā)油等有效成分不被損失。
本發(fā)明的制劑還由噴霧干燥、干式制粒的新技術(shù)制備而成。噴霧干燥技術(shù)是通過霧化器將藥液噴成霧滴，分散在熱氣流中，使水分瞬間蒸發(fā)干燥，而形成疏松粉狀顆粒，使有效成分不被破壞而完全保留，克服了目前液體制劑呈水溶液狀態(tài)，有效成分易降解而不穩(wěn)定的弊端；噴霧干燥使有效成分混合均勻，克服了液體制劑有效成分易沉積的弊端；干式制粒方法是將藥物干粉直接干燥狀態(tài)下機(jī)械壓制、成整而成，使有效成分不變。上述方法操作過程簡單，便于連續(xù)性GMP條件下大型生產(chǎn)。
實(shí)施例一 乳核內(nèi)消顆粒劑的制備(一)稱取原料浙貝母120g、當(dāng)歸70g、赤芍120g、漏蘆70g、茜草120g、香附60g、柴胡100g、橘核60g、夏枯草100g、絲瓜絡(luò)30g、郁金100g、甘草15g；
以上十二味，當(dāng)歸、香附、柴胡、郁金提取揮發(fā)油，用β-環(huán)糊精2.5g的飽和溶液包合，得包合液；藥渣及藥液與其余浙貝母等八味加水煎煮二次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，靜置，傾取上清液，濾過，濾液繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.10，得清膏，加入包合液，甜菊糖苷4g，加熱溶解，充分?jǐn)嚢?，再加低聚乳?50g，濾過，進(jìn)行噴霧干燥，熱空氣進(jìn)風(fēng)溫度180℃，出風(fēng)溫度80℃，物料在≤60℃溫度下干式制粒，整粒，得棕色顆粒300g。按每次服用量8g分裝成袋。
實(shí)施例二 乳核內(nèi)消顆粒劑的制備(二)制備過程同實(shí)施例一，不同的是加入矯味劑蛋白糖4g，成型劑糊精150g，干式制粒(物料溫度60℃以下)，整粒，得棕色顆粒400g。按每次服用量8g分裝成袋。
實(shí)施例三 噴霧干燥粉對(duì)有效成分的影響在適宜的條件下進(jìn)行噴霧干燥，能使有效成分完全保留而不被破壞，噴霧干燥對(duì)顆粒成型也極為重要，噴霧干燥前后及不同條件下的噴霧干燥對(duì)有效成分含量和水分的影響結(jié)果見表1。
表1 噴霧干燥前后有效成分(阿魏酸、芍藥苷)的保留率變化進(jìn)/出風(fēng)溫度阿魏酸(％) 芍藥苷(％)水分噴霧干燥前 100.0 100.0 -170℃-70℃ 99.299.7 5.7180℃-80℃ 98.798.9 4.9190℃-90℃ 89.889.4 3.7試驗(yàn)結(jié)果表明，選擇170-180℃進(jìn)風(fēng)，70-80℃出風(fēng)進(jìn)行噴霧干燥，對(duì)有效成分阿魏酸、芍藥苷的含量幾無影響，且含水量在4.0～6.0％，可直接制得粒度、硬度適宜的顆粒。
實(shí)施例四 乳核內(nèi)消糖漿、乳核內(nèi)消顆粒的穩(wěn)定性研究對(duì)乳核內(nèi)消糖漿、乳核內(nèi)消顆粒進(jìn)行了穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)，采用室溫留樣試驗(yàn)，以衛(wèi)生學(xué)檢驗(yàn)及芍藥苷含量為指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2。
表3 乳核內(nèi)消液、乳核內(nèi)消顆粒的穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)乳核內(nèi)消液(mg/ml)乳核內(nèi)消顆粒(mg/g)時(shí)間(月)阿魏酸芍藥苷阿魏酸芍藥苷0 0.026 3.3 0.025 3.43 0.020 2.9 0.025 3.26 0.016 2.5 0.023 3.3120.013 2.0 0.022 3.1
通過噴霧干燥等技術(shù)將乳核內(nèi)消液制成顆粒制劑，有效成分在12個(gè)月內(nèi)無明顯變化，而乳核內(nèi)消液的有效成分明顯下降。
實(shí)施例五 阿魏酸的含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國藥典2000版一部附錄VI D)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-0.1％三氟乙酸水溶液(35∶65)(v/v)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為313nm。理論板數(shù)按阿魏酸峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
對(duì)照品溶液的制備精密稱取于干燥器中干燥至恒重的阿魏酸對(duì)照品1.0mg，精密稱定，置10ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，制成每1ml約含0.1mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備取本品粉末0.5g，精密稱定，置25ml量瓶中，加50％甲醇20ml超聲提取30分鐘，再加50％甲醇稀釋至刻度，搖勻，離心，上清液過0.45μm微孔濾膜，即得。
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀測(cè)定，計(jì)算，即得。
實(shí)施例六 芍藥苷的含量測(cè)定本制劑根據(jù)高效液相色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VI D)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇∶酸水(20-40∶80-60)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長為230nm，理論板數(shù)按芍藥苷峰計(jì)算應(yīng)不低于3000；對(duì)照品溶液的制備精密稱取于60℃干燥至恒重的芍藥苷對(duì)照品適量，用流動(dòng)相制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供試品溶液的制備取本品粉末1g至100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，膜濾，即得；測(cè)定分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，用外標(biāo)法計(jì)算，即得。
本乳核內(nèi)消顆粒劑采用測(cè)定阿魏酸和芍藥苷的含量進(jìn)行質(zhì)量控制，與乳核內(nèi)消液現(xiàn)有的質(zhì)量控制的國家標(biāo)準(zhǔn)相比較，本發(fā)明的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有了顯著的提高，有效地控制了產(chǎn)品的質(zhì)量，確保藥物的穩(wěn)定性和療效。
權(quán)利要求
1.中藥乳核內(nèi)消內(nèi)消顆粒劑，由120重量份浙貝母、70重量份當(dāng)歸、120重量份赤芍、70重量份漏蘆、120重量份茜草、60重量份香附、100重量份柴胡、60重量份橘核、100重量份夏枯草、30重量份絲瓜絡(luò)、100重量份郁金、15重量份甘草制成為原料藥制成為原料藥制成，其特征是藥劑還含包合劑β-環(huán)糊精2-8重量份，含矯味劑2-8重量份，該矯味劑為甜菊糖苷和蛋白糖中的一種，含成型劑100-300重量份，該成型劑為β-環(huán)糊精、聚乳糖和糊精中的至少一種。
2.權(quán)利要求1的中藥仙茸壯陽咀嚼片的制備方法，按具體步驟如下a.稱取原料浙貝母、當(dāng)歸、赤芍、漏蘆、茜草、香附、柴胡、橘核、夏枯草、絲瓜絡(luò)、郁金、甘草，備用；b.以上十二味，當(dāng)歸、香附、柴胡、郁金提取揮發(fā)油，用β-環(huán)糊精的飽和溶液包合，得包合液；藥渣及藥液與其余浙貝母等八味加水煎煮二次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，靜置，傾取上清液，濾過，濾液繼續(xù)濃縮，混勻。其特征是加入包合劑β-環(huán)糊精2-8重量份，含矯味劑2-8重量份，該矯味劑為甜菊糖苷和蛋白糖中的一種，含成型劑100-300重量份，該成型劑為β-環(huán)糊精、聚乳糖和糊精中的至少一種，攪拌，濾過，噴霧干燥，干式制粒，整粒，即得產(chǎn)品；所說的濃縮藥液的相對(duì)密度為1.06～1.12(50℃)，所說的噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為170-180℃、出風(fēng)溫度為70-80℃，制得粉粒含水分4％～6％，直接干式制粒，制粒時(shí)物料溫度在60℃以下。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種主要用于經(jīng)期乳脹痛有塊，月經(jīng)不調(diào)或量少色紫成塊及乳腺增生中藥乳核內(nèi)消顆粒劑，具有疏肝活血，軟堅(jiān)散結(jié)作用。由貝母等12味中藥為原料藥制成，藥劑還含包合劑β－環(huán)糊精2－8重量份，含矯味劑2－8重量份，該矯味劑為甜菊糖苷和蛋白糖中的一種，含成型劑100－300重量份，該成型劑為β－環(huán)糊精、聚乳糖和糊精中的至少一種。制備工藝中采用噴霧干燥及干式制粒的方法，使有效成分完全保留，便于連續(xù)性GMP條件下大型生產(chǎn)。本藥不含蔗糖和防腐劑，服用更安全，藥物穩(wěn)定性好，具有服用方便、劑量準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P15/08GK1539432SQ0311327
公開日2004年10月27日 申請(qǐng)日期2003年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月24日
發(fā)明者劉連華 申請(qǐng)人:劉連華