專利名稱：柚皮苷用于制備治療急、慢性支氣管炎的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及柚皮苷用于制備治療急、慢性支氣管炎，咳嗽痰多的藥物的用途。
背景技術(shù)：
急、慢性支氣管炎是由于感染或非感染因素引起的氣管、支氣管粘膜及周圍組織的急、慢性非特異性炎癥。臨床上以咳嗽、咯痰伴有喘息及反復(fù)發(fā)作為特征，屬中醫(yī)學(xué)的咳嗽、痰飲、喘癥范疇，是一種常見病、多發(fā)病。
對(duì)于用中醫(yī)藥來治療急、慢性支氣管炎，人們已經(jīng)進(jìn)行了很多的努力，像橘紅梨膏、克咳片等，已進(jìn)入市場(chǎng)。但從其特點(diǎn)而言，目前已上市的該類藥物還具有服藥量多而不方便的缺點(diǎn)。因此有必要繼續(xù)研制出服用安全、療效可靠的治療急、慢性支氣管炎的新藥物。柚皮苷作為一種廣泛存在于柚、柑桔和橙中的黃酮類物質(zhì)，已被用于作苦味劑、發(fā)汗劑、還有降膽固醇方面。但是，尚沒有報(bào)道柚皮苷具有治療急慢性支氣管炎方面的應(yīng)用。
柚皮苷的結(jié)構(gòu)式 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供柚皮苷在制備用于治療急慢性支氣管炎、咳嗽痰多的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，柚皮苷對(duì)急、慢性支氣管炎，咳嗽痰多等病癥具有明顯的療效。
我們通過藥理藥效實(shí)驗(yàn)，對(duì)柚皮苷進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小白鼠的止咳實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明本柚皮苷對(duì)刺激小鼠引起咳嗽的耐受時(shí)間，與空白對(duì)照組比較，均有顯著的延長，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異；與陽性對(duì)照藥物美沙芬片比較，耐受時(shí)間延長，療效較陽性對(duì)照藥物美沙芬片顯著。
本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)證明，柚皮苷不僅具有很好的治療急、慢性支氣管炎，咳嗽痰多的療效，而且在小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中幾乎沒有表現(xiàn)出毒性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)900mg/kg劑量的柚皮苷口服給藥動(dòng)物時(shí)，動(dòng)物未見毒性反應(yīng)，該劑量相當(dāng)于人服用劑量為3-8g柚皮苷/kg體重。
綜上所述，說明柚皮苷具有很好的止咳效果，未見毒副作用，能很好的治療急、慢性支氣管炎。因此，可用于制備治療急慢性支氣管炎、咳嗽痰多的柚皮苷藥物。
本發(fā)明上述所說的用于治療急慢性支氣管炎、咳嗽痰多的柚皮苷藥物，其成分中可以含有0.1-100％wt.柚皮苷。所說的柚皮苷藥物可以單純由柚皮苷單體組成，或者由作為有效成分的柚皮苷與其他有效成分或/和常規(guī)的制藥輔料組成。
上述所說的柚皮苷藥物可通過選擇適合相應(yīng)劑型的常規(guī)輔料或者不加輔料，用常規(guī)方法制備成所需的不同劑型的藥物制劑。加入的輔料可以為固體、半固體或者液體物質(zhì)，作為柚皮苷的載體、賦型劑或者介質(zhì)。因此，所說的柚皮苷藥物制劑可以為片劑、粉劑、小藥囊劑、甘香酒劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑、軟或硬膠囊、無菌注射液等各種劑型。
上述所說的柚皮苷藥物的膠囊劑，其內(nèi)含物含有0.5-100％wt.的柚皮苷；通?？捎刹簧儆?.5％wt.的柚皮苷與其他有效成分或/和各種常規(guī)輔料組成。所說的柚皮苷藥物的片劑，其成分中含有不少于0.1％wt.的柚皮苷；可以由不少于0.1％wt.的柚皮苷與其他有效成分或/和各種常規(guī)輔料組成。
本發(fā)明的柚皮苷藥物在0.1-500mg柚皮苷/kg體重/天對(duì)治療急、慢性支氣管炎，咳嗽痰多具有很好的療效，優(yōu)選的日劑量約為1-100mg柚皮苷/kg體重。
本發(fā)明的柚皮苷藥物，具有良好的止咳效果。能有效治療急、慢性支氣管炎，咳嗽痰多等病癥。并且具有質(zhì)量穩(wěn)定、服用量小、療效迅速等特點(diǎn)。
本發(fā)明所說的柚皮苷可以是從含柚皮苷的各種藥材，例如枳殼，枳實(shí)，柑橘，檸檬，葡萄柚，橘紅，橙等各種藥材中提取獲得的柚皮苷粗品或柚皮苷單體(純品)。提取的方法可以依照以下步驟進(jìn)行藥材粉碎，經(jīng)過水提取一至多次，濾過，合并濾液；濾液濃縮成浸膏，浸膏醇沉后上柱或直接上柱，進(jìn)行柱分離，有機(jī)溶劑洗脫；洗脫液揮干溶劑，得柚皮苷粗品，多次重結(jié)晶，得柚皮苷單體(純品)。
本發(fā)明所說的柚皮苷也可以根據(jù)Rosenmund(Rosenmund，Ber.，61，2608(1958))和Zemlen，Bognar(Ber.，75，648(1942))描述的方法以及其它化學(xué)方法進(jìn)行合成得到。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。
各實(shí)施例中所涉及的固體混合物中之固體，液體中之液體，以及液體中之固體的百分比分別是以wt/wt，vol/vol，wt/vol計(jì)算，除非另有說明。實(shí)施例1. 柚皮苷藥物的止咳藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物NIH小鼠，雄性，體重18.2-21.7g，普通級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，共60只。先將動(dòng)物稱重，編號(hào)，選擇健康，體重在18.5-21.0g克的小鼠共45只。按體重大小排序，用隨機(jī)分組法分成三組，每組15只。設(shè)陰性對(duì)照組，陽性對(duì)照組和柚皮苷藥物樣品組。
2、樣品來源與處理1)空白對(duì)照組生理鹽水，NaCl含量0.9％。
2)陽性對(duì)照組取美沙芬兩片溶解于20毫升生理鹽水中，即得陽性對(duì)照美沙芬溶液，美沙芬濃度為1.5mg/ml。
3)柚皮苷樣品組取柚皮苷適量，用生理鹽水定容于容量瓶中，柚皮苷濃度為1.6mg/ml。所用柚皮苷樣品為按照前面所述方法從中藥材提取的柚皮苷單體，純度為95％以上。
3、實(shí)驗(yàn)方法(濃氨水噴霧法)小鼠灌胃1小時(shí)后，開始接受噴霧。按一定時(shí)間噴入濃氨水氣霧，噴霧結(jié)束，立即取出小鼠，觀察有無咳嗽反應(yīng)。觀察一分鐘內(nèi)咳嗽次數(shù)，若1分鐘內(nèi)出現(xiàn)3次以上典型咳嗽動(dòng)作(腹肌收縮或縮胸，同時(shí)張大嘴，有時(shí)可有咳聲)者，算作“有咳嗽”。否則算作“無咳嗽”。
4、實(shí)驗(yàn)過程用序貫法(上下法)求出引起半數(shù)小鼠咳嗽的噴霧時(shí)間(EDT50)。計(jì)算R值，若R值大于130％，說明藥物有止咳作用。若R值大于150％，則表明有顯著的止咳作用。計(jì)算公式如下 EDT50＝log-1c/n(式中n為動(dòng)物數(shù)，c為rx值的總和，r為每劑量組的動(dòng)物數(shù)，x為劑量(即噴霧時(shí)間)的對(duì)數(shù)。)5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)，各樣品組半數(shù)咳嗽時(shí)間及止咳效果見表1。
表1.各樣品的止咳效果組別 給藥劑量 樣品濃度EDT50R值止咳代號(hào)樣品名 (ml/20g)(mg/ml) (秒) (％)效果1 生理鹽水組 040.52 - -2 美沙芬組0.2 1.5 56.82140.23 有效3 柚皮苷藥物組 1.6 65.53161.72 顯效從柚皮苷樣品和陽性對(duì)照藥物美沙芬，經(jīng)口給藥對(duì)刺激小鼠引起咳嗽的耐受時(shí)間比較，柚皮苷對(duì)小鼠耐受時(shí)間有顯著的延長，比陽性對(duì)照藥品美沙芬的耐受時(shí)間長，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異。說明柚皮苷對(duì)刺激小鼠引起咳嗽的耐受時(shí)間與美沙芬比較，耐受時(shí)間延長，療效顯著。對(duì)急、慢性支氣管炎具有很好的治療效果，止咳效果良好。實(shí)施例2. 柚皮苷藥物的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)在24±1℃的溫度，65±5％的濕度條件下，選取7-8周齡，健康的清潔級(jí)NIH小鼠20只，雌雄各半，體重在20-22g。將飼料和水消毒，試驗(yàn)前和試驗(yàn)的觀察期內(nèi)，均按正常飼料條件飼養(yǎng)。
將柚皮苷溶解在0.5％Tween80中，濃度為900mg/ml，將該液體經(jīng)口給藥小鼠，給藥劑量為0.2ml/20g小鼠體重。給藥后觀察1，4，8，12小時(shí)，以后每12小時(shí)觀察一次。觀察死亡情況，每天記錄小鼠體重變化以及其它的癥狀。第10天，斷頸處死小鼠，取各器官進(jìn)行病理檢查。
在第10天，全部小鼠存活，900mg/kg劑量的柚皮苷未見毒性反應(yīng)。小鼠各器官病理檢查正常，沒有發(fā)現(xiàn)病變，10天內(nèi)小鼠體重未見減輕。因此，說明本發(fā)明的柚皮苷藥物在口服給藥動(dòng)物時(shí)未見毒性。實(shí)施例3. 柚皮苷膠囊制劑按以下成分配比制備成明膠膠囊柚皮苷 100干燥淀粉 40微粉硅膠 10將輔料與柚皮苷混合均勻，裝入透明膠囊中，即得。裝量150mg/膠囊。實(shí)施例4. 柚皮苷片劑按以下成分配比制備成片劑柚皮苷 750g淀粉 722.5g淀粉漿(14％) 25.0g硬脂酸鎂 2.5g總計(jì) 1500g將柚皮苷與淀粉均勻混合，加淀粉漿繼續(xù)攪拌使成軟材，用10目尼龍篩制粒，80-90℃通風(fēng)干燥，干粒加入硬脂酸鎂，經(jīng)過12目篩整粒，混勻，壓成片劑。共得5000片，每片片重約為0.3g。
權(quán)利要求
1.柚皮苷用于制備治療急慢性支氣管炎、咳嗽痰多的柚皮苷藥物。
2.按照權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征是所說的柚皮苷是從含柚皮苷的藥材中提取獲得的柚皮苷粗品或柚皮苷單體。
3.按照權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征是所說的柚皮苷的提取方法為將藥材粉碎，經(jīng)過水提取一至多次，濾過，合并濾液；濾液濃縮成浸膏，浸膏醇沉后上柱或直接上柱，進(jìn)行柱分離，有機(jī)溶劑洗脫；洗脫液揮干溶劑，得柚皮苷粗品；再經(jīng)多次重結(jié)晶，得柚皮苷單體。
4.按照權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征是所說的柚皮苷是通過化學(xué)方法合成得到的。
5.按照權(quán)利要求1，2，3或4所述的應(yīng)用，其特征是所說的柚皮苷藥物是成分中含有0.1-100％wt.柚皮苷的藥物。
6.按照權(quán)利要求1，2，3或4所述的應(yīng)用，其特征是所說的柚皮苷藥物由單純的柚皮苷組成，或者由作為有效成分的柚皮苷與其他有效成分或/和常規(guī)的制藥輔料組成。
7.按照權(quán)利要求1，2，3或4所述的應(yīng)用，其特征是所說的柚皮苷藥物為膠囊劑，其內(nèi)含物含有0.5-100％wt.的柚皮苷。
8.按照權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征是所說的柚皮苷藥物膠囊劑的內(nèi)含物由不少于0.5％wt.的柚皮苷與其他有效成分或/和常規(guī)輔料組成。
9.按照權(quán)利要求1，2，3或4所述的應(yīng)用，其特征是所說的柚皮苷藥物為片劑，其成分中含有不少于0.1％wt.的柚皮苷。
10.按照權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征是所說的柚皮苷藥物片劑的成分由不少于0.1％wt.的柚皮苷與其他有效成分或/和常規(guī)輔料組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及柚皮苷在制備用于治療急、慢性支氣管炎，咳嗽痰多的藥物中的應(yīng)用。以柚皮苷作為有效成分的柚皮苷藥物具有良好的止咳化痰作用，對(duì)急、慢性支氣管炎療效顯著，未見毒副作用。
文檔編號(hào)A61P11/10GK1430967SQ0311360
公開日2003年7月23日 申請(qǐng)日期2003年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月21日
發(fā)明者蘇薇薇, 王永剛, 方鐵錚, 彭維, 吳忠 申請(qǐng)人:中山大學(xué)