專利名稱：取代的嗎啡喃及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽的新用途，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及1 7-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療顱腦損傷所致的昏迷、特別是急性顱腦損傷所致的昏迷的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
顱腦損傷是一種常見(jiàn)的神經(jīng)外科疾病。流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，當(dāng)今我國(guó)顱腦損傷的發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)100/10萬(wàn)人口。顱腦損傷具有發(fā)病率高、病情急、變化快的特點(diǎn)，總死亡率一直保持在30％-50％左右。目前顱腦損傷的基本治療方案為手術(shù)+藥物。在顱腦損傷后，機(jī)體處于一種應(yīng)激狀態(tài)，體內(nèi)的β-內(nèi)啡肽急劇增加，與體內(nèi)的內(nèi)阿片肽受體結(jié)合，一方面抑制中樞神經(jīng)，導(dǎo)致呼吸抑制、意識(shí)障礙和微循環(huán)障礙，產(chǎn)生昏迷，誘發(fā)腦水腫、顱內(nèi)高壓等并發(fā)癥，加重原有癥狀甚至導(dǎo)致死亡；另一方面，它直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，損傷細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于顱腦損傷所致的昏迷的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療顱腦損傷所致的昏迷的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療急性顱腦損傷所致的昏迷的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的鹽可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何非毒性的可溶于水的鹽，包括(但不限于)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽等。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，優(yōu)選所述藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。
盡管不希望受任何理論的限制，但是申請(qǐng)人認(rèn)為17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合體內(nèi)的內(nèi)阿片肽受體(其親和力為β-內(nèi)啡肽的2～3倍)而迅速阻斷β-內(nèi)啡肽和內(nèi)阿片肽受體結(jié)合，因此可以起到及早解除呼吸抑制，減輕腦水腫，緩解意識(shí)障礙，快速促醒，防止并發(fā)癥的發(fā)生的作用；同時(shí)17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽還是神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，它可以穩(wěn)定細(xì)胞膜，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選為鹽酸鹽。
具體的實(shí)施方式實(shí)施例117-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽(又名納洛酮)用于治療顱腦損傷所致的昏迷，由北京、上海、廣州等14個(gè)省市的18家大型醫(yī)院及一些協(xié)作醫(yī)院的神經(jīng)外科共同完成試驗(yàn)研究病例511例，其中治療組256例，安慰劑組255例。治療組使用藥物17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽，每天一次靜脈滴注0.3mg/kg體重，用生理鹽水或平衡液稀釋到500ml后使用輸液泵24小時(shí)持續(xù)滴注。連用3天后，統(tǒng)一減量為4.8mg/日，連用7天后停藥。通過(guò)GCS(格拉斯哥昏迷指數(shù))評(píng)分來(lái)評(píng)測(cè)藥物的療效，證實(shí)了該藥物對(duì)顱腦損傷后所致的昏迷有確切的快速促醒效果(見(jiàn)表1、表2)表1治療組和對(duì)照組在治療期間內(nèi)病情變化納洛酮組 對(duì)照組 P治療第1天GCS評(píng)分 9.08±3.58 9.11±3.47 ＞0.05治療第2天GCS評(píng)分 9.63±3.93 9.65±3.77 ＞0.05治療第3天GCS評(píng)分 10.35±4.2710.21±4.06＞0.05治療第5天GCS評(píng)分 11.41±4.1610.58±3.72＜0.05治療第7天GCS評(píng)分 12.09±3.0710.87±4.08＜0.05治療第10天GCS評(píng)分12.68±3.4510.93±4.46＜0.05表2重型與中型顱腦損傷患者治療組和安慰劑組治療期間GCS評(píng)分中型顱腦損傷 重型顱腦損傷治療組 對(duì)照組治療組 對(duì)照組 P治療第1天GCS評(píng)分 11.7811.69 6.96 6.82＞0.05治療第2天GCS評(píng)分 12.5712.26 7.30 7.05＞0.05治療第3天GCS評(píng)分 13.4412.92 7.83 7.40＞0.05治療第5天GCS評(píng)分 14.3313.28 8.78 7.78＜0.05治療第7天GCS評(píng)分 14.8013.43 9.25 8.22＜0.05治療第10天GCS評(píng)分 14.9513.60 9.53 8.38＜0.05實(shí)施例217-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽用于治療急性顱腦損傷所致的昏迷。對(duì)廣東省恩平市發(fā)生急性顱腦損傷后5小時(shí)以內(nèi)的患者進(jìn)行治療，其中，治療組48例，對(duì)照組50例。治療方法為4mg/日藥物加入5％葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，3天后改為2mg/日，至第11天停藥。通過(guò)觀察對(duì)照組與治療組的清醒時(shí)間和GCS(格拉斯哥昏迷指數(shù))評(píng)分來(lái)評(píng)測(cè)藥物的療效，發(fā)現(xiàn)該藥物可明顯縮短顱腦損傷患者昏迷的時(shí)間，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，降低傷殘率(見(jiàn)表3)表3治療組和對(duì)照組在清醒時(shí)間和GCS評(píng)分比較組別清醒時(shí)間(h) GCS評(píng)分(第11天)≤8 9-1213-15治療組 44**5(10.4)**12(25.0)31(63.6)*對(duì)照組 96 9(18.0) 16(32.0)25(25.0)注與對(duì)照組相比較，*P＜0.05，**P＜0.01
實(shí)施例317-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽用于治療顱腦損傷所致的昏迷114例?；颊邽閾p傷后5小時(shí)內(nèi)急診入院，其中對(duì)照組58例，納洛酮組56例。其中納洛酮組按劑量不同分為A、B組，A組劑量為2.4mg/次，每日3次，B組劑量為1.7mg/次，每日2次，均加入5％葡萄糖注射液250ml靜滴，直至清醒。通過(guò)對(duì)照兩組的清醒時(shí)間(中位數(shù))、治愈率來(lái)評(píng)判藥物的療效，證實(shí)該藥物具有明顯促醒作用，同時(shí)可促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)(見(jiàn)表4)表4治療細(xì)和對(duì)照組治療結(jié)果比較組別 例數(shù) 清醒時(shí)間 治愈例(率) 中殘例(率) 重殘例(率) 死亡例(率)治療組 5648h 43(76.79％) 4(7.14％)1(1.79％)8(14.28％)A組 3048h 25(83.33％) 1(3.33％)0(0％) 4(13.33％)B組 6 80h 18(69.23％) 3(11.54％) 1(3.85％)4(15.38％)對(duì)照組 58120h 30(51.72％) 7(12.07％) 3(5.17％)18(31.03％)實(shí)施例4研究藥物17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽用于治療顱腦損傷所致的昏迷的促醒作用。研究了山東荷澤地區(qū)中、重型顱腦損傷病例83例，其中治療組43例，對(duì)照組42例。用藥方案為0.01mg/kg加入生理鹽水250ml中靜脈滴注，每天兩次，連用10天。通過(guò)觀察對(duì)照組與治療組的GCS(格拉斯哥昏迷指數(shù))評(píng)分來(lái)評(píng)測(cè)藥物的療效，證實(shí)該藥物對(duì)由顱腦損傷所致的昏迷促醒效果顯著(見(jiàn)表5)
表5兩組在治療不同時(shí)間患者GCS評(píng)分的比較組別例數(shù)治療前治療3天 治療10天治療組 43 5.23±2.095.31±2.0310.26±2.17**對(duì)照組 42 5.28±2.695.09±1.976.71±1.87與治療組相比，**P＜0.01實(shí)施例517-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽用于治療顱腦損傷所致的昏迷。對(duì)上海12家大中型醫(yī)院的236例發(fā)病在24小時(shí)內(nèi)的急性昏迷患者進(jìn)行研究，其中由顱腦損傷引起的昏迷病例25例，治療組8例，對(duì)照組17例。治療方案為首劑4mg靜脈注射，注射速度為≤5mg.m-2.min-1，此后24小時(shí)內(nèi)靜脈維持輸入4mg，以后的第2-3日，以8mg/日24小時(shí)靜脈維持輸入，或使用至病人清醒。觀察治療結(jié)果，通過(guò)GCS(格拉斯哥昏迷指數(shù))評(píng)分，證實(shí)該藥物對(duì)顱腦損傷所引起的急性昏迷有良好的促醒作用，療效確切。(見(jiàn)表6、表7)表6治療組和對(duì)照組治療后不同時(shí)刻GCS評(píng)分比較顱腦損傷 病歷數(shù) 4h清醒率 72h清醒率治療組 812.5*37.5對(duì)照組 17 0 29.5表7藥物治療昏迷患者GCS動(dòng)態(tài)變化分組病歷 不同時(shí)刻GCS評(píng)分值例 0h 2h4h 24h48h72h治療組 1245.41±2.22 7.88±3.21*9.81±3.66*12.14±3.62**13.09±2.96**13.68±2.61**對(duì)照組 1125.76±2.41 6.7±2.887.78±3.669.62±4.44 10.26±4.6310.74±4.69
權(quán)利要求
1.17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療顱腦損傷所致的昏迷的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述顱腦損傷所致的昏迷為急性顱腦損傷所致的昏迷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及17－烯丙基－4，5α－環(huán)氧基－3，14－二羥基嗎啡喃－6－酮及其藥學(xué)上可接受的鹽的新用途，所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于制備治療顱腦損傷所致的昏迷的藥物。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1520819SQ03113728
公開(kāi)日2004年8月18日 申請(qǐng)日期2003年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月30日
發(fā)明者賈晉斌 申請(qǐng)人:益僑(湖南)制藥有限公司