專利名稱：穿琥寧在制備口腔局部給藥的治療咽炎的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穿琥寧在制備治療上呼吸道感染的藥物中的用途，尤其是在制備口腔局部給藥治療咽炎的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
穿琥寧(14-脫羥11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯單鉀鹽)具有抗病毒、消炎的作用，用于病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染等，在臨床上對治療呼吸系統(tǒng)疾病尤其是上呼吸道疾病療效較好，而呼吸系統(tǒng)疾病尤其是上呼吸道疾病往往發(fā)生急慢性咽喉炎，所以常常選擇其作為治療急性上呼吸道疾病尤其是咽喉炎的常用藥物。穿琥寧現(xiàn)有的制劑為注射用粉針劑和注射劑，注射用藥具有顯效快等很多優(yōu)點(diǎn)，但也有安全性用藥不便、會給患者帶來痛苦等不足。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有穿琥寧注射用粉針劑和注射劑用藥不便的不足，本發(fā)明提供一種穿琥寧在制備方便給藥的治療咽炎的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是提供穿琥寧在制備口腔局部給藥的治療咽炎的藥物中的用途。
穿琥寧加上藥學(xué)上可接受的輔料和載體，制備成治療咽炎的口腔局部給藥的藥物組合物；上述藥物組合物含有重量百分比為0.5％-25％的穿琥寧，調(diào)味劑0.001％-28.5％；上述調(diào)味劑是甘露醇、木糖醇、谷氨酸鈉、阿巴斯甜、苯甲醇、對苯甲醇、癸醛、桂皮醛、紫羅醇、丙二酸酯類、乙酰乙酸乙酯，L—香茅醛、牻牛兒醇、芫荽肉桂酸環(huán)丙酯、枸掾酸、茴香腦、薄荷腦、桔子香精、波蘿香精、香蕉香精、楊梅香精、檸檬香精、奶油香精、香草香精中的一種或多種的混合物；上述藥物組合物的制備方法，是按常規(guī)的方法制劑，加入調(diào)味劑時，分兩次加入；
進(jìn)一步的是，第一次加入的調(diào)味劑是揮發(fā)溫度大于60℃的調(diào)味劑I，第二次加入調(diào)味劑是調(diào)味劑II，在成品前加入；上述第二次加入的調(diào)味劑II是是揮發(fā)溫度小于60℃的調(diào)味劑；上述的藥物組合物，被制備成口腔局部給藥的藥物制劑；進(jìn)一步的是，口腔局部給藥的藥物是含片、舌下片或噴霧劑；更進(jìn)一步的是，上述口腔局部給藥的藥物是含片；更進(jìn)一步的是，上述口腔局部給藥的藥物含有穿琥寧0.5％～15％、調(diào)味劑I0.001％～14.5％、調(diào)味劑II0.001％～25％。
更進(jìn)一步的是，上述口腔局部給藥的藥物含有穿琥寧1.0％～10.0％，調(diào)味劑I0.5％～10.0％，調(diào)味劑II0.5％～9.5％。
更進(jìn)一步的是，上述口腔局部給藥的藥物含有穿琥寧1.5％～5.5％，調(diào)味劑I1.0％～5.5％，調(diào)味劑II1.0％～5.0％。
本發(fā)明的口腔局部給藥的藥物優(yōu)選的制劑是含片，可以由下列重量配比的成分組成穿琥寧0.5％～15％、調(diào)味劑I0.001％～14.5％、調(diào)味劑II0.001％～25％、0.001％～25％的聚維酮K30、0.001％～40％的硬脂酸鎂、0.001％～40％的膠性SiO2、1％～75％的乳糖、1％～75％的蔗糖；更進(jìn)一步的是，上述含片是由下列重量比的成份組成穿琥寧1.0％～10.0％，調(diào)味劑I0.5％～10.0％，調(diào)味劑II0.5％～9.5％，聚維酮K300.1％～15％，硬脂酸鎂0.05％～25.8％，膠性SiO20.05％～24.6％，乳糖20％～60％，蔗糖20％～60％。
更進(jìn)一步的是，上述含片是由下列重量比的成份組成穿琥寧1.5％～5.5％，調(diào)味劑I1.0％～5.5％，調(diào)味劑II1.0％～5.0％，聚維酮K301.0％～8.0％，硬脂酸鎂0.1％～6.9％，膠性SiO20.8％～5.5％，乳糖40％～55％，蔗糖40.5％～54.5％。
本發(fā)明的有益效果是，具有用藥方便，對急慢性咽喉炎等咽部的局部炎癥起到了局部給藥的作用并具有明顯的效果，為患者提供了一種新的用藥方式的選擇；另外，穿琥寧含片還具有一般片劑易貯存、便于攜帶等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明，但并非對本發(fā)明的限制。
穿琥寧含片的制備成份0.5％～15％的穿琥寧、0.001％～14.5％的調(diào)味劑I、0.001％～25％調(diào)味劑II、0.001％～25％的聚維酮K30、0.001％～40％的硬脂酸鎂、0.001％～40％的膠性SiO2、1％～75％的乳糖、1％～75％的蔗糖。
按以上重量百分比，將穿琥寧的藥粉與調(diào)味劑I混勻后，加入乳糖和蔗糖混勻，過篩，加入聚維酮K30溶液，制粒，干燥，再與調(diào)味劑II混合調(diào)口感，加入硬脂酸鎂、膠性SiO2，混勻壓片即得穿琥寧含片。穿琥寧含片的劑量為口服局部給藥的常規(guī)劑量，如20mg/片，每日含服6～8片。
用上述制備的含片進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)。
藥理試驗(yàn)試驗(yàn)一穿琥寧的體外抗病毒作用細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果和體外抗病毒試驗(yàn)結(jié)果見表1、表2表1細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果

注“-”表示細(xì)胞無毒性，1+表示細(xì)胞輕度毒性。
受試藥穿琥寧含片20mg/ml藥液可致細(xì)胞輕度園縮外，10mg/ml～1.25mg/ml藥液對HeLa、Z-HL16C細(xì)胞均無任何毒性、陽性對照病毒唑20mg/ml～1.25mg/ml藥對HeLa、Z-HL16C細(xì)胞均無任何毒性。
表2體外抗病毒試驗(yàn)結(jié)果

注“-”表示細(xì)胞無病變，1+-3+表示細(xì)胞病變程度。
體外抗病毒實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明的穿琥寧含片10mg/ml藥液對腺病毒II型、5mg/ml藥液對腺病毒III型和呼吸道合胞病毒及流感病毒甲1、甲3型、1.25mg/ml藥液對柯薩奇B組病毒均有抑制細(xì)胞內(nèi)病變作用。2.5mg/ml藥液對流感病毒甲1、甲3型有部分抑制細(xì)胞內(nèi)病變作用。陽性對照藥(病毒唑注射液)5mg/ml藥液對腺病毒II型和III型、1.25mg/ml藥液對呼吸道合胞病毒均有抑制細(xì)胞內(nèi)病變作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，本發(fā)明的穿琥寧含片在組織培養(yǎng)內(nèi)對流感病毒甲1、甲3型和柯薩奇B病毒的抗病毒作用較優(yōu)于對照藥病毒唑。
試驗(yàn)二穿琥寧的體外抗菌作用穿琥寧含片對臨床分離致病菌的MIC50、MIC90比較和穿琥寧含片的MIC與MBC比較見表3、表4。
表3穿琥寧含片對臨床分離致病菌的MIC50、MIC90比較

表4穿琥寧含片的MIC與MBC比較

以上試驗(yàn)表明本發(fā)明的穿琥寧含片對235株臨床分離致病菌的體外抑菌試驗(yàn)結(jié)果表明，本品體外對所試革蘭氏陽性細(xì)菌具有抑菌活力，對金黃色葡萄球菌的MIC50、MIC90分別為5mg/ml和10mg/ml，對表皮葡萄球菌的MIC50為5mg/ml，對溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、卡他布蘭氏球菌的MIC50依次為10、10、2.5mg/ml，對嗜血流感桿菌呈現(xiàn)出一定抑菌作用，MIC50、MIC90分別為5mg/ml和10mg/ml。
試驗(yàn)三穿琥寧的口服給藥和涂抹給藥方式的抗炎作用穿琥寧含片對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響見表5，穿琥寧含片不同劑量與大鼠足腫脹度的量效關(guān)系見表6，穿琥寧含片對角叉菜膠所致的大鼠足急性炎癥性腫脹度的影響(X±SD)見表7，穿琥寧含片對角叉菜膠所致的大鼠足腫脹抗炎作用的ED50見表8，穿琥寧含片藥液涂抹給藥對于二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響見表9。
表5穿琥寧含片對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響

與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表6穿琥寧含片不同劑量與大鼠足腫脹度的量效關(guān)系

表7穿琥寧含片對角叉菜膠所致的大鼠足急性炎癥性腫脹度的影響(X±SD)

與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表8穿琥寧含片對角叉菜膠所致的大鼠足腫脹抗炎作用的ED50

表9穿琥寧含片藥液涂抹給藥對于二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響

與對照組比較**P＜0.01。
以上試驗(yàn)結(jié)果表明本穿琥寧含片藥粉1040、520、260mg/kg對二甲苯所致小鼠耳廓急性炎癥腫脹具有顯著的抗炎作用。對角叉菜膠所致的大鼠足急性炎癥性腫脹，一次性口服預(yù)防給予穿琥寧含片藥粉1040、520mg/kg對大鼠致炎后6小時內(nèi)不同時間的足腫脹度有顯著的降低，其抗大鼠足爪急性炎癥的ED50及其95％平均可信限為762.1(1282～453.9)mg/kg，該作用具有明顯的量效關(guān)系。200mg/ml的穿琥寧含片的藥液涂抹給藥對二甲苯所致小鼠耳急性炎癥性腫脹有明顯抑制作用。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明表明用穿琥寧含片涂抹給藥在高劑量時對小鼠急性炎癥有抗炎作用，該含片在體外對所試臨床分離呼吸道感染常見革蘭氏陽性細(xì)菌呈現(xiàn)出一定抑制作用，穿琥寧1∶10、1∶20濃度對HEK可致輕度園縮外，其他無任何毒性反應(yīng)。穿琥寧1∶10、1∶20、1∶40、1∶80濃度對Hep-2均無毒性反應(yīng)。穿琥寧1∶10濃度對AdV3型有滅活作用，1∶20濃度對流感甲1型、甲3型及RSV均有滅活作用，因此，選擇口腔局部給藥的方式是可行的，為穿琥寧治療咽炎提供了一種新的，更安全方便的給藥途徑。
臨床實(shí)驗(yàn)1、臨床資料穿琥寧含片治療組103例，其中男性69例，女性34例，年齡最大59歲，最小18歲，平均年齡33.6歲；華素片對照組100例，其中男性64例，女性36例，年齡最大的61歲，最小的18歲，平均年齡31.5歲。以上病例全為門診或急診留觀病例，均為急性咽炎。
2、治療方法(1)治療組穿琥寧含片20mg/片，批號990301，由四川省宜賓五糧液集團(tuán)宜賓制藥廠提供，每次一片，每天6～8次。
(2)對照組華素片(西地碘片)1.5mg/片，批號981202，北京四環(huán)制藥廠。
兩組療程均為5天，所有病例采用隨機(jī)單盲(查隨機(jī)表)收集病例，分治療、對照組。
3、病例選擇(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)本方案參照《耳鼻、咽喉科學(xué)》(西醫(yī)四版教材)、《新藥治療急慢性咽炎的臨床研究指導(dǎo)原則》、《耳鼻咽喉科診斷學(xué)》(鄭中之)等相關(guān)文獻(xiàn)制定。
①病史常有受驚、疲勞煙酒過度、各種物理化學(xué)或者其他相關(guān)因素刺激引起。
②病狀起病較急，咽部干燥、灼熱，疼痛或吞咽痛，發(fā)熱、食欲不振，四肢酸痛。
③檢查a、咽部粘膜充血，顏色紅。
b、咽后壁上淋巴細(xì)胞濾泡增生，咽側(cè)索紅腫，局部和或可有量白色分泌物附著。
c、懸雍重，軟腭水腫。
d、頜下淋巴結(jié)腫大。
e、咽試紙培養(yǎng)可有致病菌或陰性。
以上具備部分或全部癥狀，并有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上檢查所見陽性體征，即可診斷。
(2)試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)①納入病例標(biāo)準(zhǔn)凡西醫(yī)診斷為急慢性咽炎，伴呼吸道全身感染，體溫正常，即可納入試驗(yàn)病例。
②排除病例標(biāo)準(zhǔn)a、麻疹、猩紅熱、流行性感冒、傳染性單核細(xì)胞增多癥、粒細(xì)胞缺乏、白血病。
b、年輕，不在18～65周歲范圍之內(nèi)者，妊娠、哺乳期婦女。
c、對本藥物過敏者。
d、伴有心、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病，精神病患者以及其他不適合此類試驗(yàn)病征者。
e、試驗(yàn)期間不服從管理者，包括中斷服用供試藥物或服用其他藥物者。
f、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全者、影響結(jié)果判斷者。
4、療效觀察(1)療效標(biāo)準(zhǔn)治愈癥狀體征消失，實(shí)驗(yàn)室檢查正常；顯效癥狀體征基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢查正常；有效癥狀體征未完全消失，實(shí)驗(yàn)室檢查有改善；無效癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查治療前后無變化。
(2)治療結(jié)果兩組臨床療效見表10。
表10穿琥寧含片、華素片臨床治療療效對照表

由表10可以看出，治療組療效優(yōu)于對照組，較對照組有顯著性差異(P＜0.05)。提示穿琥寧含片在此次試驗(yàn)中治療急慢性咽炎明顯優(yōu)于華素片，治療組103例應(yīng)用穿琥寧含片未見不良反應(yīng)。
實(shí)施例1該實(shí)施例是在上述具體實(shí)施方式
的基礎(chǔ)上，按以下重量稱取原料并加工做成穿琥寧含片穿琥寧5.6g，調(diào)味劑I谷氨酸鈉、阿巴斯甜或桔子香精或其任意比例的組合共0.9g，調(diào)味劑II薄荷腦124.4g，聚維酮K3077.2g，硬脂酸鎂16.6g，膠性SiO2134.8g，乳糖118.4g，蔗糖559.1g。
按以上重量將穿琥寧的藥粉與調(diào)味劑I混勻后，加入乳糖和蔗糖混勻，過篩，加入聚維酮K30溶液，制粒，干燥，再與調(diào)味劑II混合調(diào)口感，加入硬脂酸鎂、膠性SiO2，混勻壓片，即得1000片穿琥寧含片。
實(shí)施例2該實(shí)施例是在上述具體實(shí)施方式
的基礎(chǔ)上，按以下重量稱取原料并加工做成穿琥寧含片穿琥寧89.1g，調(diào)味劑I檸檬香精或木糖醇或其任意比例的組合共113.4g，調(diào)味劑II茴香腦或枸緣酸鹽或其任意比例的組合共5.1g，聚維酮K30130.5g，硬脂酸鎂184.5g，膠性SiO227.6g，乳糖384.5g，蔗糖102.3g。
按以上重量將穿琥寧的藥粉與調(diào)味劑I混勻后，加入乳糖和蔗糖混勻，過篩，加入聚維酮K30溶液，制粒，干燥，再與調(diào)味劑II混合調(diào)口感，加入硬脂酸鎂、膠性SiO2，混勻壓片，即得1000片穿琥寧含片。
實(shí)施例3該實(shí)施例是在上述具體實(shí)施方式
的基礎(chǔ)上，按以下重量稱取原料并加工做成穿琥寧含片穿琥寧18.0g，調(diào)味劑I甘露醇或乙酰乙酸乙酯或其任意比例的組合共31.1g，調(diào)味劑II桂皮醛或L-香茅醛或其任意比例的組合共30.5g，聚維酮K3020.0g，硬脂酸鎂25.0g，膠性SiO220.0g，乳糖515.0g，蔗糖377.4g。
按以上重量將穿琥寧的藥粉與調(diào)味劑I混勻后，加入乳糖和蔗糖混勻，過篩，加入聚維酮K30溶液，制粒，干燥，再與調(diào)味劑II混合調(diào)口感，加入硬脂酸鎂、膠性SiO2，混勻壓片，即得1000片穿琥寧含片。
權(quán)利要求
1.穿琥寧在制備口腔局部給藥的治療咽炎的藥物中的用途。
2.穿琥寧加上藥學(xué)上可接受的輔料和載體，制備成治療咽炎的口腔局部給藥的藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征是含有重量百分比為0.5％-25％的穿琥寧，調(diào)味劑0.001％-28.5％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征是調(diào)味劑是甘露醇、木糖醇、谷氨酸鈉、阿巴斯甜、桔子香精、苯甲醇、對苯甲醇、癸醛、桂皮醛、紫羅醇、丙二酸酯類、乙酰乙酸乙酯，L-香茅醛、牻牛兒醇、芫荽肉桂酸環(huán)丙酯、枸掾酸、茴香腦、薄荷腦、波蘿香精、香蕉香精、楊梅香精、檸檬香精、奶油香精、香草香精中的一種或多種的混合物。
5.權(quán)利要求3或4所述的藥物組合物的制備方法，其特征是按常規(guī)的方法制劑，加入調(diào)味劑時，分兩次加入。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，第一次加入的調(diào)味劑是揮發(fā)溫度大于60℃的調(diào)味劑I，第二次加入調(diào)味劑是調(diào)味劑II，在成品前加入。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，第二次加入的調(diào)味劑II是揮發(fā)溫度小于60℃的調(diào)味劑。
8.權(quán)利要求2至4所述的藥物組合物，被制備成口腔局部給藥的藥物制劑。
9.權(quán)利要求8所述的口腔局部給藥的藥物是含片、舌下片或噴霧劑。
10.權(quán)利要求9所述的口腔局部給藥的藥物是含片。
11.根據(jù)權(quán)利要求8、9、10所述的口腔局部給藥的藥物，其特征是含有穿琥寧0.5％～15％、調(diào)味劑I0.001％～14.5％、調(diào)味劑II0.001％～25％。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的口腔局部給藥的藥物，其特征是含有穿琥寧1.0％～10.0％，調(diào)味劑I0.5％～10.0％，調(diào)味劑II0.5％～9.5％。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的口腔局部給藥的藥物，其特征是含有穿琥寧1.5％～5.5％，調(diào)味劑I1.0％～5.5％，調(diào)味劑II1.0％～5.0％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種穿琥寧在制備口腔局部給藥的治療咽炎的藥物中的用途，該穿琥寧藥物組合物是將穿琥寧加上藥學(xué)上可接受的輔料和載體，制備成治療咽炎的口腔局部給藥的藥物組合物，該藥物組合物含有重量百分比為0.5％－25％的穿琥寧，調(diào)味劑0.001％－28.5％。將穿琥寧的藥粉與調(diào)味劑I混勻后，加入乳糖和蔗糖混勻，過篩，加入聚維酮K
文檔編號A61K9/20GK1433757SQ0311733
公開日2003年8月6日 申請日期2003年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月21日
發(fā)明者丁志勇, 蘇小斌, 石兆勇, 趙培杰, 張華 , 張濤, 楊光祖, 沈蓮秀, 詹成武, 王正發(fā) 申請人:四川省宜賓五糧液集團(tuán)有限公司