專利名稱:一種可注射給藥的鹽酸頭孢甲肟新劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢甲肟新劑型,特別是涉及含新助溶劑可注射給藥的鹽酸頭孢甲肟新劑型。
背景技術(shù):
鹽酸頭孢甲肟(Cefmenoxime Hemihydrochloride,縮寫CMX)是二十世紀(jì)七十年代國外研制的第三代頭孢類半合成抗生素,抗革蘭氏陽性菌譜較第二代頭孢菌素為廣,具有與其他第三代頭孢菌素如頭孢唑肟、頭孢哌酮等相同的抗菌效果,對(duì)各種細(xì)菌的有效率為革蘭氏陽性菌89.6%,革蘭氏陰性菌83.2%,厭氧菌93.6%,對(duì)綠膿桿菌有高效作用。1983年首次在日本制成鹽酸頭孢甲肟制劑并以Bestcall(倍司特克)商品名上市銷售,此后在法國、德國、奧地利、韓國和我國臺(tái)灣省等國家和地區(qū)相繼上市;并收入歐、美等國家最新版本藥典。
日本武田藥業(yè)工業(yè)株式會(huì)社于1999年12月12日在我國申請(qǐng)進(jìn)口藥注冊(cè)獲得批準(zhǔn),于2000年在國內(nèi)進(jìn)行鹽酸頭孢甲肟制劑Bestcall的銷售。
鹽酸頭孢甲肟化合物由日本武田藥業(yè)工業(yè)株式會(huì)社于1974年在日本申請(qǐng)專利,后相繼在其他國家申請(qǐng)專利,其美國專利US4098888于1978年7月4日獲得專利權(quán)。鑒于鹽酸頭孢甲肟固有的在水中極微溶解(1∶9000及以下)的化學(xué)性質(zhì),Bestcall的制備是采用加入固體助溶劑無水碳酸鈉(Sodium CarbonateAnhydrous)與鹽酸頭孢甲肟均勻混合以提高其溶解度的方法,在臨床使用前用注射用水、生理鹽水或葡萄糖注射液溶解鹽酸頭孢甲肟制劑后進(jìn)行靜注,也可將其一次使用量溶解后加于糖液、電解質(zhì)液或氨基酸制劑等補(bǔ)液中,在30分鐘-2小時(shí)內(nèi)進(jìn)行靜脈滴注。
此制劑在使用中存在諸多不利因素1)鹽酸頭孢甲肟制劑Bestcall無論用何種醫(yī)院臨床上常用的溶液(含注射用水、生理鹽水、葡萄糖注射液)溶解時(shí),都存在不易溶解,需較長時(shí)間方可溶解的問題;2)因無水碳酸鈉溶解過程中產(chǎn)生碳酸而分解成二氧化碳?xì)怏w將增加瓶內(nèi)壓力,存在西林瓶炸裂、破碎之危險(xiǎn),存在對(duì)醫(yī)護(hù)人員產(chǎn)生人身傷害的潛在危險(xiǎn)性;3)在將鹽酸頭孢甲肟制劑Bestcall稀釋至各種補(bǔ)液(含葡萄糖液、電解質(zhì)液或氨基酸制劑)中時(shí),產(chǎn)生的二氧化碳?xì)馀莶灰着疟M,給靜脈滴注輸液的澄清度觀察等帶來困難;4)鹽酸頭孢甲肟制劑Bestcall,由于其溶解度較低,要使鹽酸頭孢甲肟達(dá)到完全溶解時(shí)溶液體積過大因而不能肌注給藥,目前臨床上僅用于靜注或靜滴,限制了鹽酸頭孢甲肟制劑Bestcall使用范圍,不利于臨床上的廣泛使用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種克服現(xiàn)有注射用鹽酸頭孢甲肟制劑存在的缺點(diǎn)如溶解度差、制劑的澄清度與色澤達(dá)不到國家藥典要求的新劑型。使新劑型能很容易的達(dá)到國家藥典的強(qiáng)制性規(guī)定。
本發(fā)明的另一目的是通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一種助溶效果好,能用較少的溶液完全溶解鹽酸頭孢甲肟的新助溶劑,能擴(kuò)大鹽酸頭孢甲肟的適用范圍。
本專利發(fā)明人采用如下技術(shù)方案,達(dá)到了本發(fā)明的目的發(fā)明人采用堿性氨基酸特別是L-精氨酸替代無水碳酸鈉作為鹽酸頭孢甲肟的助溶劑,做到了使鹽酸頭孢甲肟溶解度高,澄明度和色澤都符合國家藥品監(jiān)督管理局的注射用藥的強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)。
發(fā)明人將注射用鹽酸頭孢甲肟和助溶劑堿性氨基酸或具體為L-精氨酸按比例混合在一起進(jìn)行溶解度試驗(yàn)1克(折純)注射用鹽酸頭孢甲肟和助溶劑堿性氨基酸或具體為L-精氨酸按克分子比1∶10到1∶1.5,較佳克分子比為1∶2.0混合在一起,使用注射用水2-5毫升便可使鹽酸頭孢甲肟完全溶解。
在采用克分子比為1∶2.0的L-精氨酸配比下,1克(折純)鹽酸頭孢甲肟加入10毫升注射用水溶解后,pH值介于8.00-9.50之間,同時(shí)進(jìn)一步將此溶液用生理鹽水250毫升稀釋,溶液pH值下降0.20-0.30;或用5%葡萄糖注射液250毫升稀釋,pH值也大致相應(yīng)下降0.20-0.30。
選用堿性氨基酸特別是L-精氨酸作助溶劑對(duì)鹽酸頭孢甲肟制劑的溶液色澤無明顯影響。在紫外-可見光譜(UV-VIS)區(qū)域內(nèi),用450um測(cè)定其透光度≥98%(C=10%H2O,1cm比色杯)。
氨基酸作為助溶劑使用提高了鹽酸頭孢甲肟的溶解度,擴(kuò)大了鹽酸頭孢甲肟的適用范圍,但同時(shí)氨基酸(amino acids)也是構(gòu)成蛋白質(zhì)的成分,是生物合成酶、激素、免疫抗體等的原料,也是維持生命的基本物質(zhì),他們參與生物體內(nèi)的新陳代謝和各種生理機(jī)能,在生命體內(nèi)起到特殊的生理作用。
氨基酸制劑中,國內(nèi)常見的多種氨基酸注射液氨復(fù)命11S注射液,14AA-823,京17、武漢18、津18F以及常見的進(jìn)口氨基酸注射液Amino synSolution,18 Amino-Acid Solution等,不論是11種氨基酸到18種氨基酸配方中,均使用L-精氨酸(L-Arginine,縮寫L-Arg)作為組成成分之一,顯示出L-精氨酸在氨基酸制劑和人體中的重要作用。
本發(fā)明的鹽酸頭孢甲肟制劑由于采用堿性氨基酸特別是L-精氨酸作助溶劑顯示如下優(yōu)點(diǎn)1)L-精氨酸為助溶劑時(shí),鹽酸頭孢甲肟制劑更易于溶解,只需微微震動(dòng)即可使鹽酸頭孢甲肟完全溶解;2)由于助溶劑在遇水時(shí)不產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w,瓶內(nèi)無高于大氣壓的壓力,瓶內(nèi)和瓶外壓力相同,從而避免了采用無水碳酸鈉作助溶劑時(shí)西林瓶可能由于瓶內(nèi)外存在壓力差發(fā)生破碎和對(duì)人身造成傷害;3)鹽酸頭孢甲肟在堿性氨基酸作助溶劑時(shí)稀釋至補(bǔ)液中時(shí),澄明度好,易于觀察;4)由于堿性氨基酸特別是L-精氨酸助溶效果較佳,使用時(shí)采用的注射用水量少,擴(kuò)大了本制劑在臨床上的適用范圍,既可進(jìn)行靜注、靜滴給藥,也可采用肌注方式給藥;5)由于堿性氨基酸或L-精氨酸本身是人體必需的氨基酸,采用堿性氨基酸作為助溶劑,既可起到良好的助溶作用,同時(shí)可以起到氨基酸作為臨床營養(yǎng)支持療法中的作用。
圖1 CMX的X-粉末衍射2 L-Arg的X-粉末衍射3 CMX+L-Arg的混合X-粉末衍射4 圖1至圖3的復(fù)合圖具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 注射用鹽酸頭孢甲肟的溶解度試驗(yàn)發(fā)明人將注射用鹽酸頭孢甲肟和助溶劑堿性氨基酸或具體為L-精氨酸按比例混合在一起進(jìn)行溶解度試驗(yàn)1克(折純)注射用鹽酸頭孢甲肟和助溶劑堿性氨基酸或具體為L-精氨酸按克分子比1∶10到1∶1.5,較佳克分子比為1∶2.0混合在一起,使用注射用水2-5毫升便可使鹽酸頭孢甲肟完全溶解。
實(shí)施例2 注射用鹽酸頭孢甲肟的制備方法1、注射用鹽酸頭孢甲肟的配方鹽酸頭孢甲肟(折純)1.0gL-精氨酸 0.65g2、注射用鹽酸頭孢甲肟的制備將過60目篩的鹽酸頭孢甲肟無菌粉和L-精氨酸無菌粉按配方量稱取后混合均勻;用HPLC法達(dá)到均勻混合后,將混合均勻的粉末分裝于經(jīng)無菌處理后的西林瓶中,分裝后的西林瓶立即加塞并用鋁塑蓋密封。
試驗(yàn)例1 注射用鹽酸頭孢甲肟和L-精氨酸室溫穩(wěn)定性試驗(yàn)鹽酸頭孢甲肟和L-精氨酸混合在一起,于25℃放置,考察其穩(wěn)定性。經(jīng)考察一年時(shí)間,本制劑穩(wěn)定。結(jié)果見表1。
表1
試驗(yàn)例2 注射用鹽酸頭孢甲肟溶解在注射用水中室溫穩(wěn)定性試驗(yàn)鹽酸頭孢甲肟1克(折純)加L-精氨酸0.65克用注射用水10ml制成的溶液于室溫(25℃)下保存,考察其穩(wěn)定情況。試驗(yàn)結(jié)果顯示,溶液在室溫下,2.5小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。結(jié)果見表2表2
試驗(yàn)例3 注射用鹽酸頭孢甲肟在0.9%NaCl溶液中穩(wěn)定性試驗(yàn)本品臨床應(yīng)用時(shí),需用注射用水溶解,進(jìn)一步再用0.9%NaCl 250ml稀釋后進(jìn)行靜脈滴注,故考察了注射用鹽酸頭孢甲肟在L-精氨酸作助溶劑情況下用0.9%NaCl溶液稀釋后,于25℃的穩(wěn)定情況。結(jié)果表明,其0.9% NaCl稀釋液4.5小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定,為臨床使用提供了依據(jù)。結(jié)果見表3表3
試驗(yàn)例4 注射用鹽酸頭孢甲肟在5%葡萄糖溶液中穩(wěn)定性試驗(yàn)本品臨床應(yīng)用時(shí),用注射用水溶解后,也可用5%葡萄糖溶液250ml稀釋進(jìn)行靜滴,故考察了注射用鹽酸頭孢甲肟在L-精氨酸作助溶劑情況下經(jīng)5%葡萄糖溶液稀釋后,于25℃的穩(wěn)定情況。結(jié)果顯示在5%葡萄糖稀釋液中,4.5小時(shí)內(nèi)溶液穩(wěn)定。結(jié)果如表4表4
試驗(yàn)例5 本品CMX、L-Arg及混合物的X-粉末衍射圖譜測(cè)試發(fā)明人為了檢驗(yàn)CMX和L-Arg固體混合后是否發(fā)生變化,對(duì)CMX,L-Arg和CMX+L-Arg混合樣分別進(jìn)行了X-粉末衍射圖譜測(cè)試,CMX的X-粉末衍射圖譜見圖1,相關(guān)參數(shù)見表5,L-Arg的X-粉末衍射圖譜見圖2,相關(guān)參數(shù)見表6,圖譜表明CMX和L-Arg為結(jié)晶型。而CMX+L-Arg混合樣品在相同條件下進(jìn)行X-粉末衍射圖譜的測(cè)試,混合樣品的X-粉末衍射圖譜見圖3,相關(guān)參數(shù)見表7。實(shí)驗(yàn)表明,圖3為圖1和圖2的疊加,說明兩者混合后CMX和L-Arg的晶型未發(fā)生變化。
如上所述經(jīng)過試驗(yàn)證明該新劑型在固體混合和用注射用水中、0.9%NaCl溶液和5%葡萄糖溶液中在室溫下都是穩(wěn)定的,藥物含量沒有明顯變化,在測(cè)量誤差范圍之內(nèi),配置的注射液的顏色和澄清度全部符合國家藥典標(biāo)準(zhǔn)。
表5
表6
表7
權(quán)利要求
1.一種可注射給藥的鹽酸頭孢甲肟新劑型,含活性成分鹽酸頭孢甲肟和助溶劑各種堿性氨基酸。
2.如權(quán)利要求1所述的新劑型,其助溶劑為L-精氨酸。
3.如權(quán)利要求1所述的新劑型,其活性成分鹽酸頭孢甲肟和助溶劑L-精氨酸的克分子比為1∶10到1∶1.5,較佳克分子比為1∶2.0。
4.如權(quán)利要求1所述的新劑型的制備方法,鹽酸頭孢甲肟1.0g過60目篩的無菌粉和經(jīng)無菌處理后的L-精氨酸0.65g混合均勻;將混合粉末分裝于消毒滅菌后的西林瓶中,立即加塞并用鋁塑蓋密封。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可注射給藥的鹽酸頭孢甲肟新劑型,發(fā)明人采用堿性氨基酸特別是L-精氨酸替代無水碳酸鈉作為鹽酸頭孢甲肟的助溶劑,做到了使鹽酸頭孢甲肟溶解度高,澄明度和色澤都達(dá)到了國家藥品監(jiān)督管理局的注射用藥的強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn);本發(fā)明還公開了新劑型的制備方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1526396SQ03117380
公開日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2003年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月3日
發(fā)明者劉家健, 游莉 申請(qǐng)人:中國醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研究所, 中國醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研