專利名稱：胃腸動力藥在制備結(jié)腸定位藥物組合物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑及其用途，具體地說是涉及胃腸動力藥的結(jié)腸定位靶向制劑及制備方法，以及所述制劑在治療便秘中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
便秘是一種因無法正常排便，導(dǎo)致糞便在腸道滯留過久，表現(xiàn)為排便次數(shù)減少、排便困難或排不盡感、或糞便干結(jié)堅硬的病癥，其發(fā)病率較高。對于長期便秘的患者而言，患者不僅要經(jīng)常忍受便秘帶來的極大的痛苦，而且因其體內(nèi)代謝產(chǎn)物長時間滯留于結(jié)、直腸，毒素通過腸壁吸收進(jìn)入血液，還可誘發(fā)其他多種疾病。
隨著社會逐漸老齡化、現(xiàn)代生活節(jié)奏加快及飲食結(jié)構(gòu)的改變，慢性功能性便秘在人群中的發(fā)病率逐步升高，對其治療控制的有效性越來越受到重視。便秘不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且與人群中結(jié)、直腸癌的發(fā)病關(guān)系密切。在美國為數(shù)4億的總?cè)丝谥?，每年因便秘就診的患者數(shù)量超過250萬，另有更多的服用輕瀉劑的患者不在該統(tǒng)計范圍之內(nèi)。國內(nèi)戴非等用自評問卷方式對1535名健康人群進(jìn)行調(diào)查，人群總患病率為9.18％，其中男性7.28％，女性11.4％，60歲以上者為14.8％，國內(nèi)擁有巨大的便秘患者發(fā)病人群。
便秘按有無器質(zhì)性病變可分為功能性和器質(zhì)性兩種，其中功能性便秘占絕大多數(shù)。目前在臨床上主要采用瀉藥來治療功能性便秘，但往往難以徹底解決問題。依據(jù)其基本作用，瀉藥主要包括1)容積性瀉藥，如瓊脂、甲基纖維素等；2)潤滑性瀉藥，如甘油、礦物油或石蠟油等；3)高滲性瀉藥，如硫酸鎂、山梨醇等；4)刺激性瀉藥，如番瀉葉、乳果糖等。長期應(yīng)用瀉藥不僅會使人體對瀉藥產(chǎn)生適應(yīng)性和耐受性，導(dǎo)致藥效減低，而且會產(chǎn)生不同的副作用，如長期應(yīng)用容積性瀉藥可引起脫水、電解質(zhì)紊亂，并可導(dǎo)致全身肌無力和心臟、腎臟的癥狀；長期使用刺激性瀉藥可致腸道應(yīng)激性降低；長期應(yīng)用潤滑性瀉藥可影響維生素A、D、K以及鈣、磷的吸收。便秘患者濫用瀉劑導(dǎo)致的瀉劑性腸病及結(jié)腸黑便病已引起胃腸科醫(yī)師的密切關(guān)注。
臨床醫(yī)生將胃腸動力藥西沙必利的治療范圍中列入便秘適應(yīng)癥，期望通過該藥的胃腸全程促動力作用解決患者的便秘問題。西沙必利普通制劑口服后在胃中崩解，大部分藥物在胃及小腸被吸收，而到達(dá)結(jié)、直腸部位的藥物極少(西沙必利在糞便中的原形藥物只有4-6％)，通過血液循環(huán)到達(dá)結(jié)腸平滑肌相應(yīng)受體的藥物也很少，因此導(dǎo)致西沙必利普通口服制劑對胃及上消化道的促動力作用明確，但治療便秘的作用卻不確切，效果較差。此外，由于西沙必利嚴(yán)重的心血管副作用，國外報道目前已有80多例患者因西沙必利的副作用而死亡，國家藥品監(jiān)督管理局于2000年9月1日起已將本品進(jìn)行限制性銷售及管理，因此目前唯一可用于治療便秘的胃腸動力藥西沙必利(口服普通制劑)的使用受到嚴(yán)重限制，且存在潛在醫(yī)療風(fēng)險。
胃腸動力藥的普通口服制劑對胃和小腸產(chǎn)生的動力作用可能導(dǎo)致胃和小腸收縮加劇，增加患者的不適感，又加之不十分確切的對便秘的治療作用，可能是目前在臨床實踐中較少將該類藥物作為治療便秘的主要藥物之一的原因。
基于上述臨床藥物便秘治療的相關(guān)問題，我們將胃腸動力藥物的促動力作用與結(jié)腸定位釋放技術(shù)結(jié)合，使藥物在結(jié)腸腔內(nèi)局部濃度大大提高，以期通過增強(qiáng)結(jié)、直腸的局部促動力作用治療便秘，同時避免胃腸全程促動力作用所帶來的副作用。本發(fā)明運(yùn)用胃腸動力藥物的結(jié)腸定位靶向釋放技術(shù)，成功地解決了由于口服該類藥物而導(dǎo)致的治療便秘效果不佳、且經(jīng)胃腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)后可能引起全身副作用的問題。
US6228396A和US6319518A均涉及結(jié)腸定位膠囊的制劑專利，采用藥物填充在特制的淀粉膠囊中，應(yīng)用STREA-1流化床進(jìn)行噴霧包衣，包衣材料為羥丙基甲基纖維素類及丙烯酸樹酯類、醋酸纖維素酚酞酯類。然而，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，無法從上述專利中獲知萘普生及撲熱息痛原型藥物到達(dá)結(jié)腸后的作用情況，以及將萘普生及撲熱息痛制備成結(jié)腸定位釋放膠囊后，其臨床上的有效性及副作用發(fā)生率的變化情況，同時，也未對上述疑問提供任何解決方案，而這些與結(jié)腸定位藥效確認(rèn)相關(guān)問題的解決至關(guān)重要，本發(fā)明過程中特別設(shè)計了胃腸動力藥局部釋放對結(jié)腸平滑肌作用的實驗，此類實驗正是決定胃腸動力藥能否通過口服結(jié)腸定位給藥治療便秘的關(guān)鍵，這些問題也不是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常識所能推斷的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明創(chuàng)造性地將胃腸動力藥物制成結(jié)腸定位制劑靶向給藥，使制劑在胃和小腸不崩解、藥物不被吸收，到達(dá)結(jié)腸后制劑開始崩解釋放出藥物，藥物透過結(jié)腸粘膜與相應(yīng)受體結(jié)合，導(dǎo)致平滑肌收縮，結(jié)腸蠕動加強(qiáng)。通過結(jié)腸靶向給藥，使結(jié)腸腔內(nèi)局部藥物濃度提高，有效提高了藥物的結(jié)腸促動力作用，有利于提高對便秘的治療效果，且因藥物在結(jié)腸內(nèi)很少被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，可最大限度地避免因藥物全身吸收而引起的與便秘治療作用無關(guān)的其他副作用或不良反應(yīng)。
本發(fā)明過程中對胃腸動力藥物進(jìn)行了離體家兔結(jié)腸平滑肌收縮實驗。實驗結(jié)果表明，胃腸動力藥組與空白對照組相比，莫沙必利在1，3，10×10-6mol/L濃度下、西沙必利在1，3，10×10-6mol/L濃度下、依托必利在1，3，10×10-6mol/L濃度下，可顯著提高離體家兔十二指腸和結(jié)腸的收縮幅度，并呈劑量依賴性；其中，依托必利的作用最強(qiáng)，其所導(dǎo)致的離體家兔結(jié)腸的收縮幅度是莫沙必利的8倍；胃復(fù)安在1，3，10×10-6mol/L濃度下對離體家兔十二指腸和結(jié)腸的收縮幅度無明顯影響；四種藥物濃度在1，3，10×10-6moL/L濃度下對離體家兔十二指腸和結(jié)腸的收縮頻率均無明顯影響(見藥理實驗研究部分)。
由于胃腸動力藥西沙必利普通制劑口服后可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)副作用，本發(fā)明采用結(jié)腸靶向定位釋放技術(shù)，制備成結(jié)腸溶解釋放的藥物，可在有效治療便秘的同時最大限度地避免藥物全身吸收所導(dǎo)致的副作用，在該藥物用于治療便秘的臨床應(yīng)用方面具有重要意義。
本發(fā)明又采用依托必利結(jié)腸定位腸溶膠囊(A組)、依托必利普通膠囊(B組)及對照藥果導(dǎo)片(酚酞片，C組)進(jìn)行預(yù)臨床實驗(見臨床實驗研究部分)，結(jié)果表明從總有效率指標(biāo)分析，依托必利結(jié)腸定位腸溶膠囊(A組)治療便秘的總有效率是93.3％，對照藥果導(dǎo)片(C組)的總有效率是84.5％，依托必利普通膠囊(B組)的總有效率是58.3％，結(jié)果表明依托必利結(jié)腸定位腸溶膠囊組(A組)治療便秘的總有效率明顯高于依托必利普通膠囊組及果導(dǎo)片組。
而且，從臨床治愈率指標(biāo)判定，依托必利結(jié)腸定位腸溶膠囊組(A組)是40.0％，依托必利普通膠囊組(B組)為8.3％，果導(dǎo)片組(C組)為23.1％，試驗結(jié)果表明，依托必利結(jié)腸定位腸溶膠囊組(A組)的臨床治愈率明顯高于依托必利普通膠囊組及果導(dǎo)片組。
并且，從無效率指標(biāo)判定，依托必利結(jié)腸定位腸溶膠囊組(A組)是6.7％，依托必利普通膠囊組(B組)為41.7％，果導(dǎo)片組(C組)為15.5％，試驗結(jié)果證明，依托必利結(jié)腸定位腸溶膠囊組(A組)的無效率明顯低于依托必利普通膠囊組和果導(dǎo)片組。
值得注意的是，依托必利結(jié)腸定位膠囊避免了由于藥物的過早吸收而引起的不良反應(yīng)，也避免了依托必利對胃和小腸產(chǎn)生的動力作用而引起的不適感覺。
下面對本發(fā)明的組成和制備工藝進(jìn)行描述。
本發(fā)明所指的胃腸動力藥包括多潘立酮(domperidone)、甲氧氯普胺(胃復(fù)安，metoclopramide)、依托必利(itopride)、西沙必利(cisapride)、莫沙必利(mosapride)、普卡必利(prucalopride)、替加色羅(tegaserod)。其中以依托必利、西沙必利的效果比較突出。
本發(fā)明的結(jié)腸定位形式采用三種類型，即pH敏感型、結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌或酶敏感型、時間依賴型。
本發(fā)明的結(jié)腸定位方式可以是pH敏感型。pH敏感型的結(jié)腸定位材料(或稱賦形劑)可以是丙烯酸樹脂類，如德國羅姆公司的優(yōu)特奇(Eudragit)、國產(chǎn)的丙烯酸樹脂II號和丙烯酸樹脂III號，也可以是醋酸纖維素酚酞酯(CAP)。本發(fā)明的pH敏感型結(jié)腸定位制劑的劑型可以是片劑、膠囊劑和小丸劑的形式。具體講是將主藥(活性成分)和輔料(非活性成分)壓制成片，再用上述結(jié)腸定位材料包衣；或者將主藥和輔料裝入特制的膠囊，再用上述結(jié)腸定位材料包衣；或者將主藥和輔料直接裝入結(jié)腸定位膠囊；或?qū)⒅魉幣c輔料混合制成小丸，再用上述結(jié)腸包衣材料包衣。
本發(fā)明的胃腸動力藥pH敏感型結(jié)腸定位給藥組合物中的活性成分的含量范圍按重量比是0.1～90％，優(yōu)選含量范圍是0.3％～80％。若以依托必利為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為1％-90％，優(yōu)選在5％～80％，更優(yōu)選在8％～70％；若以西沙必利為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為1％～90％，優(yōu)選在1.5％～70％，更優(yōu)選在2％～50％；若以替加色羅為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為0.1％-80％，優(yōu)選在0.3％-60％，更優(yōu)選在0.5％～40％；若上述活性成分以衍生物的形式進(jìn)入藥物組合物，則組合物中活性成分的含量計算均以其活性成分本身進(jìn)行計算。如鹽酸依托必利的藥物組合物中，活性成分的含量是以依托必利計算。pH敏感型結(jié)腸腸溶包衣的增重為1％-30％，優(yōu)選在1.5～25％，更優(yōu)選在2～20％。
對于時間依賴型的結(jié)腸定位制劑來說，包衣材料的包衣厚度與其pH敏感性同樣重要，兩者是此消彼漲的關(guān)系，也就是說在一定范圍內(nèi)，如果包衣材料的敏感pH低些，則包衣的厚度就要大一些，如果包衣材料的敏感pH高些，則包衣的厚度就要小一些。時間依賴型結(jié)腸定位給藥組合物中的活性成分的含量范圍按重量比是0.1～90％，優(yōu)選含量范圍是0.3％～80％。若以依托必利為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為1％-90％，優(yōu)選在5％～80％，更優(yōu)選在8％～70％；若以西沙必利為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為1％～90％，優(yōu)選在1.5％～70％，更優(yōu)選在2％～50％；若以替加色羅為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為0.1％-80％，優(yōu)選在0.3％-60％，更優(yōu)選在0.5％～40％；若上述活性成分以衍生物的形式進(jìn)入藥物組合物，則組合物中活性成分的含量計算均以其活性成分本身進(jìn)行計算。如鹽酸依托必利的藥物組合物中，活性成分的含量是以依托必利計算。
pH敏感型結(jié)腸腸溶包衣的增重為1％-30％，優(yōu)選在1.5～25％，更優(yōu)選在2～20％。優(yōu)特奇L100(EudragitL100)的特性是在pH大于6.0時溶解，優(yōu)特奇S100(EudragitS100)的特性是在pH大于7.0時溶解，如果兩種材料以不同比例混合作為包衣材料，就會得到一系列在pH6.0-7.0之間開始溶解的衣層。如果混合材料中優(yōu)特奇L100的比例高，則包衣溶解較早較快，所以包衣應(yīng)厚一些，大約在150-300微米之間；如果混合材料中優(yōu)特奇S100的比例高，則包衣溶解較晚較慢，所以包衣應(yīng)薄一些，大約在70-150微米之間。
本發(fā)明的結(jié)腸定位形式也可以是結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌或酶敏感型。結(jié)腸內(nèi)有大量的細(xì)菌，細(xì)菌可占固體總量的20％-30％，其中某些細(xì)菌可產(chǎn)生β-葡萄糖苷酸酶、β-葡萄糖苷酶、纖維素酶、硝基還原酶、偶氮還原酶等。這些酶在胃和小腸中很少，而在結(jié)腸中豐富，同時這些酶對某些材料具有特異性降解能力，因而利用這些特性可以制備結(jié)腸給藥制劑。這類材料包括果膠、直鏈淀粉、偶氮聚合物、二硫化物聚合物、殼聚糖、瓜耳膠、交聯(lián)葡萄糖、軟骨素、乙基纖維素以及它們的混合物。
果膠是一種水溶性多糖，不被胃和小腸內(nèi)的酶所降解，但能被結(jié)腸內(nèi)的某些細(xì)菌產(chǎn)生的酶所降解，利用這一特性可將其應(yīng)用于結(jié)腸定位制劑。但果膠具有水溶性，直接用于結(jié)腸定位給藥效果差，而將其鈣化成果膠鈣后，水溶性降低，降解性質(zhì)不變，因此是理想的結(jié)腸定位材料。國外有學(xué)者制備了果膠鈣的壓制包衣片和骨架片，均顯示了良好的結(jié)腸定位性。已有研究表明果膠鈣中的鈣含量與其結(jié)腸定位作用密切相關(guān)，含鈣率影響果膠鈣的水溶性，鈣離子的存在影響酶對果膠鈣降解作用的強(qiáng)弱。張鈞壽在專利CN1326733中提出鈣含量在5％～12％范圍內(nèi)結(jié)腸定位的效果好。
本發(fā)明用果膠鈣作為結(jié)腸定位材料時，劑型可以是片劑和膠囊劑。片劑的制備方式是將主藥和果膠鈣壓制成果膠鈣骨架片，本發(fā)明的果膠鈣骨架片中活性成分的含量范圍按重量比是0.1～90％，優(yōu)選含量范圍是0.3％～80％。若以依托必利為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為1％-90％，優(yōu)選在5％～80％，更優(yōu)選在8％～70％；若以西沙必利為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為1％～90％，優(yōu)選在1.5％～70％，更優(yōu)選在2％～50％；若以替加色羅為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為0.1％-80％，優(yōu)選在0.3％-60％，更優(yōu)選在0.5％～40％；若上述活性成分以衍生物的形式進(jìn)入藥物組合物，則組合物中活性成分的含量計算均以其活性成分本身進(jìn)行計算。如鹽酸依托必利的藥物組合物中，活性成分的含量是以依托必利計算。果膠鈣的含量為20％-80％；用果膠鈣作為結(jié)腸定位材料時，包衣片劑的制備方法是將主藥和輔料壓制成片，再用果膠鈣壓制包衣，本發(fā)明的果膠鈣包衣片中活性成分的含量按重量比為0.1％～90％，優(yōu)選為0.5～70％，若以依托必利為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為1％-90％，優(yōu)選在5％～80％，更優(yōu)選在8％～70％；若以西沙必利為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為1％～90％，優(yōu)選在1.5％～70％，更優(yōu)選在2％～50％；若以替加色羅為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為0.1％-80％，優(yōu)選在0.3％-60％，更優(yōu)選在0.5％～40％；若上述活性成分以衍生物的形式進(jìn)入藥物組合物，則組合物中活性成分的含量計算均以其活性成分本身進(jìn)行計算。如鹽酸依托必利的藥物組合物中，活性成分的含量是以依托必利計算。包衣的增重為1％～30％，優(yōu)選為2％～20％。膠囊的制備方法是將主藥(活性成分)和輔料直接裝入果膠鈣結(jié)腸腸溶膠囊。果膠鈣結(jié)腸腸溶膠囊的制備方法是將模棒先浸入果膠溶液在浸入氯化鈣溶液鈣化。
本發(fā)明采用的結(jié)腸定位方式也可以是時間依賴性結(jié)腸定位方式，就是利用藥物在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時間來達(dá)到結(jié)腸定位的目的。小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時間相對穩(wěn)定，不受食物或釋藥系統(tǒng)性質(zhì)的影響，一般為4±1小時。此種給藥系統(tǒng)一般用疏水性材料包衣，包衣設(shè)計成慢慢侵蝕，并在預(yù)定的時間后釋放藥物。這類疏水性材料包括乙基纖維素、巴西棕櫚酸、蜂蠟、單油酸聚氧乙烯甘露醇。
本發(fā)明的時間依賴性結(jié)腸定位方式劑型可以是片劑。具體講是將主藥和輔料壓制成片，再用上述結(jié)腸定位材料的混合物或其中的一種包衣，本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分的含量范圍按重量比是0.1～90％，優(yōu)選含量范圍是0.3％～80％。若以依托必利為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為1％-90％，優(yōu)選在5％～80％，更優(yōu)選在8％～70％；若以西沙必利為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為1％～90％，優(yōu)選在1.5％～70％，更優(yōu)選在2％～50％；若以替加色羅為活性成分，則其活性成分占藥物組合物中的量按重量比計算為0.1％-80％，優(yōu)選在0.3％-60％，更優(yōu)選在0.5％～40％；若上述活性成分以衍生物的形式進(jìn)入藥物組合物，則組合物中活性成分的含量計算均以其活性成分本身進(jìn)行計算。如鹽酸依托必利的藥物組合物中，活性成分的含量是以依托必利計算。包衣的增重為1％～30％，優(yōu)選為2％～20％；本發(fā)明包衣溶解的時間設(shè)定為5-6小時，具體的是在人工胃液中2小時不溶解，在pH6.8的人工腸液中3小時不溶解，在pH7.8的人工腸液中1小時內(nèi)溶解。
本發(fā)明的的體外溶出度測定是采用《中國藥典》2000版二部附錄片劑項下的方法，但此方法沒有規(guī)定在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的試驗時間，本發(fā)明設(shè)計將此時間設(shè)計為3小時，其余相同得出如下方法取經(jīng)脫氣處理的人工胃液為溶劑，取900ml溶劑分別注入ZRS-4型智能溶出儀的6個溶出杯中，加溫使溶劑溫度保持37℃±0.5℃，調(diào)整轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)。將供試品6片(個)，分別投入6個轉(zhuǎn)籃內(nèi)，將轉(zhuǎn)籃降入容器中，立即開始計時，于2小時取溶液適量濾過，測定溶出量。另將杯中轉(zhuǎn)藍(lán)出取，用蒸餾水沖洗干凈；將溶出杯洗凈后注入已加溫至37℃的人工腸液900ml，調(diào)整溶劑溫度保持37℃±0.5℃，調(diào)整轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，將轉(zhuǎn)籃降入容器中，立即開始計時，于3小時取溶液適量濾過，測定溶出量。再將杯中轉(zhuǎn)藍(lán)出取，用蒸餾水沖洗干凈，將溶出杯洗凈后注入已加溫至37℃的pH7.8的磷酸鹽緩沖液(或人工結(jié)腸液)900ml，調(diào)整溶劑溫度保持37℃±0.5℃，調(diào)整轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，將轉(zhuǎn)籃降及容器中，立即開始計時，于1小時取溶液適量濾過，測定溶出量。本發(fā)明藥物組合物在37℃人工胃液中2小時不崩解不釋放；37℃pH6.8人工腸液中3小時不崩解不釋放；37℃pH7.8的磷酸鹽緩沖液(或人工腸液)中1小時溶出70％以上。
本發(fā)明所指人工胃液的配制方法取16.4ml稀鹽酸，加水800ml與胃蛋白酶10g，搖勻后加水稀釋成1000ml即得；本發(fā)明所指人工腸液的配制方法取磷酸二氫鉀6.8g，加水500ml使溶解，用0.4％的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.8，另取胰酶10g，加水適量便溶解，將兩液混合后，加水稀釋成1000ml即得。
本發(fā)明所指pH7.8的磷酸鹽緩沖液的配制方法 甲液取磷酸氫二鈉35.9g，加水溶解，并稀釋成500ml。乙液取磷酸二氫鈉2.76g，加水溶解，并稀釋成100ml。取上述甲液91.5ml和乙液8.5ml混合，搖勻，即得。
本發(fā)明所指pH7.8的人工結(jié)腸液的配制方法 甲液取磷酸氫二鈉35.9g，加水溶解，并稀釋成500ml。乙液取磷酸二氫鈉2.76g，加水溶解，并稀釋成100ml。取上述甲液91.5ml、乙液8.5ml及果膠分解酶1g，溶解，搖勻，即得。
本發(fā)明體內(nèi)定位研究方法采用李漢蘊(yùn)在中國專利CN1334083提出的硫酸鋇示蹤法。該方法的制劑中雖然沒有活性成分，但由于結(jié)腸定位是主要靠包衣實現(xiàn)的，定位的準(zhǔn)確與否完全是包衣的處方和工藝決定的，而與內(nèi)容物中是否有活性成分還是硫酸鋇無關(guān)。具體方法是將硫酸鋇制成結(jié)腸定位制劑，每人服用3片(粒)，于一定時間間隔進(jìn)行x-ray檢查，拍片記錄。
具體實施例方式
以下實施例為了更進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的范圍起限制作用。實施例1 pH敏感型依托必利結(jié)腸定位制劑-依托必利結(jié)腸腸溶膠囊鹽酸依托必利 50.0g乳糖 30.0g微晶纖維素 40.0g硬脂酸鎂 1.5g以上裝入普通空心膠囊。
結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方優(yōu)特奇L100 12.5g優(yōu)特奇S100 37.5g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉 8.0g乙醇 950.0g用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液對上述依托必利普通膠囊包衣，包衣的厚度為110微米。對此依托必利結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗結(jié)果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8磷酸鹽緩沖液中1h溶出75％以上。
將硫酸鋇裝入普通膠囊，用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液包衣，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該膠囊后，其中一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結(jié)腸內(nèi)全部崩解，其余三人所服三粒的崩解部位為回腸末端部位，見表1。
表1硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位

實施例2 pH敏感型依托必利結(jié)腸定位制劑-依托必利結(jié)腸腸溶膠囊依托必利100.0g乳糖25.0g微晶纖維素 25.0g硬脂酸鎂2g以上裝入普通膠囊。
結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方優(yōu)特奇L100 22.5g優(yōu)特奇S100 17.5g鄰苯二甲酸二乙酯5.0g滑石粉 8.0g乙醇950.0g用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液對上述依托必利普通膠囊包衣，包衣的厚度為240微米。對此依托必利結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗結(jié)果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8磷酸鹽緩沖液中1h溶出90％以上。
將硫酸鋇裝入普通膠囊，用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液包衣，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該膠囊后，其中二人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在橫結(jié)腸內(nèi)全部崩解，其余二人所服三粒的崩解部位為回腸末端部位，見表2。
表2硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位


實施例3 pH敏感型依托必利結(jié)腸定位制劑-依托必利結(jié)腸腸溶膠囊依托必利結(jié)腸腸溶膠囊的囊心處方依托必利50.0g乳糖50.0g微晶纖維素 50.0g硬脂酸鎂1.5g以上裝入上述結(jié)腸腸溶空心膠囊(廣東潮州藥用膠囊廠生產(chǎn))。
對此依托必利結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗結(jié)果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8磷酸鹽緩沖液中1h溶出80％以上。
將硫酸鋇裝入此結(jié)腸腸溶空心膠囊，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該膠囊后，其中三人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結(jié)腸內(nèi)全部崩解，一人所服三粒的崩解部位為回腸末端部位，見表3。
表3硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位

實施例4 pH敏感型依托必利結(jié)腸定位制劑-依托必利結(jié)腸腸溶片依托必利片芯的處方依托必利 50.0g淀粉 20.0g乳糖 60.0g微晶纖維素15g羧甲基淀粉鈉 8g硬脂酸鎂 1.5g結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方醋酸纖維素酞酸酯 80g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉10.0g
80％乙醇950.0g按上述依托必利片芯的處方制成片，再用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方進(jìn)行包衣，即得依托必利結(jié)腸腸溶片。
對此依托必利結(jié)腸腸溶片進(jìn)行體外溶出度試驗結(jié)果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8磷酸鹽緩沖液中1h溶出90％以上。
用硫酸鋇壓制成片，用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液進(jìn)行包衣制成硫酸鋇示蹤片，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該片后，其中二人所服三片硫酸鋇示蹤片的崩解部位為回盲部，一人所服三片崩解部位為橫結(jié)腸，一人所服三片崩解部位為升結(jié)腸，一人所服三片崩解部位為回腸末端，見表4。
表4硫酸鋇示蹤片的崩解部位

實施例5 時間依賴型依托必利結(jié)腸腸溶制劑-依托必利結(jié)腸腸溶片依托必利片芯的處方依托必利 25.0g淀粉 50.0g乳糖 100.0g微晶纖維素 80g羧甲基淀粉鈉 20g硬脂酸鎂 3g結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方乙基纖維素 60g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉 10.0g80％乙醇950.0g按上述依托必利片芯的處方制成片，再用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方進(jìn)行包衣，即得依托必利結(jié)腸腸溶片。
對此依托必利結(jié)腸腸溶片進(jìn)行體外溶出度試驗結(jié)果37℃人工胃液中2小時，溶出低于3％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于5％；37℃pH7.8磷酸鹽緩沖液中1h溶出75％以上。
用硫酸鋇壓制成片，用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液進(jìn)行包衣制成硫酸鋇示蹤片，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該片后，其中二人所服三片硫酸鋇示蹤片的崩解部位為回盲部，一人所服三片崩解部位為橫結(jié)腸，二人所服三片崩解部位為回腸末端，見表5。
表5硫酸鋇示蹤片的崩解部位

實施例6 pH敏感型西沙必利結(jié)腸定位制劑-西沙必利結(jié)腸腸溶膠囊西沙必利 5.0g淀粉 30.0g乳糖 70.0g微晶纖維素 80.0g硬脂酸鎂 2g以上裝入普通膠囊。
結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方優(yōu)特奇L100 12.5g優(yōu)特奇S100 37.5g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉 8.0g乙醇 950.0g用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液對上述西沙必利普通膠囊包衣，包衣的厚度為110微米。對此西沙必利結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗結(jié)果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8磷酸鹽緩沖液中1h溶出80％以上。
將硫酸鋇裝入普通膠囊，用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液包衣，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該膠囊后，其中一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結(jié)腸內(nèi)全部崩解，其余三人所服三粒的崩解部位為回腸末端部位。實施例7細(xì)菌或酶敏感型西沙必利結(jié)腸定位制劑-西沙必利結(jié)腸腸溶膠囊細(xì)菌或酶敏感型空心膠囊-果膠鈣空心膠囊的制備15％低甲氧基果膠(LMP)水溶液100ml5％CaCl2乙醇～水(7∶3)溶液100ml5％PVP乙醇液 100ml8％丙烯酸樹脂II號醇液 100ml往潔凈棒模上涂液體石蠟，然后浸入15％LMP液30秒后提出，再浸入5％CaCl2乙醇(70％)液，鈣化(60℃)1小時，置于35℃，RH35％條件下吹干，再浸入.5％PVP乙醇液2分鐘，提出置35℃，RH35％條件下吹至近干，后浸入8％丙烯酸樹脂II號醇液1分鐘，提出吹干即得。
西沙必利結(jié)腸腸溶膠囊的囊心處方依托必利 20.0g淀粉 25.0g微晶纖維素25.0g硬脂酸鎂 1g以上裝入上述結(jié)腸腸溶空心膠囊，即得依托必利結(jié)腸腸溶膠囊。對此西沙必利結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗結(jié)果37℃人工胃液中2小時，溶出低于3％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于5％；37℃pH7.8人工結(jié)腸液中1h溶出75％以上。
將硫酸鋇裝入此結(jié)腸腸溶空心膠囊，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該膠囊后，其中四人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結(jié)腸內(nèi)全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在橫結(jié)腸內(nèi)全部崩解見表6。
表6硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位

實施例8 pH敏感型西沙必利結(jié)腸定位制劑一西沙必利結(jié)腸腸溶膠囊西沙必利結(jié)腸腸溶膠囊的囊心處方西沙必利 10.0g淀粉 40.0g乳糖 50.0g微晶纖維素 50.0g硬脂酸鎂 2g以上裝入上述結(jié)腸腸溶空心膠囊(廣東潮州藥用膠囊廠生產(chǎn))。
對此西沙必利結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗結(jié)果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出85％以上。
將硫酸鋇裝入此結(jié)腸腸溶空心膠囊，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該膠囊后，其中三人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結(jié)腸內(nèi)全部崩解，一人所服三粒的崩解部位為回腸末端部位。實施例9 pH敏感型西沙必利結(jié)腸定位制劑一西沙必利結(jié)腸腸溶片西沙必利片芯的處方西沙必利 5.0g淀粉 30.0g糖粉 70.0g微晶纖維素 80.0g硬脂酸鎂 2g結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方優(yōu)特奇L100 12.5g優(yōu)特奇S100 37.5g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉 10.0g80％乙醇 950.0g按上述西沙必利片芯的處方制成片，再用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方進(jìn)行包衣，包衣的厚度為120微米。
對此西沙必利結(jié)腸腸溶片進(jìn)行體外溶出度試驗結(jié)果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％； 37℃pH7.8人工腸液中1h溶出85％以上。
用硫酸鋇壓制成片，用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液進(jìn)行包衣制成硫酸鋇示蹤片，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該片后，其中二人所服三片硫酸鋇示蹤片的崩解部位為回盲部，二人所服三片崩解部位為橫結(jié)腸，一人所服三片崩解部位為升結(jié)腸。實施例10 pH敏感型替加色羅結(jié)腸定位制劑-替加色羅結(jié)腸腸溶片片芯處方替加色羅1.0g乳糖70.0g微晶纖維素 80.0g淀粉30.0g硬脂酸鎂2g結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方優(yōu)特奇L100 12.5g優(yōu)特奇S100 37.5g鄰苯二甲酸二乙酯5.0g滑石粉 10.0g80％乙醇950.0g按上述替加色羅片芯的處方制成片，再用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方進(jìn)行包衣，包衣的厚度為120微米。
對此替加色羅結(jié)腸腸溶片進(jìn)行體外溶出度試驗結(jié)果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出85％以上。
用硫酸鋇壓制成片，用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液進(jìn)行包衣制成硫酸鋇示蹤片，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該片后，其中二人所服三片硫酸鋇示蹤片的崩解部位為回盲部，二人所服三片崩解部位為橫結(jié)腸，一人所服三片崩解部位為升結(jié)腸。實施例11 pH敏感型替加色羅結(jié)腸定位制劑-替加色羅結(jié)腸腸溶膠囊替加色羅結(jié)腸腸溶膠囊的囊心處方馬來酸替加色羅10.0g淀粉 15.0g乳糖 10.0g微晶纖維素25.0g以上裝入上述結(jié)腸腸溶空心膠囊(廣東潮州藥用膠囊廠生產(chǎn))。
對此替加色羅結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗結(jié)果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出80％以上。
將硫酸鋇裝入此結(jié)腸腸溶空心膠囊，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該膠囊后，其中三人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結(jié)腸內(nèi)全部崩解，一人所服三粒的崩解部位為回腸末端部位。實施例12 時滯型替加色羅結(jié)腸定位制劑-替加色羅結(jié)腸腸溶片替加色羅片芯的處方替加色羅 5.0g淀粉 50.0g糖粉 30.0g糊精 40.0g硬脂酸鎂 1.5g結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方乙基纖維素60g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉10.0g80％乙醇 950.0g按上述依托必利片芯的處方制成片，再用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方進(jìn)行包衣，即得依托必利結(jié)腸腸溶片。
對此依托必利結(jié)腸腸溶片進(jìn)行體外溶出度試驗結(jié)果37℃人工胃液中2小時，溶出低于3％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于5％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出75％以上。
用硫酸鋇壓制成片，用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液進(jìn)行包衣制成硫酸鋇示蹤片，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該片后，其中二人所服三片硫酸鋇示蹤片的崩解部位為回盲部，一人所服三片崩解部位為橫結(jié)腸，一人所服三片崩解部位為升結(jié)腸，一人所服三片崩解部位為回腸末端，見表8。
表8硫酸鋇示蹤片的崩解部位

實施例13 pH敏感型替加色羅結(jié)腸定位制劑-替加色羅結(jié)腸腸溶膠囊替加色羅 6.0g乳糖 50.0g微晶纖維素 50.0g硬脂酸鎂 2g以上裝入普通膠囊。
結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方優(yōu)特奇L100 22.5g優(yōu)特奇S100 17.5g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉 8.0g乙醇 950.0g用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液對上述替加色羅普通膠囊包衣，包衣的厚度為240微米。對此替加色羅結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗結(jié)果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出90％以上。
將硫酸鋇裝入普通膠囊，用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液包衣，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該膠囊后，其中二人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在橫結(jié)腸內(nèi)全部崩解，其余二人所服三粒的崩解部位為回腸末端部位，見表9。
表9硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位


本發(fā)明所述普通膠囊包括明膠膠囊、淀粉膠囊和HPMC膠囊。實施例14家兔離體腸管平滑肌收縮實驗本實驗證實了胃腸動力藥透過結(jié)腸粘膜與受體結(jié)合的可能性，并且研究了胃腸動力藥物甲氧氯普胺(胃復(fù)安)、莫沙必利、西沙必利、依托必利對家兔離體腸管平滑肌的動力作用。
根據(jù)新藥審批辦法的有關(guān)藥效學(xué)研究的技術(shù)要求，本實驗觀察了藥物對離體家兔腸管平滑肌自動節(jié)律性收縮的影響，以評價其對腸道動力的作用，為臨床應(yīng)用提供動物實驗依據(jù)。
家兔禁食24h后，耳靜脈空氣栓塞處死后，立即腹部正中切口，分別取出十二指腸和距回盲部較近的結(jié)腸約10cm，置于盛有Tyrode’s液，并通有95％O2和5％CO2混合氣的平皿中，用Tyrode’s液洗凈腸內(nèi)容物，沿腸壁分離掉腸系膜。取2～3cm的十二指腸或結(jié)腸，放入盛有20ml Tyrode’s液的浴槽中(事先通以95％O2和5％CO2混合氣，于37℃保溫)。腸管兩端成對角線掛兩個彎鉤，一端固定于浴槽下部通氣側(cè)管的彎鉤上，另一端用線懸掛于肌張力換能器上，標(biāo)本給予2.0g負(fù)荷重，平衡10～20min后，通過生理記錄儀記錄標(biāo)本的收縮幅度和收縮頻率。首先記錄給藥前的收縮狀況，然后觀察記錄給予不同濃度藥物及不同時間(10min、20min、30min)對家兔十二指腸和結(jié)腸平滑肌收縮幅度和頻率的影響。待作用穩(wěn)定后，將藥液放掉，并用新鮮Tyrode’s液沖洗2～3次，沖洗時新鮮浴液可停留1～2min然后放掉以使腸肌上的藥液能被充分沖洗干凈，待基線恢復(fù)平穩(wěn)后可再次加藥。
收縮幅度變化率(％)＝(藥后收縮幅度-藥前收縮幅度)/藥前收縮幅度×100。
每個實驗各設(shè)十三組，即胃復(fù)安高中低三個劑量組，莫沙必利高中低三個劑量組，西沙必利高中低三個劑量組，依托必利高中低三個劑量組和空白(N.S)對照組，結(jié)果見表1、2、3、4。表1 藥物對離體家兔十二指腸收縮幅度變化率的影響(X±SD)劑量 給藥后不同時間收縮幅度變化率(％)藥物 (×10-6mol/L) 10min20min 30minNS- 2.3±5.8 5.4±8.2 4.9±9.8胃復(fù)安1 4.8±7.1 6.6±11.3 7.5±12.23 4.9±6.5 8.0±12.4 7.9±9.5105.3±7.0 8.5±11.8 8.4±12.3莫沙必利 1 12.3±9.9**15.2±12.7**16.6±10.8**3 25.7±17.0**29.0±19.9**38.1±23.7**1045.2±21.5**47.5±36.4**57.3±40.5**西沙必利 1 17.9±16.1**18.9±16.7**21.3±20.2**3 29.4±27.6**35.9±27.6**40.1±30.7**1045.6±33.8**51.3±30.8**56.9±39.7**依托必利 1 19.3±16.7**20.4±18.7**23.9±24.2**
3 33.4±32.6**38.7±28.1**40.3±31.0**10 45.0±35.0**53.9±32.7**57.1±40.6**每組動物數(shù)N＝10，與NS組比較*P＜0.05，**P＜0.01。表2 藥物對離體家兔結(jié)腸收縮幅度變化率的影響(X±SD)藥物劑量 給藥后不同時間收縮幅度變化率(％)(×10-6mol/L) 10min 20min 30minNS - 1.5±1.8 1.4±2.1 1.9±1.0胃復(fù)安 1 0.7±1.0 1.7±1.9 2.2±2.13 1.5±1.3 2.1±2.7 2.6±2.210 1.3±1.6 1.8±1.8 2.3±1.9莫沙必利1 3.3±2.3*3.9±2.5**3.2±2.83 5.1±3.0**6.8±4.5**6.9±4.9**10 7.4±4.3**8.6±5.5**8.7±6.4**西沙必利1 22.5±19.6**19.3±30.0**27.9±26.1**3 42.2±25.8**53.3±29.2**60.6±38.7**10 64.7±32.7**62.9±45.3**69.9±47.3**依托必利1 24.2±21.8**21.6±32.0**29.0±27.4**3 45.2±28.5**54.3±23.9**62.6±38.5**10 67.2±30.1**67.9±43.2**71.5±46.0**每組動物數(shù)N＝10，與NS組比較*P＜0.05，**P＜0.01。表3 藥物對離體家兔十二指腸收縮頻率的影響(X±SD)藥物 劑量 給藥前后不同時間收縮頻率(次/分)(×10-6mol/L) 給藥前 10min20min30minNS -12.3±1.711.6±1.411.9±2.112.3±1.5胃復(fù)安 111.3±0.911.7±1.911.5±1.111.2±1.3311.6±1.111.3±0.711.9±1.011.7±1.910 10.8±0.811.2±1.410.8±1.310.7±0.6莫沙必利 111.7±1.411.3±1.912.0±0.712.1±1.5312.4±1.612.1±1.811.7±1.711.5±1.010 11.5±0.811.4±1.210.7±0.711.3±1.4西沙必利 111.6±1.511.9±1.712.1±1.811.7±1.4311.9±1.112.3±1.011.8±1.311.3±1.610 11.8±0.912.0±0.911.5±1.411.7±1.2依托必利 111.9±1.312.4±1.912.3±2.011.7±1.5
3 11.8±1.012.0±1.112.0±1.311.6±1.81011.6±1.312.2±0.711.7±1.611.8±1.1每組動物數(shù)N＝10。表4 藥物對離體家兔結(jié)腸收縮頻率的影響(X±SD)藥物 劑量給藥前后不同時間收縮頻率(次/分)(×10-6mol/L) 給藥前 10min 20min 30minNS- 7.4±1.17.5±0.77.8±0.97.8±1.0胃復(fù)安1 7.8±0.67.3±0.87.5±0.67.3±0.53 7.6±1.08.1±1.28.0±0.97.9±1.3107.5±0.87.8±1.07.8±0.87.7±1.2莫沙必利 1 7.7±1.57.5±1.37.7±1.48.0±1.03 7.4±1.17.3±1.37.6±1.27.5±0.7107.5±0.87.7±1.27.3±1.07.6±0.7西沙必利 1 7.9±1.57.6±1.47.7±1.17.8±1.13 7.7±0.97.9±1.17.8±1.07.7±1.1107.6±0.67.5±1.47.4±1.57.5±1.0依托必利 1 8.1±1.47.8±1.27.9±1.17.9±0.93 8.0±0.78.2±1.37.9±1.38.0±1.1107.8±0.77.5±1.17.6±1.27.6±1.2每組動物數(shù)N＝10。
以上實驗結(jié)果顯示，與空白對照組相比，莫沙必利在1，3，10×10-6mol/L濃度下，西沙必利在1，3，10×10-6mol/L濃度下，依托必利在1，3，10×10-6mol/L濃度下，均能顯著提高離體家兔十二指腸和結(jié)腸的收縮幅度，并呈劑量依賴性。依托必利、西沙必利提高離體家兔結(jié)腸收縮幅度的作用明顯強(qiáng)于莫沙必利，但依托必利、西沙必利二者作用相當(dāng)；而胃復(fù)安在1，3，10×10-6mol/L濃度時對離體家兔十二指腸和結(jié)腸的收縮幅度無明顯影響。四種藥物在1，3，10×10-6mol/L濃度下，對離體家兔十二指腸和結(jié)腸的收縮頻率均無明顯影響。
上述實驗結(jié)果證明，胃腸動力藥依托必利、西沙必利能順利通過結(jié)腸粘膜與結(jié)腸平滑肌上受體結(jié)合，而且結(jié)腸平滑肌上受體有一定的密度使平滑肌隨藥物濃度的增加而收縮增強(qiáng)。
從該試驗的結(jié)果可以預(yù)期的是，胃腸動力藥依托必利、西沙必利可以設(shè)計成結(jié)腸定位釋放制劑，通過對結(jié)腸的局部作用，使結(jié)腸收縮增強(qiáng)，適用于便秘的治療。下面臨床實驗的結(jié)果也證實了這一推測。實施例15臨床實驗研究部分資料與方法 一般資料觀察病例共40例，均為就診于中國紡織科學(xué)研究院醫(yī)務(wù)所、經(jīng)飲食治療無效、反復(fù)服用瀉藥或強(qiáng)瀉藥才能緩解便秘的長期便秘患者。按隨機(jī)對照方法分為3組，其中依托必利結(jié)腸定位膠囊組(A組)15例，男6例，女9例，年齡20～64歲，平均41.0±16.1歲，病程3月～12年，平均3.38±2.14年；依托必利普通膠囊組(B組)12例，男4例，女8例，年齡17～69歲，平均39.8±12.8歲，病程8月～9年，平均3.45±2.01年；果導(dǎo)片組(C組)13例，男5例，女7例，年齡17～68歲，平均41.7±14.64歲，病程6月～10年，平均3.78±2.09年。3組病例的性別、年齡、病程都均衡(P＞0.05)，具有可比性。
診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考1990年全國“便秘診治研討會”制定的便秘標(biāo)準(zhǔn)，便秘表現(xiàn)為①大便硬結(jié)、量少、呈羊糞狀，排便困難，時間延長；②大便開始硬結(jié)，后為軟便，排便感無力或不凈感，排便時間延長；③有便意、但排便無力，排便不出、排便時間延長，便形正常，上述癥狀或伴腹痛、腹脹；間隔兩天或兩天以上大便1次；結(jié)腸鏡檢未發(fā)現(xiàn)腫物、潰瘍、糜爛等腸內(nèi)器質(zhì)性病變，心、肝、腎功能、血常規(guī)均正常。
治療方法 治療前停用通便藥物，A組患者服用結(jié)腸定位釋放依托必利膠囊，一次50mg，一日二次，每日早上8點(diǎn)及晚8點(diǎn)口服；B組患者服用依托必利普通膠囊，一次50mg，一日二次，每日早上8點(diǎn)及晚8點(diǎn)口服；C組服用果導(dǎo)片1片(100mg)，睡前口服。療程均為7天。
療效標(biāo)準(zhǔn) 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床治愈大便正常，或恢復(fù)至病前水平，其他癥狀全部消失。顯效指便秘消失或明顯好轉(zhuǎn)，腹痛、腹脹等伴隨癥狀完全或部分消失或明顯好轉(zhuǎn)。有效指便秘或伴隨癥狀較用藥前有所改善。無效指上述癥狀無明顯改善，甚至惡化。有效和顯效相加為總有效。
癥狀分級標(biāo)準(zhǔn)排便間隔時間指數(shù) 0級排便間隔時間＜24小時。1級排便間隔時間24～48小時。2級排便間隔時間48～72小時。3級排便間隔時間＞72小時。
糞便性質(zhì)指數(shù) 0級正常(糞軟成形)。1級糞便稍微干燥，但排出不困難。2級糞便干結(jié)，但成條。3級糞便干結(jié)，呈羊糞狀，排出困難。
排便費(fèi)力指數(shù) 0級不費(fèi)力。1級排便時輕微用力就能排出。2級排便時要大力幫助(表現(xiàn)為面色變紅、精神緊張、兩手抓緊)才能排出。3級排便時要大力幫助(表現(xiàn)為面色變紅、精神緊張、兩手抓緊)，而且需要用手或其他辦法幫助才能排出。
腹痛指數(shù) 0級無腹痛。1級輕微腹痛，半個小時內(nèi)可緩解，不影響生活。2級腹痛綿綿，部分影響正常生活，但能接受。3級腹痛遷延不止，生活受到影響，不能接受，需要服止痛藥。
腹脹指數(shù) 0級無腹脹。1級輕微腹脹，半個小時內(nèi)減輕或消失，不影響生活。2級腹脹不適，進(jìn)食后加重，部分影響正常生活。3級腹脹極不適，空腹時不緩解，生活受到影響。
以上所擬定的0、1、2、3級分別計算為0、1、2、3分，計算比較各組治療前后積分。治療結(jié)果療效比較 見表5。由表5可見，A組總有效率高于B組、C組，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，A組與B組之間有顯著性差異(P＜0.01)，A組與C組之間差異不顯著(P＞0.05)。
表5 各組治療結(jié)果比較例(％)組別例數(shù) 臨床治愈顯效 有效 無效 總有效率(％)A組 156(40.0) 5(33.3) 3(20.0)1(6.7) 93.3*B組 121(8.3) 2(16.7) 4(33.3)5(41.7)58.3C組 133(23.1) 4(30.7) 4(30.7)2(15.5)84.5*與B組相比，P＜0.01各組治療前后癥狀積分改善比較 見表6。表6結(jié)果表明，經(jīng)治療后，A組、C組主要臨床癥狀均有顯著好轉(zhuǎn)，積分下降，與治療前相比，均有顯著性差異(P＜0.05)。B組各主要臨床癥狀有部分好轉(zhuǎn)，積分稍微下降，但經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異不顯著(P＞0.05)。A組治療后，排便間隔時間、糞便性質(zhì)、排便費(fèi)力等指標(biāo)積分明顯下降，與B組相比，差異有顯著性意義(P＜0.05)。
表6 各組治療前后癥狀積分改善比較(X±SD)(單位分)癥狀指數(shù) A組(n＝15例) B組(n＝12例) C組(n＝13例)治療前治療后 治療前治療后 治療前 治療后排便間隔時 2.47±0.85±0.52*2.49±0.531.65±0.52 2.44±0.55 0.98±間 0.05 ▲ 0.49*糞便性質(zhì)1.81±0.67±0.61*1.76±0.581.17±0.67 1.87±0.51 0.65±0.48 ▲ 0.63*排便費(fèi)力1.97±0.66±0.65*1.89±0.611.35±0.74 1.91±0.63 0.64±0.67 ▲ 0.55*腹痛0.86±0.35±0.29*0.83±0.570.55±0.39 0.90±0.61 0.41±0.61 0.27*腹脹0.78±0.37±0.32*0.88±0.660.57±0.33 0.83±0.65 0.39±0.69 0.29**治療前與治療后比較，P＜0.05；▲A組與B組比較，P＜0.05以上臨床研究結(jié)果初步證明了胃腸動力藥結(jié)腸定位給藥的制劑在用于治療便秘時優(yōu)于胃腸動力藥普通制劑，而且優(yōu)于臨床常用的治療便秘的藥物果導(dǎo)片。
權(quán)利要求
1.一種口服結(jié)腸定位給藥組合物，其特征是活性成分為治療有效量的胃腸動力藥，非活性成分為可結(jié)腸定位釋放藥物的藥用賦形劑。
2.一種口服結(jié)腸定位給藥組合物的用途，其特征是權(quán)利要求1的藥物組合物在用于制備治療便秘的藥物中的用途。
3.權(quán)利要求1和2的藥物組合物，其特征是胃腸動力藥是多潘立酮、甲氧氯普胺(胃復(fù)安)、依托必利、西沙必利、莫沙必利、普卡必利、替加色羅之一，或者是它們之一的衍生物。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征是胃腸動力藥是依托必利、西沙必利、替加色羅之一，或者是它們的衍生物。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征是胃腸動力藥是依托必利，或者是它的衍生物。
6.權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征是胃腸動力藥物的含量為0.1％～90％。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其特征是胃腸動力藥物的優(yōu)選含量為0.3％～80％。
8.權(quán)利要求1和2的藥物組合物，其特征是藥用賦形劑包含丙烯酸樹脂。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征是丙烯酸樹脂是丙烯酸樹脂腸溶II號、丙烯酸樹脂腸溶III號之一，以及它們的混合物。
10.權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征是丙烯酸樹脂是優(yōu)特奇L100、優(yōu)特奇S100和優(yōu)特奇L30D之一，或者是它們的混合物。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其特征是丙烯酸樹脂是優(yōu)特奇L100、優(yōu)特奇S100之一，或者是它們的混合物。
12.權(quán)利要求1和2的藥物組合物，其特征是藥用賦形劑包含醋酸纖維素酚酞酯(CAP)。
13.權(quán)利要求1和2的藥物組合物，其特征是藥用賦形劑是果膠鈣、果膠鐵、果膠鋅之一，或者是它們的混合物。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其特征是藥用賦形劑是果膠鈣、果膠鐵之一，或者是它們的混合物。
15.權(quán)利要求1～14之一的藥物組合物，制成膠囊劑、片劑、小丸劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及胃腸動力藥的口服結(jié)腸定位給藥組合物，以及在制備用于治療便秘的藥物中的用途。其中胃腸動力藥包括多潘立酮、甲氧氯普胺(胃復(fù)安)、依托必利、西沙必利、莫沙必利、普卡必利、替加色羅及它們的衍生物。本發(fā)明的制劑在胃和小腸不崩解、不吸收，當(dāng)制劑到達(dá)結(jié)腸后崩解釋放出藥物，藥物透過結(jié)腸粘膜與相應(yīng)受體結(jié)合，導(dǎo)致平滑肌收縮，結(jié)腸蠕動加強(qiáng)。通過動物實驗證明胃腸動力藥能順利通過結(jié)腸粘膜與結(jié)腸平滑肌上受體結(jié)合，而且隨藥物濃度的增加結(jié)腸平滑肌的收縮增強(qiáng)。臨床試驗證明胃腸動力藥結(jié)腸定位制劑在用于治療便秘時優(yōu)于胃腸動力藥普通制劑，而且優(yōu)于臨床常用的治療便秘的藥物果導(dǎo)片。
文檔編號A61K9/22GK1456148SQ03120970
公開日2003年11月19日 申請日期2003年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月26日
發(fā)明者何騁, 張成飛, 李梅 申請人:北京東方凱恩醫(yī)藥科技有限公司