專利名稱：復(fù)方雙氯芬酸鈉緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方緩釋制劑及其制備工藝，特別是雙氯芬酸鈉和維生素B1B6B12組成的復(fù)方緩釋制劑，以及該復(fù)方緩釋制劑在醫(yī)療中的應(yīng)用。
維生素是一類維持機(jī)體正常代謝和身體健康必不可少的低分子有機(jī)化合物，他們?cè)谌梭w內(nèi)含量甚微，大部分維生素在人體內(nèi)不能合成，或合成量不足。因此不能滿足機(jī)體需要，機(jī)體需要從外界不斷攝取。若維生素?cái)z取量不夠，則會(huì)出現(xiàn)一系列維生素缺乏癥狀。維生素B族物質(zhì)可作為周圍神經(jīng)炎、長(zhǎng)期慢性炎癥、發(fā)熱等病癥的輔助治療。目前臨床上，在使用非甾體藥物解熱、消炎、鎮(zhèn)痛時(shí)，常給予維生素B族物質(zhì)，作為輔助治療。默克(德國(guó))公司生產(chǎn)的Neurofenac膠囊，就是在雙氯芬酸鈉中加入了一定量的維生素B1B6B12，臨床實(shí)驗(yàn)證明，較單用雙氯芬酸鈉，Neurofenac有更好的療效。
但Neurofenac中雙氯芬酸鈉為普通片劑，起效迅速，對(duì)急性疼痛有很好、很快的控制，但普通片劑排出也快，對(duì)于急性疼痛控制后的慢性疼痛，一天需要多次給藥，給病人帶不服用上的不方便，也增加了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
本發(fā)明提供了一天只需要一次給藥的雙氯芬酸鈉和維生素B1B6B12組成的復(fù)方制劑，本發(fā)明的復(fù)方制劑，含有有效量的雙氯芬酸鈉和維生素B1B6B12，通過將雙氯芬酸鈉制成緩釋部分再和維生素B1B6B12混合制成適合口服的制劑。
本發(fā)明的復(fù)方制劑，還含有藥物可接受的載體，其中活性成分雙氯芬酸鈉和維生素B1B6B12占制劑總重量的1-99％，藥物可接受的載體占制劑總重量的1-99％。所述藥物可接受的載體是制藥用的粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑及其他可藥用輔料。
本發(fā)明的復(fù)方制劑，可以是適宜口服的任何可達(dá)到本發(fā)明目的的劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、丸劑等，優(yōu)選的是片劑、膠囊劑。
本發(fā)明的復(fù)方制劑，每劑中可含有，雙氯芬酸鈉是10-200mg，維生素B1是10-200mg，維生素B6是10-200mg，維生素B12是0.1-1mg。所述每劑指每片或每粒膠囊。
在將雙氯芬酸鈉制成緩釋部分時(shí)，使用的是藥用緩釋材料，緩釋材料可使用纖維素類，吡咯烷酮類、聚醇類、海藻酸類、硬脂酸類，在使用時(shí)可以選擇它們的一種或一種以上的混合聚合物，具體可以是但不限于下述物質(zhì)羥丙甲基纖維素(K4MK100M)、海藻酸鈉、脫乙酰殼多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯等。
以下為本發(fā)明的片劑的制備方法將雙氯芬酸鈉與制藥用成分混合，從而獲得優(yōu)選的處理及加工性能，可以使用的藥用成分包括粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑及其他可藥用輔料。
優(yōu)選的將雙氯芬酸鈉與適宜的緩釋材料、填充劑、崩解劑等藥用成分混合均勻，加入一定量的粘合劑溶液，濕法制粒。所得顆粒烘干至一定程度，加入適量潤(rùn)滑劑，壓制成適合規(guī)格和大小的片劑。
將一定量的維生素B1B6B12與適量的填充劑、粘合劑、崩接劑、潤(rùn)滑劑等藥用成分混合均勻，再與上述壓制的雙氯芬酸鈉緩釋片劑混合，壓制成雙層片。即得該發(fā)明所述的復(fù)方緩釋雙層片。
該復(fù)方緩釋雙層片，其中，一層為雙氯芬酸鈉緩釋層，其在體內(nèi)的釋放為24小時(shí)緩釋釋放；一層為維生素B1B6B12常釋層，其體內(nèi)的釋放符合普通片劑釋放模型。
以下為本發(fā)明的膠囊的制備方法按上述復(fù)方緩釋雙層片中雙氯芬酸鈉緩釋片的材料和制備工藝，壓制5-6mm的雙氯芬酸鈉緩釋小片。
將一定量的維生素B1B6B12粉末與適量的填充劑、潤(rùn)滑劑等混合均勻與上述所得的雙氯芬酸鈉緩釋小片一起填充硬膠囊，即得該發(fā)明所述的復(fù)方雙氯芬酸鈉緩釋膠囊。
該復(fù)方緩釋膠囊，其中，每粒膠囊中含有一片雙氯芬酸鈉緩釋小片，在體內(nèi)雙氯芬酸鈉為24小時(shí)緩釋釋放；維生素B1B6B12為粉末狀，在體內(nèi)符合普通膠囊釋放模型。
雙氯芬酸鈉也可制成緩釋小丸，再與維生素B1B6B12粉末混合均勻，填充膠囊，即得復(fù)方雙氯芬酸鈉緩釋膠囊。
雙氯芬酸鈉緩釋小丸的制備如下所述將雙氯芬酸鈉與適宜的組分，包括粘合劑、填充劑等混合均勻，經(jīng)過適當(dāng)處理，制成合適的核心小丸。所述核心小丸可以經(jīng)過擠出/滾圓工藝制備，所得核心小丸用于進(jìn)一步的加工。
另外，可用惰性種核加層法、粉末層積法、流化床懸浮包衣法等工藝，制備含活性物質(zhì)的核心微丸，所得核心微丸用于進(jìn)一步加工。
使用合適的包衣技術(shù)，將一種或多種緩釋材料涂布于上述核心小丸上，即得雙氯芬酸鈉緩釋微丸。緩釋材料可分散或溶解在水中或合適的有機(jī)溶劑中。作為緩釋包衣層可使用一種或多種下列聚合物，但不限于下述物質(zhì)醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、Eudragit NE 30D、Eudragit RL 100、Eudragit RS 100等。
緩釋包衣層可含可藥用的增塑劑以便獲得所需要的機(jī)械強(qiáng)度如緩釋層的硬度和彈性。所述增塑劑可包括但不限制于鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇、鯨蠟醇或其他增塑劑。在該緩釋層中也可包含添加劑如分散劑、著色劑、抗粘劑等。
將一定量的維生素B1B6B12粉末與適量的填充劑、潤(rùn)滑劑等混合均勻，與上述所得的雙氯芬酸鈉緩釋小丸一起填充硬膠囊，即得該發(fā)明所述的復(fù)方雙氯芬酸鈉緩釋膠囊該復(fù)方緩釋膠囊，其中，雙氯芬酸鈉為緩釋微丸，其在體內(nèi)的釋放為24小時(shí)緩慢釋放；維生素B1B6B12為粉末狀，在體內(nèi)符合普通膠囊釋放模型。
本發(fā)明的復(fù)方制劑，可達(dá)到一天給藥一次即可全天控制疼痛的效果，較病人使用Neurofenac會(huì)更方便，經(jīng)濟(jì)上更劃算，同時(shí)副作用較普通釋放的Neurofenac制劑有所降低，制劑也非常的穩(wěn)定。
實(shí)施例1處方雙氯芬酸鈉 50gHPMCK15M35gEC 15g乳糖 55g微晶纖維素 80g維生素B150g維生素B650g維生素B120.25g硬脂酸鎂 1.8g10％PVP溶液 適量制備工藝將雙氯芬酸鈉50g、HPMC35g、EC15g、微晶纖維素45g、乳糖30g混合均勻，用10％PVP溶液制粒，烘干，加入硬脂酸鎂，壓片。
將維生素B150g、B650g、B120.25g與微晶纖維素35g、乳糖20g混合均勻，再與上述壓制的雙氯芬酸鈉緩釋片一起壓制雙層片，即得復(fù)方酸氯芬酸鈉緩釋片。
實(shí)施例2處方雙氯芬酸鈉 50gHPMCK15M15g
EC25g乳糖 15g微晶纖維素30g維生素B150g維生素B650g維生素B120.25g硬脂酸鎂 1.8g10％PVP溶液 適量制備工藝將雙氯芬酸鈉50g、HPMC 15g、EC 25g、微晶纖維素15g混合均勻，用10％PVP溶液制粒，烘干，加入硬脂酸鎂，用6mm沖模壓片。
將維生素B150g、B650g、B120.25g與微晶纖維素15g、乳糖15g混合均勻，再與上述壓制的雙氯芬酸鈉緩釋小片一起填裝1號(hào)硬膠囊，即得本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋膠囊。
實(shí)施例3處方雙氯芬酸鈉 50g乳糖50g微晶纖維素 50g10％PVP溶液 適量Eudragit NE 30D 16.5g滑石粉 1.5g純水80ml維生素B150g維生素B650g維生素B120.25g硬脂酸鎂1.8g制備工藝用10％PVP作粘合劑，通過擠出/滾圓法制備雙氯芬酸鈉含藥丸芯，所得含藥小丸烘干，置離心包衣造粒機(jī)中，用配制的Eudragit NE30D包衣液包衣。即得雙氯芬酸鈉緩釋小丸。再將所得的雙氯芬酸芬酸鈉緩釋小丸與經(jīng)過適當(dāng)處理的維生素B1B6B12混合填裝膠囊，即得本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋膠囊。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方緩釋制劑，其特征在于，該復(fù)方緩釋制劑由緩釋的雙氯芬酸鈉與維生素B1，維生素B6，維生素B12，以及藥物可接受的載體組成。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于，該復(fù)方緩釋制劑中，雙氯芬酸鈉為緩釋，維生素B1，維生素B6，維生素B12為常釋。
3.權(quán)利要求1的復(fù)方緩釋制劑是片劑或膠囊劑，每劑中含有，雙氯芬酸鈉10-200mg，維生素B110-200mg，維生素B610-200mg，維生素B120.1-1mg。
4.權(quán)利要求3的復(fù)方緩釋制劑，為雙層片，一層為雙氯芬酸鈉緩釋層，另一層為維生素B1，維生素B6，維生素B12常釋層。
5.權(quán)利要求3的復(fù)方緩釋制劑，其中雙氯芬酸鈉為緩釋小片，維生素B1，維生素B6，維生素B12為粉末，置于同一膠囊中。
6.權(quán)利要求4的復(fù)方緩釋制劑，其中雙氯芬酸鈉為緩釋小丸，維生素B1，維生素B6，維生素B12為粉末，置于同一膠囊中。
7.權(quán)利要求4-6的復(fù)方緩釋制劑，其中緩釋的雙氯芬酸鈉所用緩釋材料選自羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、脫乙酰殼多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、醋酸纖維素、Eudragit NE30D、Eudragit RL100、Eudragit RS100。
8.權(quán)利要求3的復(fù)方緩釋制劑，是片劑，由雙氯芬酸鈉 50gHPMCK15M35gEC15g乳糖 55g微晶纖維素 80g維生素B150g維生素B650g維生素B120.25g硬脂酸鎂 1.8g10％PVP溶液適量制成，其制備方法如下，將雙氯芬酸鈉50g、HPMC35g、EC15g、微晶纖維素45g、乳糖30g混合，用10％PVP溶液制粒，烘干，加入硬脂酸鎂，壓片。將維生素B150g、B650g、B120.25g與微晶纖維素35g、乳糖20g混合，再與上述壓制的雙氯芬酸鈉緩釋片一起壓制雙層片。
9.權(quán)利要求3的復(fù)方緩釋制劑，是膠囊劑，由雙氯芬酸鈉 50gHPMCK15M15gEC 25g乳糖15g微晶纖維素 30g維生素B150g維生素B650g維生素B120.25g硬脂酸鎂 1.8g10％PVP溶液 適量制成，其制備方法如下，將雙氯芬酸鈉50g、HPMC 15g、EC 25g、微晶纖維素15g混合，用10％PVP溶液制粒，烘干，加入硬脂酸鎂，壓片。將維生素B150g、B650g、B120.25g與微晶纖維素15g、乳糖15g混合，再與上述壓制的雙氯芬酸鈉緩釋小片一起填裝膠囊。
10.權(quán)利要求3的復(fù)方緩釋制劑，是膠囊劑，由雙氯芬酸鈉 50g乳糖 50g微晶纖維素 50g10％PVP溶液 適量Eudragit NE 30D 16.5g滑石粉 1.5g純水 80ml維生素B150g維生素B650g維生素B120.25g硬脂酸鎂1.8g制成，其制備方法如下，用10％PVP作粘合劑，通過擠出/滾圓法制備雙氯芬酸鈉含藥丸芯，所得含藥小丸烘干，置離心包衣造粒機(jī)中，用配制的Eudragit NE30D包衣液包衣，即得雙氯芬酸鈉緩釋小丸，再將所得的雙氯芬酸芬酸鈉緩釋小丸與維生素B1B6B12混合填裝膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方雙氯芬酸鈉緩釋制劑及其制備工藝，特別是雙氯芬酸鈉和維生素B
文檔編號(hào)A61K31/7135GK1452983SQ0312392
公開日2003年11月5日 申請(qǐng)日期2003年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月20日
發(fā)明者貝慶生 申請(qǐng)人:廣州貝氏藥業(yè)有限公司