專利名稱：當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該發(fā)明涉及中成藥的制作工藝技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑。
背景技術(shù)：
當(dāng)飛利肝寧膠囊由水飛薊、當(dāng)藥二味中藥組成，具有清利濕熱，益肝退黃的功能，用于濕熱郁蒸而致的黃疸，急性黃疸型肝炎，傳染性肝炎，慢性肝炎而見濕熱癥侯者。經(jīng)上千家醫(yī)院臨床使用，療效確切，長期使用，未見明顯毒副作用，已收入中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十七冊中，是國家基本藥物，為國家重點推廣的中藥品種。其工藝為水飛薊破碎去油，用80％乙醇滲漉，漉液回收乙醇，濃縮成膏，得水飛薊總黃酮；當(dāng)藥約5％打粉，其余的用95％、75％、50％的乙醇梯度提取，濾過，濃縮成膏，加入當(dāng)藥細(xì)粉，干燥制成干浸膏，加入上述水飛薊總黃酮及輔料適量，粉碎，混勻，裝膠囊而成。
從水飛薊中提取所提的水飛薊總黃酮(水飛薊素)具有改善肝功能，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜等作用，臨床上對急性、慢性肝炎，肝硬化，代謝中毒性肝損傷等均有較好的療效，是目前治療慢性肝炎、肝硬化等癥的主要治療藥物之一。當(dāng)藥是龍膽科獐牙菜屬植物，為《內(nèi)蒙古中草藥》、《中藥辭海》等所收載，民間俗稱“肝炎草”，其有效成分主為龍膽苦甙、龍膽堿、當(dāng)藥甙、齊墩果酸等，具有保肝、降酶、抗炎、強(qiáng)心、利尿、抗癌等作用，是目前治療肝炎確切有效的藥物之一。
由上述可見，當(dāng)飛利肝寧膠囊組方合理，但就其工藝來說，可以進(jìn)一步完善?，F(xiàn)代藥學(xué)研究表明固體口服制劑在體內(nèi)發(fā)揮療效的前提條件，很大程度上取決于藥物從劑型中溶出或釋放的速度及程度。水飛薊總黃酮在水中幾不溶，當(dāng)藥主要有效成分之一齊墩果酸難溶于水，影響了制劑中有效成分的溶出速度，生物利用率低，限制了其臨床應(yīng)用與療效，故提高其溶解性，進(jìn)而提高其生物利用度是極有必要的。隨著制藥技術(shù)的發(fā)展，新輔料、復(fù)合型輔料、表面活性劑等的應(yīng)用，可解決其水溶性低而影響療效的缺點，如用PEG、PVP等輔料制成固體分散體，用適宜的包合材料如β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精制成包合物等方法來提高其水溶性和提高溶解速率，從而提高其臨床療效，使其具有更廣泛的應(yīng)用前景。同時該藥劑型單一，應(yīng)用劑型尚只有膠囊劑，而且該藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低，無定量指標(biāo)。基于此，我們應(yīng)用現(xiàn)代制藥技術(shù)，對當(dāng)飛利肝寧膠囊的工藝進(jìn)行必要地改進(jìn)，使所制成的當(dāng)飛利肝寧制劑能充分保留其有效成分，具有療效好，生物利用率高，服用攜帶方便等諸多優(yōu)點，同時提高其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步滿足和保障人們的用藥需求，這對繼承和發(fā)揚(yáng)祖國醫(yī)藥遺產(chǎn)，具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑，來提高產(chǎn)品質(zhì)量和療效，增加產(chǎn)品的穩(wěn)定性，具有生物利用率高，療效好，服用攜帶方便等優(yōu)點，進(jìn)一步滿足和保障了人們的用藥需求。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑包括如下步驟1.當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑1.1處方中水飛薊去油后，采用60-95％乙醇提取工藝或用醋酸乙酯法提取或先用60-95％乙醇提取藥渣再水提工藝或用其它適宜的工藝提取得到水飛薊總黃酮；所得的水飛薊總黃酮采用適宜的方法對其進(jìn)行增溶，如可用適宜的載體(如PEG、PVP、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉等)制成固體分散體或用適宜的包合材料(如β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精等)包合制成包合物或用其他適宜的方法來提高其水溶性和提高溶解速率。
1.2處方中當(dāng)藥采用95％、75％、50％乙醇梯度提取或先用60-95％乙醇提取藥渣再水提工藝或部分打粉部分提取的工藝或其它適宜的工藝提取。所得的總提物/高濃度醇提物部分可用適宜的載體制成固體分散體或用適宜的包合材料包合制成包合物或用其他適宜的方法來提高其水溶性和提高溶解速率或直接應(yīng)用。
1.3上述兩藥的提取工藝配合應(yīng)用，經(jīng)制備而成各種新型的當(dāng)飛利肝寧制劑，如當(dāng)飛利肝寧片、當(dāng)飛利肝寧分散片、當(dāng)飛利肝寧丸、當(dāng)飛利肝寧微丸、當(dāng)飛利肝寧滴丸、當(dāng)飛利肝寧膠囊或其他適宜的劑型；所制得的制劑可以為常規(guī)制劑，也可以為緩釋/控釋制劑。
1.4工藝中固體分散體的制備方法可采用熔融法、溶劑-熔融法或其它適宜的方法；提取物與載體的重量比為1∶1-200范圍中的任何一種比例；所制得的固體分散體可以含有適量的表面活性劑。
1.5工藝中包合物的制備方法可采用溶劑法、研磨法、超聲法、冷凍干燥法、噴霧干燥法或其它適宜的方法；提取物與包合材料的重量比為1∶1-200范圍中的任何一種比例。
1.6工藝中需提取的藥材粉碎成粗粉/切成飲片提取，通常為過5-60目的粗粉/切成飲片，最好為過20-40目粗粉；工藝中需粉碎成細(xì)粉的藥材通常粉碎成過80-160目的細(xì)粉，最佳為超微粉碎成200-300目的細(xì)粉備用。
1.7工藝中醇提的條件為采用95％、75％、50％乙醇梯度提取/用60-95％的乙醇為溶劑，采用滲漉法或加熱回流法或其它適宜的方法提取。
1.8工藝中水煎煮條件為煎煮2-3次，加水量為第一次為藥量的6-15倍量，第二、三次為藥量的4-12倍量，時間每次0.5-3小時。
1.9工藝中干燥可采用真空干燥或噴霧干燥或冷凍干燥或其它適宜的方法。真空干燥溫度控制在50-90℃，最佳為60-70℃。噴霧干燥為將提取液濃縮成相對密度為1.03-1.25(60℃)的濃縮液，噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為100-200℃，出風(fēng)溫度為50-150℃。最佳相對密度為1.05-1.15(60℃)，進(jìn)風(fēng)溫度為150-170℃，出風(fēng)溫度為80-100℃。
1.10工藝中濃縮采用減壓濃縮/薄膜濃縮/真空薄膜濃縮或其它適宜方法。
1.11工藝中濾過的方法對制劑服用量的大小有直接影響，可采用常規(guī)濾過，離心，超濾，加澄清劑后濾過/離心/超濾或其它適宜的方法。
1.12工藝中所用的輔料可以是蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、PVP、PEG、泊洛沙姆188、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、微粉硅膠、羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、阿斯帕坦、甜菊甙、甘露醇、山梨醇、聚維酮K30或其它適宜的輔料一種或多種配合使用。
1.13制得的當(dāng)飛利肝寧膠囊的內(nèi)容物可為粉末/顆粒/微丸，即處方中藥材采用適宜的工藝制備成粉末裝膠囊/制成顆粒后裝膠囊/制成微丸后裝膠囊；可以為常規(guī)的當(dāng)飛利肝寧膠囊，也可以為具有緩釋/控釋能力的當(dāng)飛利肝寧制劑緩釋/控釋膠囊或其它適宜的當(dāng)飛利肝寧膠囊。
1.14制得的當(dāng)飛利肝寧片劑可用適宜的包衣材料包衣，如胃溶型薄膜衣預(yù)混劑(歐巴代)、羥丙基纖維素或其它適宜的材料一種或多種配合使用；根據(jù)所用輔料的不同，可以為普通的當(dāng)飛利肝寧片或具有速崩能力的當(dāng)飛利肝寧分散片或具有緩釋/控釋能力的當(dāng)飛利肝寧緩釋/控釋片或其它適宜的當(dāng)飛利肝寧片劑。
1.15所制得的當(dāng)飛利肝寧丸可以為各種類型的丸；所制得的丸可用適宜的包衣材料包衣。
2.當(dāng)飛利肝寧制劑的質(zhì)量控制在鑒別上，已有的當(dāng)飛利肝寧膠囊對當(dāng)藥進(jìn)行了薄層鑒別，現(xiàn)予以保留，并增加了對水飛薊的薄層鑒別；在檢查上，增加了對重金屬不得過百萬分之十、砷鹽不得過百萬分之二的限量檢查；在含量測定上，已有制劑無定量指標(biāo)，現(xiàn)對當(dāng)藥進(jìn)行了定量。
該發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較生產(chǎn)工藝更趨完善合理，采用本發(fā)明所制得的當(dāng)飛利肝寧制劑具有良好的生物利用度，能充分保留其有效成分，具有療效好，服用攜帶方便等優(yōu)點，同時全面提高其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，豐富了用藥品種，進(jìn)一步滿足和保障了人們的用藥需要。
具體實施例方式
下述實施例用以進(jìn)一步說明本發(fā)明，可供參考，但并不由此限制本發(fā)明范圍。
實施例1當(dāng)飛利肝寧膠囊的制備將兩味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；將兩味藥分別粉碎成粗粉備用；取水飛薊破碎，去油后，用80％的乙醇為溶劑，緩緩滲漉，收集漉液，減壓回收乙醇，濃縮成膏，備用；取適量PEG6000于70℃加熱熔融，上述水飛薊總黃酮加吐溫-80及少量無水乙醇溶解，與PEG6000熔融物混勻，冷卻，固化，粉碎，過80目篩備用；當(dāng)藥用90％乙醇加熱回流提取2次，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇備用；藥渣加水煎煮2次，合并煎液，濾過，濾液與上述回收乙醇后的醇提液合并，濃縮至適量，噴霧干燥，收集干膏粉，與上述水飛薊固體分散體及適量輔料混勻，裝膠囊，即得。
實施例2當(dāng)飛利肝寧膠囊的制備將兩味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；將兩味藥分別粉碎成粗粉備用；取水飛薊破碎，去油后，以80％的乙醇為溶劑，加熱回流提取3次，提取液合并，超濾，濾液減壓回收乙醇，濃縮干燥制成干膏粉備用；取適量PEG6000于70℃加熱熔融，上述干膏粉加吐溫-80及少量無水乙醇溶解，與PEG6000熔融物混勻，冷卻，固化，粉碎，過80目篩備用；當(dāng)藥用95％、75％、50％乙醇進(jìn)行梯度提取，提取液超濾，合并濾液，回收乙醇，濃縮至適量，噴霧干燥，收集干膏粉，與上述水飛薊固體分散體及適量輔料混勻，制成微丸，裝膠囊，即得。
實施例3當(dāng)飛利肝寧片的制備將兩味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；將兩味藥分別粉碎成粗粉備用；取水飛薊破碎，去油后，以80％的乙醇為溶劑，加熱回流提取3次，提取液合并，超濾，濾液減壓回收乙醇，濃縮干燥制成干膏粉備用；取適量十二烷基硫酸鈉于70℃加熱熔融，加入上述干膏粉混勻，冷卻，固化，粉碎，過80目篩備用；當(dāng)藥用95％、75％、50％乙醇進(jìn)行梯度提取，提取液超濾，合并濾液，回收乙醇，濃縮至適量，噴霧干燥，收集干膏粉，與上述水飛薊固體分散體及適量輔料混勻，直接/制粒后壓片，即得。
實施例4當(dāng)飛利肝寧片的制備將兩味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；將兩味藥分別粉碎成粗粉備用；取水飛薊破碎，去油后，以80％的乙醇為溶劑，加熱回流提取3次，提取液合并，超濾，濾液減壓回收乙醇，濃縮成膏，得水飛薊總黃酮備用；取適量羥丙基-β-環(huán)糊精加入適量水溶解，攪拌/超聲下緩緩滴加上述水飛薊總黃酮的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌/超聲至規(guī)定時間，用0.45μ的薄膜過濾后再用0.22μ的薄膜過濾，所得的溶液濃縮至適量，噴霧干燥，收集干膏粉備用；當(dāng)藥用95％、75％、50％乙醇進(jìn)行梯度提取，提取液超濾，合并濾液，回收乙醇，濃縮至適量，噴霧干燥，收集干膏粉，與上述水飛薊環(huán)糊精包合物及適量輔料混勻，直接/制粒后壓片，即得。
實施例5當(dāng)飛利肝寧丸的制備將兩味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；取水飛薊粉碎成粗粉備用；取當(dāng)藥約處方量的5-20％粉碎成細(xì)粉，其余的當(dāng)藥粉碎成粗粉備用；取水飛薊破碎，去油后，用乙酸乙脂加熱回流提取3-4次，減壓回收乙酸乙脂，得水飛薊總黃酮備用；取適量PEG6000于70℃加熱熔融，上述水飛薊總黃酮加吐溫-80及少量無水乙醇溶解，與PEG6000熔融物混勻，冷卻，固化，粉碎，過80目篩備用；取當(dāng)藥粗粉用95％乙醇加熱回流提取2次，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇備用；藥渣加水煎煮2次，合并煎液，濾過，濾液與上述回收乙醇后的醇提液合并，濃縮成稠膏，與上述當(dāng)藥細(xì)粉、水飛薊固體分散體及適量輔料混勻，制丸，真空干燥，即得。
實施例6當(dāng)飛利肝寧微丸的制備將兩味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；將兩味藥分別粉碎成粗粉備用；取水飛薊破碎，去油后，以80％的乙醇為溶劑，加熱回流提取3次，提取液合并，超濾，濾液減壓回收乙醇，濃縮成膏，得水飛薊總黃酮備用；上述水飛薊總黃酮與β-環(huán)糊精包合制成β-環(huán)糊精包合物備用；當(dāng)藥用95％的乙醇加熱加流提取2次，每次1小時，提取液超濾，合并濾液，回收乙醇，濃縮至適量，與β-環(huán)糊精包合制成β-環(huán)糊精包合物備用；藥渣加水煎煮2次，每次1.5小時，藥液超濾，濃縮成稠膏，與上述水飛薊β-環(huán)糊精包合物、當(dāng)藥包合物及適量輔料混勻，制成微丸，真空干燥，即得。
實施例7當(dāng)飛利肝寧滴丸的制備將兩味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；將兩味藥分別粉碎成粗粉備用；取水飛薊破碎，去油后，用80％的乙醇為溶劑，緩緩滲漉，收集漉液，減壓回收乙醇備用；當(dāng)藥用95％乙醇加熱回流提取2次，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇備用；藥渣加水煎煮2次，合并煎液，濾過，濾液與上述水飛薊及當(dāng)藥的回收乙醇后的醇提液合并，濃縮成稠膏，與適量吐溫-80混勻備用；取適量PEG6000水溶加熱熔融，加入上述稠膏，攪勻，滴入冷卻劑中，收集滴丸，洗擦丸，干燥，即得
權(quán)利要求
1.一種當(dāng)飛利肝寧新的制備方法及其制劑，其特征在于(1)處方中水飛薊去油后，采用60-95％乙醇提取工藝/用醋酸乙酯法提?。换蛳扔?0-95％乙醇提取藥渣再水提工藝/部分打粉部分提取的工藝提取得到水飛薊總黃酮，所得的水飛薊總黃酮采用制成固體分散體/制成包合物的方法對其進(jìn)行增溶，如可用載體PVP、PEG、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉制成固體分散體/用包合材料β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精包合制成包合物來提高其水溶性和提高溶解速率；(2)處方中當(dāng)藥采用95％、75％、50％乙醇梯度提取/先用60-95％乙醇提取藥渣再水提工藝/部分打粉部分提取的工藝提取，所得的總提物/高濃度醇提物部分可用載體制成固體分散體/用包合材料包合制成包合物來提高其水溶性和提高溶解速率也可直接應(yīng)用；(3)經(jīng)(1)、(2)兩藥的提取工藝配合應(yīng)用，制備而成能顯示新工藝特色的新型的當(dāng)飛利肝寧制劑當(dāng)飛利肝寧片、當(dāng)飛利肝寧分散片、當(dāng)飛利肝寧丸、當(dāng)飛利肝寧微丸、當(dāng)飛利肝寧滴丸、當(dāng)飛利肝寧膠囊；所制得的制劑可以為常規(guī)制劑，也可以為緩釋/控釋制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑，其特征在于(1)所制得的當(dāng)飛利肝寧膠囊的內(nèi)容物可為粉末/顆粒/微丸，為普通的當(dāng)飛利肝寧膠囊，也可以為具有緩釋/控釋能力的當(dāng)飛利肝寧緩釋/控釋膠囊。(2)所制得的當(dāng)飛利肝寧片劑可用包衣材料包衣，根據(jù)所用輔料的不同，可以為普通的當(dāng)飛利肝寧片/具有速崩能力的當(dāng)飛利肝寧分散片/具有緩釋/控釋能力的當(dāng)飛利肝寧緩釋/控釋片。(3)所制得的當(dāng)飛利肝寧丸可以為蜜丸、水泛丸、微丸、滴丸，所制得的丸可用包衣材料包衣；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑，其特征在于(1)工藝中固體分散體的制備方法可采用熔融法、溶劑-熔融法，提取物與載體的重量比為1∶1-200范圍中的任何一種比例，所制得的固體分散體可以含有適量的表面活性劑。(2)工藝中包合物的制備方法可采用溶劑法、研磨法、超聲法、冷凍干燥法、噴霧干燥法，提取物與包合材料的重量比為1∶1-200范圍中的任何一種比例。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑，其特征在于工藝中需提取的藥材粉碎成粗粉/切成飲片提取，通常為過5-60目的粗粉/切成飲片，最佳為過20-40目粗粉；工藝中需粉碎成細(xì)粉的藥材通常粉碎成過80-160目的細(xì)粉，最佳為超微粉碎成200-300目的細(xì)粉備用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑，其特征在于工藝中干燥可采用真空干燥/噴霧干燥/冷凍干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑，其特征在于工藝中濃縮采用減壓濃縮/薄膜濃縮/真空薄膜濃縮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑，其特征在于工藝中濾過可采用常規(guī)濾過，離心，超濾，加澄清劑后濾過/離心/超濾。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑，其特征在于工藝中所用的輔料可以是蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、PVP、PEG、泊洛沙姆188、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、微粉硅膠、羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、阿斯帕坦、甜菊甙、甘露醇、山梨醇、聚維酮K30一種/多種配合使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑，其特征在于當(dāng)飛利肝寧制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在鑒別上對水飛薊進(jìn)行了薄層鑒別，有重金屬不得過百萬分之十、砷鹽不得過百萬分之二的限量檢查，在含量測定上對當(dāng)藥進(jìn)行了定量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種當(dāng)飛利肝寧新的制備工藝及其制劑，本發(fā)明應(yīng)用現(xiàn)代制藥技術(shù)對現(xiàn)有當(dāng)飛利肝寧膠囊進(jìn)行工藝劑型等技術(shù)改革，新輔料、新技術(shù)、新設(shè)備的運用，克服了原制劑中水飛薊素生物利用率低等不足，采用本發(fā)明制成的當(dāng)飛利肝寧制劑具有良好的生物利用率，能充分保留有效成分，具有療效好、服用攜帶方便等優(yōu)點，同時全面提高其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，豐富了用藥品種，進(jìn)一步滿足和保障了人們的用藥需要。該藥具有清利濕熱，益肝退黃的功能，用于濕熱郁蒸而致的黃疸，急性黃疸型肝炎，傳染性肝炎，慢性肝炎而見濕熱癥侯者，療效顯著。是臨床受歡迎的，安全有效的藥品，是現(xiàn)代制藥企業(yè)理想的產(chǎn)品。
文檔編號A61K9/52GK1569047SQ0312465
公開日2005年1月26日 申請日期2003年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月13日
發(fā)明者毛友昌, 毛小敏 申請人:毛友昌