專利名稱：更昔洛韋靜脈注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種更昔洛韋靜脈注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
更昔洛韋〖化學(xué)名9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥嘌呤〗是一種廣譜抗皰疹病毒藥物，尤其對人巨細(xì)胞病毒的活性特別強，目前已經(jīng)成為防治巨細(xì)胞感染的首選藥物。主要用途為防治接受器官移植后繼發(fā)巨細(xì)胞病毒感染；白血病接受骨髓移植后繼發(fā)巨細(xì)胞病毒感染；腫瘤患者在接受放療、化療后繼發(fā)巨細(xì)胞病毒感染；艾滋病患者伴發(fā)巨細(xì)胞病毒感染；試驗用于嬰幼兒巨細(xì)胞包涵體病、難治性生殖器皰疹和難治性乙型肝炎等。更昔洛韋不溶于水中，其口服制劑生物利用度較低，個體差異較大；眼內(nèi)植埋劑和眼用凝膠劑僅起局部作用，因此制備更昔洛韋靜脈注射液具有重要臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種更昔洛韋靜脈注射液的制備方法，該方法藥品生產(chǎn)過程中受外界影響小，條件易控制，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，藥效高，毒付作用小，而且工藝簡單，成本低。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是制備注射用水；將藥用載體加70～100℃的注射用水溶解，配制成藥用載體溶液；按配制量加0.01wt％～10wt％吸附劑針用活性炭，攪勻，加熱至90～100℃，吸附5～60分鐘，過濾；將活性原料更昔洛韋與堿按克分子比為1∶0.1～1的比例加入過濾后的藥用載體溶液中，加注射用水至活性原料更昔洛韋的濃度0.01wt％～1wt％，攪拌溶解，制備成藥物溶液；加0.01wt％～1wt％針用活性炭，攪勻，過濾；微孔濾膜過濾除菌；分裝、高壓滅菌即得所需更昔洛韋注射液。
上述藥用載體溶液過濾所用活性炭的較佳濃度為0.05wt％～1wt％，吸附時間10～30分鐘；藥物溶液過濾所用活性炭的較佳濃度為0.01wt％～0.5wt％。
本發(fā)明所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鈉、乳酸鈉、精氨酸或甘氨酸，或上述兩種以上堿的混合物。所用藥用載體為氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鈣、木糖醇、果糖、甘露醇或/和山梨醇。
更昔洛韋分子中有羥基存在，可與堿形成鹽，進而溶于水中，本發(fā)明利用這種特性制備更昔洛韋靜脈注射液。本發(fā)明提供的更昔洛韋靜脈注射液的制備方法是將更昔洛韋與堿反應(yīng)成鹽，溶解于水中，從而制得更昔洛韋靜脈注射液。
本發(fā)明制得的更昔洛韋注射液可以是含有更昔洛韋、衍生物或其藥用鹽的藥物制劑。
本發(fā)明的特點總目標(biāo)為安全、有效、質(zhì)量可控1、生產(chǎn)中使用的原料和輔料，均符合藥典規(guī)定或國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，輔料的品種、用量不影響用藥安全有效，不對檢驗產(chǎn)生干擾。
2、輸液是直接由靜脈進入體內(nèi)的大劑量注射劑，因此對其澄明度和熱原的控制要求極嚴(yán)格，否則注射后，容易發(fā)生副作用，甚至引起生命危險。本發(fā)明中，制備的新鮮的注射用水，可不經(jīng)冷卻，直接加入藥用載體，溶解后配制成藥用載體溶液；制備出的注射用水溫度大約在70～100℃，藥用載體以及活性原料在該溫度范圍內(nèi)不僅溶解迅速，而且過濾快，不需控制設(shè)備壓力與藥液溫度，降低了生產(chǎn)成本。
3、采用活性炭作為吸附劑，不僅工藝簡單、成本低，而且能高效吸附除去其中的雜質(zhì)、色素、熱原及改善澄明度，同時也起助濾作用，確保成品質(zhì)量。
①本制備工藝摸索中發(fā)現(xiàn)，使用活性炭分次吸附比一次吸附效果好。
②吸附劑活性炭與吸附質(zhì)接觸時，由于形成的吸附鍵而需一定時間，經(jīng)實踐，吸附時間可為5～60分鐘，最佳時間為10～30分鐘。
4、在本發(fā)明的配制過程中，將活性原料更昔洛韋與堿加入過濾后的藥用載體溶液中，利用更昔洛韋與堿反應(yīng)成鹽而提高更昔洛韋在注射用水中的溶解度，可解決更昔洛韋在水中不溶的問題，既保證了本發(fā)明注射液的穩(wěn)定性，提高了藥效，又減少注射液對人體組織的刺激，保證用藥的安全。
具體實施例方式
實施例1更昔洛韋0.5g氯化鈉 9g氫氧化鈉0.015g注射用水適量(加注射用水至全量1000ml)全量1000ml制備過程(1)制備注射用水；(2)將氯化鈉加注射用水于80℃溶解，配制成氯化鈉溶液(I)；(3)加針用活性炭0.2％，加熱至100℃，吸附30分鐘除熱原；(4)將活性原料更昔洛韋與氫氧化鈉加入上述溶液I中，加注射用水至足量，攪拌溶解，制備成藥物溶液II；(5)過炭層(0.02％)除熱原；(6)微孔濾膜過濾除菌；(7)分裝后，高壓滅菌；(8)檢驗包裝。
按本配方及制備方法制的更昔洛韋注射液進行了穩(wěn)定性考察，本品在三年內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，詳見表1表1更昔洛韋注射液長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果時間 考察項目批號(月) 溶液外觀 澄明度 pH值 標(biāo)示含量％ 有關(guān)物質(zhì)％ 滅菌及熱原0無色澄明溶液 合格 8.88 96.5 0.56合格136 無變化合格 8.60 100.20.60合格0無色澄明溶液 合格 8.89 95.7 0.55合格236 無變化合格 8.60 100.20.60合格0無色澄明溶液 合格 8.89 96.4 0.55合格336 無變化合格 8.70999.4 0.60合格對本注射液進行了安全性試驗，包括溶血、過敏反應(yīng)及血管刺激性試驗。
(1)溶血試驗取兔血制備脫纖血液配制2％紅細(xì)胞混懸液，分別與0.5、0.4、0.3、0.2、0.1ml更昔洛韋注射液混勻，觀察在37℃恒溫箱中0.5、1.0、2.0、3.0、6.0h的反應(yīng)狀況，紅細(xì)胞全部下沉則為陰性。結(jié)果更昔洛韋注射液與2％細(xì)胞混懸液反應(yīng)各受試管中溶液均呈無色透明，紅細(xì)胞全部下沉，無絮狀沉淀。
(2)過敏試驗健康雄性白色豚鼠6只ip更昔洛韋注射液0.5ml，隔日一次，注射3次，作為致敏。分別在第一次注射液14日及21日iv 1ml藥液，注畢后15min，4h、8h內(nèi)觀察過敏反應(yīng)癥狀。結(jié)果致敏豚鼠第14日和21日分別靜脈注入更昔洛韋注射液后，各觀察時間點內(nèi)均未出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔咳嗽等過敏癥狀，亦無死亡。
(3)血管刺激性試驗健康日本大耳家兔3只，免左耳靜脈滴注受試藥液，右耳同速滴注氯化鈉注射液，每日一次，連續(xù)3次后，取兔耳解剖注射血管作病理切片觀察。結(jié)果血管注射部位未見腫脹、破潰、壞死、滴注期間未見動物躁動，耳部潮紅；病理學(xué)光鏡未見本品對血管壁及周圍組織損傷。
結(jié)論(1)更昔洛韋注射液溶血試驗陰性，(2)更昔洛韋注射液不產(chǎn)生過敏反應(yīng)，(3)更昔洛韋注射液無刺激反應(yīng)。
實施例2更昔洛韋1g氯化鈉 9g氫氧化鈉0.03g注射用水適量(加注射用水至全量1000ml)全量1000ml制備過程(1)制備注射用水；(2)將氯化鈉加注射用水于75℃溶解，配制成氯化鈉溶液(I)；(3)加針用活性炭0.5％，吸附20分鐘除熱原；(4)將活性原料更昔洛韋與氫氧化鈉加入上述溶液I中，加注射用水至足量(1000ml)，攪拌溶解，制備成藥物溶液II；(5)過炭層(0.05％)除熱原；(6)微孔濾膜過濾除菌；(7)分裝后，高壓滅菌；(8)檢驗包裝。
按本配方及制備方法制的更昔洛韋注射液進行了穩(wěn)定性考察，本品在三年內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，詳見表2表2更昔洛韋注射液長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果時間 考察項目批號(月) 溶液外觀澄明度 pH值 標(biāo)示含量％ 有關(guān)物質(zhì)％ 滅菌及熱原0 無色澄明溶液 合格 8.8499.9 0.56 合格136 無變化合格 8.6098.4 0.60 合格0 無色澄明溶液 合格 8.8599.6 0.56 合格236 無變化合格 8.7099.9 0.60 合格0 無色澄明溶液 合格 8.8499.9 0.55 合格336 無變化合格 8.7098.6 0.60 合格對本注射液進行了安全性試驗，包括溶血、過敏反應(yīng)及血管刺激性試驗。
(1)溶血試驗取兔血制備脫纖血液配制2％紅細(xì)胞混懸液，分別與0.5、0.4、0.3、0.2、0.1ml更昔洛韋注射液混勻，觀察在37℃恒溫箱中0.5、1.0、2.0、3.0、6.0h的反應(yīng)狀況，紅細(xì)胞全部下沉則為陰性。結(jié)果更昔洛韋注射液與2％細(xì)胞混懸液反應(yīng)各受試管中溶液均呈無色透明，紅細(xì)胞全部下沉，無絮狀沉淀。
(2)過敏試驗健康雄性白色豚鼠6只ip更昔洛韋注射液0.5ml，隔日一次，注射3次，作為致敏。分別在第一次注射液14日及21日iv 1ml藥液，注畢后15min，4h、8h內(nèi)觀察過敏反應(yīng)癥狀。結(jié)果致敏豚鼠第14日和21日分別靜脈注入更昔洛韋注射液后，各觀察時間點內(nèi)均未出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔咳嗽等過敏癥狀，亦無死亡。
(3)血管刺激性試驗健康日本大耳家兔3只，免左耳靜脈滴注受試藥液，右耳同速滴注氯化鈉注射液，每日一次，連續(xù)3次后，取兔耳解剖注射血管作病理切片觀察。結(jié)果血管注射部位未見腫脹、破潰、壞死、滴注期間未見動物躁動，耳部潮紅；病理學(xué)光鏡未見本品對血管壁及周圍組織損傷。
結(jié)論(1)更昔洛韋注射液溶血試驗陰性，(2)更昔洛韋注射液不產(chǎn)生過敏反應(yīng)，(3)更昔洛韋注射液無刺激反應(yīng)。
實施例3更昔洛韋1g氯化鈉 6g乳酸鈉 3.10g氯化鉀 0.30g氯化鈣 0.20g注射用水適量(加注射用水至全量1000ml)全量1000ml
權(quán)利要求
1.更昔洛韋靜脈注射液的制備方法，包括以下步驟制備注射用水；將藥用載體加70～100℃的注射用水溶解，配制成藥用載體溶液；按配制量加0.01wt％～10wt％吸附劑，攪勻，加熱至90～100℃，吸附5～60分鐘，過濾；將活性原料更昔洛韋與堿按克分子比為1∶0.1～1的比例加入過濾后的藥用載體溶液中，加注射用水至活性原料更昔洛韋的濃度0.01wt％～1wt％，攪拌溶解，制備成藥物溶液；加0.01wt％～1wt％針用活性炭，攪勻，過濾；微孔濾膜過濾除菌；分裝、高壓滅菌即得所需更昔洛韋注射液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是上述藥用載體溶液過濾所用活性炭的濃度為0.05wt％～1wt％，吸附時間10～30分鐘；藥物溶液過濾所用活性炭的濃度為0.01wt％～0.5wt％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鈉、乳酸鈉、精氨酸或甘氨酸，或上述兩種以上堿的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是所用藥用載體為氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鈣、木糖醇、果糖、甘露醇或/和山梨醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種更昔洛韋注射液的制備方法，將更昔洛韋與堿反應(yīng)成鹽后，溶解于水中，從而制備注射液。本發(fā)明更昔洛韋的生產(chǎn)方法是制備注射用水；將藥用載體加70～100℃的注射用水溶解，配制成藥用載體溶液；按配制量加0.01wt％～10wt％吸附劑，攪勻，加熱至90～100℃，吸附5～60分鐘，過濾；將活性原料更昔洛韋與堿按克分子比為1∶0.1～1的比例加入過濾后的藥用載體溶液中，加注射用水至活性原料更昔洛韋的濃度0.01wt％～1wt％，攪拌溶解，制備成藥物溶液；加0.01wt％～1wt％針用活性炭，攪勻，過濾；微孔濾膜過濾除菌；分裝、高壓滅菌即得所需更昔洛韋注射液。
文檔編號A61K31/519GK1524530SQ0312542
公開日2004年9月1日 申請日期2003年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月16日
發(fā)明者劉紅, 王登美, 陳歷勝, 黃漢明, 余修祥, 吳佳, 劉 紅 申請人:湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司