專利名稱：用于治療股骨頭缺血性壞死的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明公開了一種用于治療股骨頭缺血性壞死的藥物，及其制備方法。
祖國醫(yī)學認為本病發(fā)生的原因是先天稟賦不足，創(chuàng)傷勞損與外入侵。先天不足為本病發(fā)生的內因，先天不足則人體必虛，衛(wèi)外不固，極易受各種外因的作用而發(fā)病。后者則是外因，如創(chuàng)傷使血行失度或損及內臟，內臟受損進而導致氣血運行不暢；創(chuàng)傷還可以直接引起股骨頭供血不足致使本病的發(fā)生。本病屬中國傳統(tǒng)醫(yī)學“骨蝕”癥的范疇，一般分為1.瘀阻型，多為外傷所致；2.寒濕型，多為感受寒濕之邪所致；3.內損型，多為熱邪所致；4.勞損型，多為慢性勞損所致；5.肝腎虧虛型，病久致肝腎虧虛。病癥分類不同治療亦不完全一致，由于本病病程較長，療效相對較差，所以各地出現不少治療本病的單驗方。如長春李山鷹的“活血補髓湯”、“活血健骨湯”；山西閻貴旺的“活絡化骨丸”；河南張建福的“骨愈散”；上海諸幅度的“理氣化瘀長骨湯”、“清濕化瘀長骨湯”、“溫經化瘀長骨湯”、“養(yǎng)元補腎復骨湯”、“滋陰補腎復骨湯”；湖北宋峰的“陽和湯加味”；江蘇高峰的“麻黃附子細辛湯”；吉林趙克文的“陽和湯加減”等。所用單方多為湯劑，患者服用不便，故療程難以有效維持因而不能達到治療效果。
本發(fā)明的目的之二是提供制備上述藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的解決方案是在中醫(yī)理論指導下，根據股骨頭缺血性壞死的病理機制和臨床表現，在祖?zhèn)髅芊降幕A上進行篩選，選出有對骨病治療有特殊療效的藥物，制定出補腎壯骨、活血化瘀、通經活絡、益氣養(yǎng)陰的治療原則，使之能達到立竿見影、藥半功倍的良效。又由于對傳統(tǒng)的原生藥制作工藝進行了優(yōu)化，通過正交實驗，將主要藥物的有效成份進行提取，一改過去中藥的粗、多、煎制麻煩，服用難的缺陷。對早、中期患者有良好的療效。
根據本發(fā)明的目的，其藥物組合物由下述原料組成丹參、當歸、補骨脂、水蛭、土元、黃芪、透骨草、自然銅、杜仲、三七、肉桂；其具體配比相當于原生藥(重量以份計)
丹參20～30 當歸20～30 土元8.5～10.5補骨脂10～14水蛭10～14 黃芪20～28透骨草10～14自然銅20～28杜仲10～20三七6～10 肉桂10～20將各種植物中草藥進行粉碎，過60目篩即可。其劑型可為粉劑、片劑、丸劑。
其藥物組合物或由下述原料組成丹參提取物、當歸提取藥、補骨脂提取物、水蛭提取物、土元提取物、黃芪提取物、透骨草提取物、自然銅提取物、杜仲提取物、三七、肉桂。
上述藥物組合物制備的另一種方法為1.取三七、肉桂粉碎，過60目篩，備用；2.取丹參，用6-8倍量乙醇回流提取1-3小時，過濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相對密度為1.30(55℃-60℃)備用；3.取2項下的丹參藥渣，加入當歸、補骨脂、土元、水蛭，用6～8倍50％乙醇回流提取1-3小時，過濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相密度為1.30(55℃-60℃)備用；4.取3項下藥渣，加入剩余藥材加水煎煮3次，每次2-4小時，煎煮液過濾，濾液濃縮至相對密度為1.40(55℃-60℃)，備用；5.將2、3、4項下備用的濃縮液混合，制成浸膏，相對密度為1.30(55℃-60℃)備用；6.將1項下的細粉與5項下的浸膏拌勻，噴霧干燥，裝入膠囊即可。
上述組合藥物中丹參為君藥，其中含有脂溶性和水溶性兩大類成分，均有活血化瘀的作用，故采用藥典中復方丹參片的提取方法，能將丹參中主要有效成分提取完全。當歸中含有蒿本內酯、正丁烯呋內酯等揮發(fā)性成分和阿魏酸等水溶性成分；補骨脂中含有香豆素類成分和黃酮、單萜酚等成分，故可用50％的乙醇提取；土元、水蛭屬動物藥，有人認為水蛭藥材即干燥蟲體中已不含水蛭素，但據報道其醇提液的活血效果好于水提液，土元中含有尿囊素等成分，其中尿囊素具有促進皮膚潰瘍面和傷口愈合、生肌的作用，該成分能溶于低濃度的乙醇中；黃芪含有多糖、皂苷等化合物，杜仲含有桃葉珊瑚苷、松酯醇二-β-D-葡萄糖苷等化合物，透骨草、自然銅傳統(tǒng)用水煎煮，故以上四藥均用水煎煮。三七中含有約9％的皂苷，肉桂含有揮發(fā)油，二者均為貴重藥，打粉加入，即保證成分不損失，可作輔料。
本發(fā)明藥物組合物臨床使用結果表明，有下述優(yōu)點1.用于治療股骨頭缺血性壞死效果顯著，總有效率88％；2.服用本藥不僅能明顯改善本病的髖痛、跛行、功能障礙等主要癥狀體征，而且影像學表現也有改善；3.通過先進的工藝制備出的藥物膠囊劑量小，服用方便；4.無化學甜味劑，適用于任何串者，且未發(fā)現任何毒副作用。
為表明本發(fā)明藥物對缺血性股骨頭壞死的治療效果，本發(fā)明經150例系統(tǒng)臨床觀察，并選擇病史、年齡、性別及原治療方法相當的缺血性股骨頭壞死病患者150為對照組進行了觀察。依據國家中醫(yī)藥管理局95年1月1日起實施的《中醫(yī)病證診斷療養(yǎng)標準》，作為臨床病例診斷標準。其中試驗組150例，服用本發(fā)明的藥物組合物，對照組150例，服用健骨生丸。均每次服5粒，每天3次，3個月為1療程，顯效病例6個月后隨訪一次。在同等條件下進行治療觀察，分別記錄兩組患者髖痛、跛行、關節(jié)功能、影像學等4項指標治療前后積分變化。
從表1可以看出，治療前兩組髖痛各分比較t＝0.89，P＞0.05，兩組病情無顯著性差異，均衡可以，治療后比較t＝11.07，P＜0.05，統(tǒng)計學上有顯著差異，說明試驗組改善髖痛癥狀比較明顯，優(yōu)于對照組。另試驗組治療前后比較t＝21.17，P＞0.01，有極顯著性差異。
從表2可以看出，治療前兩組情況比較t＝1.32，P＞0.05，兩組跛行無顯著性差異，具有可比性，治療后兩組間比較t＝10.19，P＜0.01，有極顯著性差異。說明試驗組具有明顯改跛行作用，優(yōu)于對照組；另試驗組治療前后比較t＝22.07，P＜0.05，也有顯著性差異，說明治療后試驗組病人跛行有明顯改善。
從表3可以看出，治療前兩組情況比較t＝1.72，P＞0.05，兩組功能無顯著性差異，具有可比性，治療后兩組間比較t＝7.42，P＜0.01，有極顯著性差異。說明試驗組具有明顯改跛行作用，優(yōu)于對照組；另試驗組治療前后比較t＝14.73，P＜0.05，也有顯著性差異，說明治療前后試驗組病人髖關節(jié)功能有明顯改善。
從表4可以看出，治療前兩組X線情況比較t＝0.98，P＞0.05，兩組情況無顯著性差異，具有可比性，治療后兩組間比較t＝3.82，P＜0.05，有顯著性差異。說明試驗組X線表現明顯優(yōu)于對照組，提示本發(fā)明的藥物具有促進新骨生長作用；另試驗組治療前后比較t＝11.21，P＜0.05，也有顯著性差異，說明治療膽后X線表現改善明顯。
從表5可以看出，試驗組CT表現改善明顯，經RIDIT分析u＝5.21，P＜0.01，說明試驗組在促進骨質修復，改變CT表現方面優(yōu)于對照組。
表1 兩組間髖痛改善情況治療前 治療后組別nX±tSt PX±S tP試驗組 1502.71±0.520.89＞0.051.52±0.391.07 ＜0.05對照組 1502.64±0.48 2.74±0.79表2 兩組間跛行改善情況治療前治療后組別 nX±tS tP X±St P試驗組 150 3.31±0.74 1.32 ＞0.05 1.52±0.68 10.19＜0.01對照組 150 3.42±0.79表3 兩組髖關節(jié)功能改善情況治療前治療后組別 nX±tS tP X±S t P試驗組 150 2.98±1.06 1.72 ＞0.05 1.23±0.27 7.42＜0.05對照組 150 2.69±0.92 2.16±0.48表4 兩組間X線改善情況治療前治療后組別 nX±tS tPX±S t P試驗組 150 7.89±2.34 0.98 ＞0.052.11±0.91 3.82 ＜0.05對照組 150 7.49±2.585.98±2.31
表5 80例組間CT改變情況分析組別 n 明顯改善 有所改善 無改善 R試驗組 40 1915 60.7921對照組 40 4 14 32 0.3822統(tǒng)計方法與結果。計量資料用t檢驗，計數及等級資料用x2檢驗。按上述標準評定，結果顯示觀察組療效優(yōu)于對照組，統(tǒng)計學處x2＝59.74，P＜0.05有顯著性差異。見表6。
表6 兩組治療效果評定結果比較組別 例數顯效 好轉 未愈有效率％觀察組 150 85 47 18 88.0％對照組 150 61 52 37 75.3％用配對t檢驗對觀察組58例氣滯血瘀型患者量化指標治療前后積分值進行比較，結果見表7。
用配對t檢驗對觀察組92例肝腎不足型患者量化指標治療前后積分值進行比較，結果見表8。結果顯示，兩型量化指標治療前后積分均值均有顯著改善。P＜3.71±0.510.01或P＜0.05，說明本發(fā)明的藥物組合物能明顯改善本病主要癥狀體征。結果見表8。
表7 58例氣滯血瘀型患者治療前后積分變化量化指標 治療前 治療后 d t I髖痛 3.71±0.5 10.47±0.723.37±0.3718.40 ＜0.01跛行 3.22±0.74 0.52±0.84 1.37±0.7119.71 ＜0.01關節(jié)功能 1.77±0.51 0.31±0.52 1.82±1.0116.94 ＜0.01影像學檢查 1.89±0.64 1.85±0.55 0.17±0.384.43 ＜0.01表8 92例肝腎不足型患者治療前后積分變化量化指標 治療前 治療后 d t I髖痛 4.84±0.96 1.08±0.813.71±0.9417.54 ＜0.01跛行 3.84±0.61 3.08±0.803.08±0.8013.93 ＜0.01關節(jié)功能 4.22±0.92 3.06±0.983.06±0.9812.75 ≤0.01影像學檢查 3.04±0.47 0.34±0.840.3417±0.84 3.41 ≤0.05綜上所述結果顯示，(1)試驗組總有效率88.0％，顯效率56.7％；對照組總有效率75.3％，顯效率40.7％，兩組療效顯著差異性(P＜0.05)，試驗組療效優(yōu)于對照組療效，說明本發(fā)明的藥物組合物對治療LNFH療效較好。(2)對兩組患者髖痛、跛行、關節(jié)功能、影像學等4項指標治療前后積分比較顯示P＜0.01或0.05，說明本發(fā)明的藥物在改善量化指標方面優(yōu)于對照組。(3)對試驗組治療前后主要量化指標積分比較顯示P＜0.01或0.05，說明本藥物有明顯改善INFH患者主要癥狀作用。(4)對兩組間及試驗組治療前后影像學改善情況比較顯示試驗組治療后影像學發(fā)問明顯，提示本藥物組合物具有促進死骨吸收和新骨生長的作用。(5)不同證型患者主要癥狀體征治療前后積分變化及療效結果比較顯示本發(fā)明的藥物組合物對氣滯血瘀型和肝腎不足型均有效，前者優(yōu)于后者。(6)對試驗組顯(有)效病例隨訪結果顯示病人停藥半年后，病情穩(wěn)定或更好的占95.5％，只有4.5％的病人略有加重，說明本發(fā)明的藥物組合物治療INFH復發(fā)率低。(7)兩組病例中均有少數病人服藥出現不同程度的胃腸道反應，經改用飯后服用或對證處理后消失，未發(fā)現嚴重不良反應，說明服用本發(fā)明的藥物組合物安全性好。
1.取三七、肉桂粉碎，過60目篩，備用；2.取丹參，用8倍量乙醇回流提取2小時，過濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相對密度為1.30(55℃-60℃)備用；3.取2項下的丹參藥渣，加入當歸、補骨脂、土元、水蛭，用8倍50％乙醇回流提取3小時，過濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相密度為1.30(55℃-60℃)備用；4.取3項下藥渣，加入剩余藥材加水煎煮3次，每次2小時，第一次加水8倍量，第2、3次加水分別為6倍量，煎煮液過濾，濾液濃縮至相對密度為1.40(55℃-60℃)，備用；5.將2、3、4項下備用的濃縮液混合，制成浸膏，相對密度為1.30(55℃-60℃)備用；6.將1項下的細粉與5項下的浸膏拌勻，噴霧干燥，裝入0號膠囊即得。
權利要求
1.用于治療股骨頭缺血性壞死的藥物組合物，其特征在于由下述原料組成丹參、當歸、補骨脂、水蛭、土元、黃芪、透骨草、自然銅、杜仲、三七、肉桂；其具體配比相當于原生藥(重量以份計)丹參20～30 當歸20～30 土元8.5～10.5 補骨脂10～14水蛭10～14 黃芪20～28 透骨草10～14自然銅20～28杜仲10～20三七6～10 肉桂10～20。
2.根據權利要求1所述的用于治療股骨頭缺血性壞死的藥物組合物的制備方法，將各種原生藥粉碎，過60目篩即可，其劑型可為粉劑、片劑、丸劑。
3.根據權利要求2所述的用于治療股骨頭缺血性壞死的藥物組合物的制備方法，其特征在于如下所述A.取三七、肉桂粉碎，過60目篩，備用；B.取丹參，用6-8倍量乙醇回流提取1-3小時，過濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相對密度為1.3(55℃-60℃)備用；C.取B項下的丹參藥渣，加入當歸、補骨脂、土元、水蛭，用6～8倍50％乙醇回流提取1-3小時，過濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相密度為1.30(55℃-60℃)備用；D.取C項下藥渣，加入剩余藥材加水煎煮3次，每次2-4小時，煎煮液過濾，濾液濃縮至相對密度為1.4(55℃-60℃)備用；E.將B、C、D項下備用的濃縮液混合，制成浸膏，相對密度為1.35～1.40(55℃-60℃)；F.將1項下的細粉與5項下的浸膏拌勻，噴霧干燥，裝入膠囊即可。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療股骨頭缺血性壞死的藥物組合物及其制備方法。由下述原料組成丹參、當歸、補骨脂、水蛭、土元、黃芪、透骨草、自然銅、杜仲、三七、肉桂。對丹參、當歸、補骨脂、水蛭、土元進行乙醇提??；對黃芪、透骨草、自然銅、杜仲進行水提?。辉倥c已粉碎過的三七、肉桂混合、噴霧干燥裝入膠囊制成成藥。用于治療股骨頭缺血性壞死效果顯著，總有效率88％；能明顯改善本病的髖痛、跛行、功能障礙等主要癥狀體征，而且影像學表現也有改善；制備工藝先進，藥物膠囊劑量小服用方便，無化學甜味劑，適用于任何患者，且未發(fā)現任何毒副作用。
文檔編號A61K35/56GK1451430SQ0312614
公開日2003年10月29日 申請日期2003年5月8日 優(yōu)先權日2003年5月8日
發(fā)明者吳振平, 楊豪, 郭會卿 申請人:吳振平