專利名稱：注射用藻酸雙酯鈉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種凍干型注射用藻酸雙酯鈉，屬醫(yī)藥配制品。
背景技術(shù)：
藻酸雙酯鈉是以藻酸為基礎(chǔ)原料，用化學(xué)方法引入有效基團(tuán)合成而得，為酸性多糖類藥物。藻酸雙酯鈉具有強(qiáng)分散乳化性能，且不易受外界因子影響，因其具有陰離子聚電解質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的特點，沿鏈電荷集中，在其電斥力的作用下，能使富含負(fù)電荷的細(xì)胞表面增加相互之間的排斥力，故能阻抗紅細(xì)胞之間和紅細(xì)胞與血管壁之間的粘附，具有改善血液流變學(xué)的粘彈性的作用。另外，藻酸雙酯鈉能使凝血酶失活，具抗血栓、降血粘度、微動靜脈解痙、紅細(xì)胞及血小板解聚等前列腺素(PG12)樣作用。藻酸雙酯鈉還具有明顯降低血脂的作用，能抑制動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和發(fā)展，對外周血管有明顯的擴(kuò)張作用，能有效改善微循環(huán)，抑制動靜脈內(nèi)血栓的形成。臨床上主要用于缺血性腦血管病，如腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作及心血管疾病和高血壓、高脂蛋白血癥、冠心病、心絞痛等疾病的防治。也可用于治療彌漫性血管內(nèi)凝血、慢性腎小球腎炎及出血熱等。
目前以藻酸雙酯鈉為原料的制劑有藻酸雙酯鈉片、藻酸雙酯鈉注射液等，臨床使用以來深受廣大患者的歡迎。通過臨床觀察，藻酸雙酯鈉片雖服用較方便，但因其受崩解、首過效應(yīng)等因素的影響，其生物利用度較低；藻酸雙酯鈉注射液，雖生物利用度較高、療效較快，但因其在制造生產(chǎn)過程中需高溫滅菌，會使部分活性成分降解，導(dǎo)致外觀色澤變化，在保存期內(nèi)不穩(wěn)定，從而直接影響療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述不足，提供一種性能穩(wěn)定，安全可靠，臨床使用方便的凍干粉針劑注射用藻酸雙酯鈉。
本發(fā)明的注射用藻酸雙酯鈉中含有藻酸雙酯鈉、賦形劑(骨架劑)，其中每1000瓶中含所述各成份的重量配比為藻酸雙酯鈉 25-200克賦 形 劑 200-25克。
上述賦形劑(骨架劑)選自氯化鈉、甘露醇、右旋糖酐40等。
本發(fā)明的另一個目的是提供注射用藻酸雙酯鈉的制備方法，其制備方法包括下述步驟(1)量取總體積80％的注射用水，當(dāng)PH值高于5時用濃度為10％的鹽酸溶液、PH值低于3時用濃度為4％的氫氧化鈉溶液，調(diào)PH值至3-5，加入賦形劑(骨架劑)，攪拌至完全溶解；(2)稱取藻酸雙酯鈉、占總體積0.1％重量的針用活性炭，加入(1)所得溶液中，攪拌至完全溶解后，補(bǔ)加注射用水至全量，當(dāng)PH值高于5時用濃度為10％的鹽酸溶液、PH值低于3時用濃度為4％的氫氧化鈉溶液，調(diào)PH值至3-5，經(jīng)脫炭后用0.45μm微孔薄膜過濾，得粗濾液；(3)將(2)所得粗濾液用0.22μm微孔濾膜過濾，得精濾液；(4)將(3)所得精濾液裝瓶、半落塞，冷凍干燥32-41小時，壓全塞、壓蓋得凍干型注射用藻酸雙酯鈉。
本發(fā)明制備方法(4)中所述的冷凍干燥工藝為(1)冷凍溫度-40℃--45℃，冷凍6-7小時；(2)第一次升華溫度由-40℃升華到30℃，18-22小時；(3)第二次升華溫度由30℃升華到38℃，8-12小時。
本發(fā)明的注射用藻酸雙酯鈉采用先進(jìn)的低溫冷凍干燥工藝制成凍干制劑，即克服了片劑型產(chǎn)品生物利用度較低的缺點，又解決了注射液型產(chǎn)品受高溫滅菌影響而造成的易變色、保存期內(nèi)不穩(wěn)定的缺點。經(jīng)高溫對比試驗表明，在相同的貯存條件下，藻酸雙酯鈉的凍干型產(chǎn)品比其注射液型產(chǎn)品更加穩(wěn)定，更適合于臨床應(yīng)用。具有降低血液粘度、抗凝血、降血脂、改善微循環(huán)等作用，用于缺血性心、腦血管病和高脂血癥的防治，具有性能穩(wěn)定，安全可靠，臨床使用方便等優(yōu)點。
試驗1注射用藻酸雙酯鈉的高溫對比試驗將供試品放在60℃的恒溫箱內(nèi)放置10天，分別于0天、5天、10天取樣檢驗，其結(jié)果如表1。
表1高溫對比試驗檢測結(jié)果含量時間劑型、批號 重均分子量及其分布 性狀 PH值(％)凍干型20010708 92.236580＝10％≤17224≤10％＝6914 白色疏松塊狀物 4.50天注射液20010709 93.039580＝10％≤16380≤10％＝5342 無色澄明液體 4.5凍干型20010708 91.839118＝10％≤17539≤10％＝6555 白色疏松塊狀物 4.55天注射液20010709 89.54989＝10％≤15973≤10％＝4312 微黃色澄明液體 4.9凍干型20010708 91.638911＝10％≤17506≤10％＝6367 類白色疏松塊狀物 4.610天注射液20010709 84.855128＝10％≤15487≤10％＝3216 黃色澄明液體 5.3結(jié)果分析從以上結(jié)果可看出，在相同的貯存條件下，凍干型產(chǎn)品較穩(wěn)定，各項指標(biāo)變化不大，均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；而注射液型產(chǎn)品各項指標(biāo)變化較明顯，其中含量下降7.4個百分點，顏色由無色變至黃色，PH值由4.5升至5.3，均超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍。重均分子量亦有較大變化，小分子物質(zhì)逐漸減少，大分子物質(zhì)逐漸增多，表明溫度高低對藻酸雙酯鈉的性質(zhì)影響較大，在相同的貯存條件下，凍干型產(chǎn)品的穩(wěn)定性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過注射液型產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
試驗2注射用藻酸雙酯鈉的溶血性試驗(1)試驗?zāi)康挠^察注射用藻酸雙酯鈉對家兔紅細(xì)胞有無溶血和凝集作用。
(2)試驗材料受試物注射用藻酸雙酯鈉，規(guī)格100mg。批號20020429-3。由吉林市卓怡康納制藥有限公司提供。用生理鹽水配制成0.5mg/ml，備試驗用。
陰性對照物氯化鈉注射液(生理鹽水)，500ml/瓶，由三九益民制藥有限公司提供，批號2001042903。
動物大耳白兔1只，雄性，體重3kg，由山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)提供，合格證號魯動質(zhì)字200008001。
(3)儀器XLJ-II型離心沉淀機(jī)，上海醫(yī)用分析廠。LSY型電熱恒溫水浴箱，北京醫(yī)療設(shè)備廠。
(4)試驗方法2％的紅細(xì)胞混懸液的制備取兔1只，心臟穿刺采血10ml，放入盛有無菌玻璃珠的三角瓶中振搖10分鐘，除去纖維蛋白，使成脫纖血液，置刻度離心管中加入適量的生理鹽水搖勻，以3000轉(zhuǎn)/分離心，每次10分鐘，棄去上清液，反復(fù)洗滌數(shù)次，至離心后上清液無色為止，將所得紅細(xì)胞用生理鹽水配成2％的紅細(xì)胞混懸液，供試驗用。
溶血試驗取試管7支，按表2配比加入供試藥量、2％的紅細(xì)胞懸液、生理鹽水和蒸餾水，輕輕混勻后，放置37℃水浴中分別觀察各管在0.5、1.0、2.0、3.0、4.0小時各管有無溶血及紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象。
表2 注射用藻酸雙酯鈉溶向試驗加樣表檢 測 試 管 號組 別1 2 3 4 5 6 7注射用藻酸雙酯鈉(ml)0.10.20.20.4 0.5 0 0生理鹽水(ml) 2.42.32.22.1 2.0 2.5 0蒸餾水(ml) 0 0 0 0 0 0 2.52％紅細(xì)胞混懸液(ml) 2.52.52.52.5 2.5 2.5 2.5結(jié)果判斷全溶血溶液澄明紅色，管底無紅細(xì)胞殘留。
部分溶血溶液澄明紅色或棕色，管底有少量紅細(xì)胞殘留。
無溶血紅細(xì)胞全部下沉，上層液體無色澄明。
凝集雖不溶血，但出現(xiàn)紅細(xì)胞凝集，振搖后不能分散。
(5)結(jié)果見表3所示，除第7支管(蒸餾水對照)出現(xiàn)溶血外，供試藥物各管均未出現(xiàn)溶血或凝集反應(yīng)。
表3注射用藻酸雙酯鈉試驗結(jié)果檢 測 試 管 號觀察時間(h)1 2 3 4 5 6 70.5- - - - - - +1.0- - - - - - +2.0- - - - - - +3.0- - - - - - +4.0- - - - - - +(6)結(jié)論試驗結(jié)果表明，注射用藻酸雙酯鈉在觀察時間內(nèi)無明顯溶血及紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象發(fā)生。
試驗3注射用藻酸雙酯鈉的過敏性試驗(1)試驗?zāi)康挠^察注射用藻酸雙酯鈉對豚鼠有無致敏反應(yīng)，為臨床安全用藥提供試驗依據(jù)。
(2)試驗材料受試物注射用藻酸雙酯鈉，規(guī)格100mg。批號20020429-3。由吉林市卓怡康納制藥有限公司提供。用生理鹽水配制成0.5mg/ml，備試驗用。
陰性對照物氯化鈉注射液(生理鹽水)，500ml/瓶，由三九益民制藥有限公司提供，批號2001042903。
陽性對照物5％卵白蛋白生理鹽水溶液，無菌條件下取新鮮蛋清，用生理鹽水配成5％濃度備用。
動物豚鼠，18只，體重250-300g，雌雄兼用，由濟(jì)南三九益民制藥有限公司提供，合格證號魯動質(zhì)字200001012。
(3)動物飼養(yǎng)環(huán)境SPF動物實驗室，合格證號魯動環(huán)字200001002，溫度20-24℃，濕度40-70％，風(fēng)速0.1-0.2m/秒，氣流≥28次/時。
籠具吳縣通安醫(yī)學(xué)實驗設(shè)備廠生產(chǎn)，合格證號蘇動(籠)94005。
飼料山東省實驗動物中心提供，合格證號魯動飼字200001001。
(4)試驗方法
取豚鼠18只，隨機(jī)分為陰性對照組(生理鹽水)、陽性對照組(卵白蛋白)及藥物組，每組6只。各組動物間日腹腔注射相應(yīng)藥液0.5ml/只，連續(xù)3次。分別在第一次注射后14日及21日每組各取3只豚鼠靜脈注射相應(yīng)藥液1ml/只，觀察注射后15分鐘內(nèi)各組豚鼠有無過敏反應(yīng)。
結(jié)果判斷根據(jù)《中華人民共和國藥典》(2000版，二部)規(guī)定，觀察給藥后15分鐘內(nèi)豚鼠有無過敏反應(yīng)，如有豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔或咳嗽3聲等現(xiàn)象中的兩種或兩種以上者，或有噦音、抽搐、虛脫或死亡現(xiàn)象之一者，應(yīng)判為陽性。
(5)結(jié)果豚鼠于第一次給藥后14天及21天靜脈注射受試物1ml/只，均未出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔或咳嗽3聲等現(xiàn)象，也未出現(xiàn)噦音、抽搐、虛脫或死亡等，與陰性對照組無差異。陽性對照組動物于第一次給藥后14天及21天靜脈注射5％卵白蛋白生理鹽水溶液后，均出現(xiàn)站立不穩(wěn)、抽搐、呼吸困難等癥狀，6只豚鼠均在給藥后4分鐘內(nèi)死亡。
(6)結(jié)論根據(jù)《中華人民共和國藥典》(2000版，二部)規(guī)定，注射用藻酸雙酯鈉過敏試驗結(jié)果為陰性。
試驗4注射用藻酸雙酯鈉的靜脈刺激性試驗(1)試驗?zāi)康挠^察靜脈滴注注射用藻酸雙酯鈉對大耳白兔血管(靜脈)的刺激作用。
(2)試驗材料受試物注射用藻酸雙酯鈉，規(guī)格100mg。批號20020429-3。由吉林市卓怡康納制藥有限公司提供。用生理鹽水配制成0.5mg/ml，備試驗用。
陰性對照物氯化鈉注射液(生理鹽水)，500ml/瓶，由三九益民制藥有限公司提供，提，批號2001042903。
動物大耳白兔6只，雌雄兼用，體重2.0-2.5kg，由山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)提供，合格證號魯動質(zhì)字200008001。
(3)試驗方法家兔6只，按體重隨機(jī)分為注射用藻酸雙酯鈉給藥組及氯化鈉注射液對照組，每組3只。將動物固定于兔箱內(nèi)，左側(cè)耳緣靜脈點滴相應(yīng)藥液，點滴量為15ml/kg，滴注速度1ml/分鐘。每日滴注1次，連續(xù)3天。滴注期間及滴注后，注意觀察滴注部位有無紅腫等刺激作用。在末次給藥24小時后，將動物處死，剪下左側(cè)兔耳自進(jìn)針部位近心端1cm處取材，進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。
(4)結(jié)果肉眼觀察每次滴注期間及滴注后觀察，受試藥物組兔耳部位未出現(xiàn)明顯的血管擴(kuò)張、充血、發(fā)熱等刺激反應(yīng)，與對照組相比無明顯差異。
病理組織學(xué)檢查對照組送檢標(biāo)本組織結(jié)構(gòu)正常，耳緣靜脈未見擴(kuò)張，血管內(nèi)皮細(xì)胞也未見增多及排列紊亂等改變，血管壁無增厚及炎癥等病理形態(tài)學(xué)改變；受試藥物組送檢標(biāo)本組織結(jié)構(gòu)正常，血管內(nèi)皮細(xì)胞未見增多及排列紊亂等改變，耳緣靜脈也未見擴(kuò)張，血管壁無增厚及炎癥等病理形態(tài)改變，與對照組比較無明顯差異(病理照片省略)。
(5)結(jié)論注射用藻酸雙酯鈉靜脈滴注無明顯血管刺激作用。
試驗5注射用藻酸雙酯鈉的藥物穩(wěn)定性試驗(1)儀器與材料高壓液相色譜儀(美國)，凝膠柱(300×7.8mm)，SYSTEMRI-150示差檢測器(美國TSP公司)，GPC軟件(北京龍智達(dá)公司)。
恒溫培養(yǎng)箱立鶴牌電熱恒溫培養(yǎng)箱，山東濰坊醫(yī)療器械股份有限公司。
人工氣候箱(光照45001x)型號LRH-250-GS，廣東醫(yī)療器械廠。
標(biāo)準(zhǔn)多糖，購于中國生物制品檢定所生化室。
其它試劑均為分析純。
(2)加速實驗考察方法將樣品，于40℃±2℃恒溫培養(yǎng)箱中放置6個月，分別于0，1，2，3，6月取樣，考察其鑒別、性狀、藻酸雙酯鈉含量、重均分子量及分子量分布的變化。
樣品來源吉林市卓怡康納制藥有限公司 批號20010708-1，20010708-2，20010708-3考察項目按“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”項下方法進(jìn)行，重均分子量及其分布按中國藥典二部多糖分子量的分布和測定方法進(jìn)行。結(jié)果見表4、5、6。
批號20010708-1 表4 40℃±2℃加速試驗檢測結(jié)果時間 含量(％)重均分子量及其分布 性狀 PH 澄 明 度 溶液的顏色0月 92.2 36582＝10％≤17224≤10％＝6914 白色疏松塊狀塊 4.5 合格合格1月 91.4 34913＝10％≤16922≤10％＝5350 白色疏松塊狀物 4.5 合格合格2月 92.3 34794＝10％≤16946≤10％＝5396 白色疏松塊狀塊 4.5 合格合格3月 91.8 34779＝10％≤16816≤10％＝5311 白色疏松塊狀物 4.5 合格合格6月 90.6 35047＝10％≤16980≤ 10％＝5373白色疏松塊狀物 4.5 合格合格含量RSD％＝0.58 重均分子量RSD％＝0.88結(jié)果從表4可以看出，本品性狀、PH、澄明度、溶液的顏色均符合要求，含量與重均分子量RSD％均小于5％，即變化不明顯，產(chǎn)品穩(wěn)定。
批號20010708-2 表5 40℃±2℃加速試驗檢測結(jié)果時間 含量(％) 重均分子量及其分布 性狀 PH 澄明度溶液的顏色0月91.837942＝10％≤17233≤10％＝6611 白色疏松塊狀塊 4.5 合格合格1月91.034631＝10％≤16815≤10％＝5331 白色疏松塊狀物 4.5 合格合格2月90.834928＝10％≤16973≤10％＝5435 白色疏松塊狀塊 4.5 合格合格3月91.435077＝10％≤17011≤10％＝5377 白色疏松塊狀物 4.5 合格合格6月90.634645＝10％≤16794≤10％＝5311 白色疏松塊狀物 4.5 合格合格含量RSD％＝0.42重均分子量RSD％＝0.76結(jié)論從表5可以看出，本品性狀、PH、澄明度、溶液的顏色均符合要求，含量重均分子量RSD％均小于5％，即變化不明顯，產(chǎn)品穩(wěn)定。
批號20010708-3 表6 40℃±2℃加速試驗檢測結(jié)果時間 含量(％)重均分子量 性狀PH 澄 明 度 溶液的顏色0月 93.4 38488＝10％白色疏松塊狀塊 4.5合格 合格1月 93.6 34660＝10％白色疏松塊狀物 4.5合格 合格2月 92.8 35047＝10％白色疏松塊狀塊 4.5合格 合格3月 92.0 35182＝10％白色疏松塊狀物 4.5合格 合格6月 92.4 34557＝10％白色疏松塊狀物 4.5合格 合格含量RSD％＝0.57重均分子量RSD％＝0.96結(jié)論從表6可以看出，本品性狀、PH、澄明度、溶液的顏色均符合要示，含量與重均分子量RSD％均小于5％，即變化不明，產(chǎn)品穩(wěn)定。
結(jié)論根據(jù)6個月加速實驗考察結(jié)果表明，中試3批樣品前后變化不明顯，說明樣品穩(wěn)定。
(3)長期試驗考察方法將此批號為20010708-1，20010708-2，20010708-3的試品于25℃±2℃恒溫培養(yǎng)箱中長期放置12個月，定期取樣檢測性狀、鑒別、含量、澄明度、溶液的顏色、重均分子量及PH的變化。
考察指標(biāo)按“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行，重均分子量按中國藥典2000年版二部多糖分子量的分布和測定方法進(jìn)行，在10000-25000道爾頓；分子量分布大于50000，小于10％；小于3000小于10％。結(jié)果見表7、8、9。
批號20010708-1 表7 25℃±2℃長期試驗檢測結(jié)果時間 鑒別 含量(％) 重均分子量及其分布 性狀PH澄 明 度 溶液的顏色(1)92.2 36582＝10％≤17224≤10％＝6914 白色疏松塊狀塊4.5 合格 合格0月(2)(1)91.6 34681＝10％≤16782≤10％＝5311 白色疏松塊狀物4.4 合格 合格3月(2)(1)92.0 34749＝10％≤16751≤10％＝5243 白色疏松塊狀塊4.4 合格 合格6月(2)(1)91.4 34779＝10％≤16870≤10％＝5373 白色疏松塊狀物4.5 合格 合格9月(2)(1)91.8 35914＝10％≤16502≤10％＝6284 白色疏松塊狀物4.3 合格 合格12月(2)含量RSD％＝0.31 重均分子量RSD％＝0.26鑒別項符合要求結(jié)論從表7可以看出，本品性狀、鑒別、PH、澄明度、溶液的顏色均無明顯變化，藻酸雙酯鈉含量RSD％與重均分子量RSD％均小于5％，說明本品放置12個月前后變化不明顯，本品穩(wěn)定。
批號20010708-2 表8 25℃±2℃長期試驗檢測結(jié)果時間 鑒別 含量(％)重均分子量及其分布 性狀 PH 澄 明 度 溶液的顏色(1) 91.8 37942＝10％≤17233≤10％＝6611 白色疏松塊狀塊4.5 合格 合格0月(2)(1)92.034779＝10％≤16826≤10％＝5331 白色疏松塊狀物4.5 合格 合格3月(2)(1)91.034498＝10％≤16669≤10％＝5248 白色疏松塊狀塊4.4 合格 合格6月(2)(1)91.434719＝10％≤16770≤10％＝5282 白色疏松塊狀物4.4 合格 合格9月(2)(1)90.835639＝10％≤16611≤10％＝6645 白色疏松塊狀物4.3 合格 合格12月(2)含量RSD％＝1.97 重均分子量RSD％＝0.99鑒別項符合要求結(jié)論從表8可以看出，本品性狀、鑒別、PH、澄明度、溶液的顏色均符合要求，藻酸雙酯鈉RSD％與重均分子量RSD％均小于5％，說明本品放置一年，變化不明顯，本品穩(wěn)定。
批號20010708-3 表9 25℃±2℃長期試驗檢測結(jié)果時間 鑒別 含量(％)重均分子量及其分布 性狀PH 澄 明 度 溶液的顏色(1) 93.438488＝10％≤17399≤10％＝6507 白色疏松塊狀塊 4.2合格 合格0月(2)(1) 92.835333＝10％≤16992≤10％＝5331 白色疏松塊狀物 4.3合格 合格3月(2)(1) 93.034631＝10％≤16795≤10％＝5373 白色疏松塊狀塊 4.2合格 合格6月(2)(1) 92.435047＝10％≤16846≤10％＝5268 白色疏松塊狀物 4.1合格 合格9月(2)(1) 92.237098＝10％≤17134≤10％＝6644 白色疏松塊狀物 4.2合格 合格12月(2)含量RSD％＝0.40 重均分子量RSD％＝1.10鑒別項符合要求結(jié)論從表9可以看出，本品性狀、鑒別、PH、澄明度、溶液的顏色符合要求，藻酸雙酯鈉含量RSD％與重均分子量RSD％均小于5％，說明本品前后變化不明顯，本品穩(wěn)定。
(5)結(jié)論從上述加速實驗、長期試驗結(jié)果表明，本品在40℃±2℃條件下放置6個月，各項指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，長期放置12個月，各項指要均無顯著變化。
具體實施例方式
下面結(jié)合注射用藻酸雙酯鈉制備的實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。
實施例1各原料的配比為藻酸雙酯鈉200克氯 化 鈉25克注 射 用 水 2000毫升制成1000瓶制備方法如下取注射用水1600毫升，用濃度為10％鹽酸溶液或濃度為4％氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至4.5，加入氯化鈉25克，攪拌至完全溶解；取藻酸雙酯鈉200克、針用活性炭2克，加入上述溶液中，攪拌至完全溶解后，補(bǔ)加注射用水至2000毫升，用濃度為10％鹽酸溶液或濃度為4％氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至4.5，經(jīng)脫炭后用0.45μm微孔薄膜過濾后再用0.22μm微孔濾膜過濾；將所得精濾液裝瓶、半加塞，冷凍干燥36小時，其中冷凍溫度-40℃，冷凍6小時；第一次升華溫度由-40℃升華到30℃，20小時；第二次升華溫度由30-38℃，10小時；之后壓全塞、壓蓋得注射用藻酸雙酯鈉。
本實施例制成的注射用藻酸雙酯鈉，規(guī)格100mg/瓶；用法與用量靜脈滴注，成人，按體重一次1-3mg/kg(50-100mg)，最大不超過150mg。臨用前溶于輸液(生理鹽水或5％葡萄糖、6％羥乙基淀粉等)500-1000ml中稀釋后，緩慢滴注，一日1次，10-14日為一療程。
實施例2各原料的配比為藻酸雙酯鈉 100克甘 露 醇 50克注 射 用 水2000毫升 制成1000瓶制備方法與實施例1基本相同，冷凍干燥37小時，其中冷凍溫度-40℃，冷凍7小時；第一次升華溫度由-40℃升華到30℃，20小時；第二次升華溫度由30-38℃，10小時。
實施例3各原料的配比為藻酸雙酯鈉 25克右旋糖酐40 200克注 射 用 水 2000毫升 制成1000瓶制備方法與實施例1基本相同，冷凍干燥36小時，其中冷凍溫度-40℃，冷凍6小時；第一次升華溫度由-40℃升華到30℃，20小時；第二次升華溫度由30-38℃，10小時。
各實施例中所用原輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如下原 輔 料 來源質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藻酸雙酯鈉 大連奧森制藥廠海濱分廠 中國衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)95年二部第四分冊氯 化 鈉威海亞太藥業(yè)有限公司 中國藥典2000年版二部甘 露 醇吉林市康乃爾藥業(yè)股份有限公司 中國藥典2000年版二部右旋糖酐40 上海葡萄糖廠 中國藥典2000年版二部注射用水山東綠葉制藥股份有限公司 中國藥典2000年版二部針用活性炭 上?；钚蕴繌S 中國藥典2000年版二部
權(quán)利要求
1.一種注射用藻酸雙酯鈉，其特征在于含有藻酸雙酯鈉、賦形劑，其中每1000瓶中含所述各成份的重量配比為藻酸雙酯鈉 25-200克賦 形 劑 200-25克。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用藻酸雙酯鈉，其特征在于賦形劑選自氯化鈉、甘露醇、右旋糖酐40。
3.權(quán)利要求1注射用藻酸雙酯鈉的制備方法，其特征在于其制備方法包括下述步驟(1)量取總體積80％的注射用水，當(dāng)PH值高于5時用濃度為10％的鹽酸溶液、PH值低于3時用濃度為4％的氫氧化鈉溶液，調(diào)PH值至3-5，加入賦形劑，攪拌至完全溶解；(2)稱取藻酸雙酯鈉、占總體積0.1％重量的針用活性炭，加入(1)所得溶液中，攪拌至完全溶解后，補(bǔ)加注射用水至全量，當(dāng)PH值高于5時用濃度為10％的鹽酸溶液、PH值低于3時用濃度為4％的氫氧化鈉溶液，調(diào)PH值至3-5，經(jīng)脫炭后用0.45μm微孔薄膜過濾，得粗濾液；(3)將(2)所得粗濾液用0.22μm微孔濾膜過濾，得精濾液；(4)將(3)所得精濾液裝瓶、半落塞，冷凍干燥32-41小時，壓全塞、壓蓋得注射用藻酸雙酯鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于其冷凍干燥工藝為(1)冷凍溫度-40℃--45℃，冷凍6-7小時；(2)第一次升華溫度由-40℃升華到30℃，18-22小時；(3)第二次升華溫度由30℃升華到38℃，8-12小時。
全文摘要
本發(fā)明是一種凍干型注射用藻酸雙酯鈉，含有藻酸雙酯鈉、賦形劑(氯化鈉、甘露醇、右旋糖酐40等)，其中每1000瓶中含所述各成份的重量配比為藻酸雙酯鈉25－200克，賦形劑200－25克。本發(fā)明采用先進(jìn)的低溫冷凍干燥工藝，將其制成凍干制劑，即克服了片劑型產(chǎn)品生物利用度較低的缺點，又解決了注射液型產(chǎn)品因受高溫滅菌而造成的變色、保存期內(nèi)不穩(wěn)定的缺點，使該產(chǎn)品在保存期內(nèi)更加穩(wěn)定，更適合于臨床應(yīng)用。具有降低血液粘度、抗凝血、降血脂、改善微循環(huán)等作用，用于缺血性心、腦血管病和高脂血癥的防治，具有性能穩(wěn)定，安全可靠，臨床使用方便等優(yōu)點。
文檔編號A61K9/08GK1481809SQ0312765
公開日2004年3月17日 申請日期2003年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月29日
發(fā)明者趙國華, 李建英 申請人:吉林市卓怡康納制藥有限公司