專利名稱：兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物。
背景技術：
茶多酚(Tea Polyphenols)是一種從茶葉(尤其是綠茶)中提取的具有抗氧化性能的天然多羥基酚類混合物，是茶葉提取物兒茶素類、花青酸類、黃烷酮類等物質的總稱，共有三十多種化學成分，其中包括黃烷醇(flavanols)、黃烷雙醇(flavandiols)、黃酮類(flavonoids)和茶多酚酸類(phenolic acids)。茶多酚中大部分為黃烷醇，該類物質通常稱之為兒茶素(catechins)。綠茶中的兒茶素主要有表沒食子兒茶素沒食子酸酯[(-)-epigallocatechin-3-gallate(EGCG)]、表沒食子兒茶素[(-)-epigallocatechin(EGC)]、表兒茶素沒食子酸酯[(-)-epicatechin-3-gallate(ECG)]、表兒茶素[(-)-epicatechin(EC)]、(+)-沒食子兒茶素[(+)-gallocatechin]和(+)-兒茶素[(+)-catechin]等。其中以表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)含量最高，占兒茶素的50％左右。自從發(fā)現(xiàn)茶葉提取物(茶多酚)具有優(yōu)良的清除自由基、防護脂質過氧化和預防化學致癌活性等多種藥效以來，其生物活性和藥理功能最強的兒茶素也越來越受到國內外生物醫(yī)學界的重視。研究表明，兒茶素具有極強的羥基自由基和NO自由基清除能力，能防護體內脂質過氧化和抗輻射損傷，抗動脈粥樣硬化，抗血栓形成、抗菌、抗炎癥、降血脂、抗血管增生、葡萄糖靜力學調節(jié)等一系列優(yōu)異功能。此外，對免疫系統(tǒng)的還具有調節(jié)作用。
目前，雖然茶多酚的生產在我國已較為普及，通常以該產品作為天然抗氧化添加劑和保健品形式面市，而這類產品中往往含有茶葉提取過程所帶來的微量有機溶劑及除草劑和殺蟲劑殘留，會對人體造成一定的危害。兒茶素單體已為單分子的結構形式，能完全避免上述缺陷，但由于高純度的兒茶素單體具有對光、熱不穩(wěn)定且易被氧化的特點，特別是在高pH值條件下的不穩(wěn)定性，從而難以有效地發(fā)揮其生物活性。發(fā)明者在研究制備具有良好貯存穩(wěn)定性的含有EGCG的藥用組合物方法的實驗過程中發(fā)現(xiàn)，EGCG與作為穩(wěn)定劑的抗壞血酸和檸檬酸復配后，其物理和化學性質較其單獨使用時更具有良好的穩(wěn)定性，而且生物活性有一定的協(xié)同增效作用，具有生物利用度高，抗氧應激性能好等優(yōu)點，從而解決了在使用過程中活性組分藥理功效不穩(wěn)定的問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物。
本發(fā)明公開了一種兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，即按照常規(guī)的制劑工藝，以天然茶葉提取物兒茶素單體為有效成分，藥學上可適用的酸性物質為穩(wěn)定劑，與醫(yī)用輔料或載體均勻配合形成的組合物。
兒茶素單體為表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、表沒食子兒茶素(EGC)、表兒茶素(EC)、表兒茶素沒食子酸酯(ECG)、沒食子兒茶素(GC)和兒茶素(C)中的任一種或任意種以任意比例組合，且最佳選擇為EGCG、EC和ECG中的任一種或任意種以任意比例組合。
作為穩(wěn)定劑的酸性物質為抗壞血酸、檸檬酸、己二酸、蛋氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸和磷酸等化合物中的任一種或任意種以任意比例組合，且最佳選擇為抗壞血酸、檸檬酸、蛋氨酸、精氨酸、酒石酸、乳酸和富馬酸中的任一種或任意種以任意比例組合。
本發(fā)明的兒茶素單體的藥用組合物中，兒茶素單體和酸性物質的重量比為0.1-20∶0.1-1.0。酸性物質的含量可根據(jù)這些酸性物質的酸度或在水中的溶解度和被組合的醫(yī)用輔料或載體的種類而變化，其中酸性物質的含量占藥用組合物總重量在0.05-10％范圍內?？梢詥为毤尤肫渲幸环N酸性物質，或者加入兩種或兩種以上酸性物質的組合物。
本發(fā)明的藥用組合物可制成各種不同的劑型形式，如片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液體制劑、注射劑等形式的組合物。按照常規(guī)的制劑工藝，將兒茶素單體作為有效成分，與作為穩(wěn)定劑的酸性物質均勻配合，加入藥理學上常規(guī)的賦形劑、崩解劑、調味劑、潤滑劑、粘合劑、增稠劑、增溶劑等醫(yī)用輔料或載體，可制成含各種兒茶素單體的藥用組合物。
本發(fā)明的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，適用于藥品、食品添加劑、飲料和固體食品領域。
具體實施例方式
一種兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，即按照常規(guī)的制劑工藝，以天然茶葉提取物兒茶素單體為有效成分，藥學上可適用的酸性物質為穩(wěn)定劑，與醫(yī)用輔料或載體均勻配合形成的組合物。
上述兒茶素單體為表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、表沒食子兒茶素(EGC)、表兒茶素(EC)、表兒茶素沒食子酸酯(ECG)、沒食子兒茶素(GC)和兒茶素(C)中的任一種或任意種以任意比例組合，且最佳選擇為EGCG、EC和ECG中的任一種或任意種以任意比例組合。
上述作為穩(wěn)定劑的酸性物質為抗壞血酸、檸檬酸、己二酸、蛋氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸和磷酸等化合物中的任一種或任意種以任意比例組合，且最佳選擇為抗壞血酸、檸檬酸、蛋氨酸、精氨酸、酒石酸、乳酸和富馬酸中的任一種或任意種以任意比例組合。
本發(fā)明的兒茶素單體的藥用組合物中，兒茶素單體和酸性物質的重量比為0.1-20∶0.1-1.0。酸性物質的含量可根據(jù)這些酸性物質的酸度或在水中的溶解度和被組合的醫(yī)用輔料或載體的種類而變化，其中酸性物質的含量占藥用組合物總重量在0.05-10％范圍內?？梢詥为毤尤肫渲幸环N酸性物質，或者加入兩種或兩種以上酸性物質的組合物。
本發(fā)明的藥用組合物可制成各種不同的劑型形式，如片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液體制劑、注射劑等形式的組合物。按照常規(guī)的制劑工藝，將兒茶素單體作為有效成分，與作為穩(wěn)定劑的酸性物質均勻配合，加入藥理學上常規(guī)的賦形劑、崩解劑、調味劑、潤滑劑、粘合劑、增稠劑、增溶劑等醫(yī)用輔料或載體，可制成含各種兒茶素單體的藥用組合物。
下面結合實施例和比較實施例對本發(fā)明作進一步說明。
在實施例和比較實施例中，采用高效液相色譜法(HPLC)測定含兒茶素單體的藥用組合物中兒茶素單體的含量。將0.025g待測樣品溶解于250mL的10％的乙腈水溶液中，進樣量為20μL。HPLC檢測條件如下色譜柱Zorbax Eclipse XDB-C18(Analytical，5μm，4.6×150mm，美國Agilent公司)，柱溫20℃，流動相2％的乙酸水溶液∶乙腈＝92∶8→85∶15(梯度洗脫0→25min)，流速1.0mL/min，檢測波長280nm。
根據(jù)測定結果，通過外標法可計算各種兒茶素單體的重量百分含量。
實施例1取兒茶素EGCG單體20g，抗壞血酸1g，檸檬酸2g，乳糖55g，低分子量右旋糖酐20g，溶于250mL去離子水中，混勻，冷凍干燥后，加入硬脂酸鎂2g，在V型混合器內混合均勻。將混合物在制片機上壓片，制得每片重0.5g的片劑，每片含EGCG單體100mg。
比較實施例1取兒茶素EGCG單體19.2g，乳糖55g，低分子量右旋糖酐20g，溶于25mL去離子水中，混勻，冷凍干燥后，加入硬脂酸鎂2g，在V型混合器內混合均勻。將混合物在制片機上壓片，制得每片重0.5g的片劑，每片含EGCG單體99.8mg。
將實施例1和比較實施例1的片劑置于玻璃瓶內，用塞子封口在50℃溫度下貯存1個月，以及不封口時在50℃和75％的相對濕度(RH)條件下貯存1個月。分別測定片劑中EGCG單體的含量。具體結果列于表1中。
表1貯存條件 EGCG單體的百分含量(wt％)實施例1 比較實施例1貯存前 19.2019.15加塞封口 18.9 13.2不封口 17.6 3.7實施例2取兒茶素EGCG單體20g，酒石酸1g，乳糖57g，低分子量右旋糖酐20g，溶于25mL去離子水中，混勻，冷凍干燥后，加入硬脂酸鎂2g，在V型混合器內混合均勻。將混合物在制片機上壓片，制得每片重0.5g的片劑，每片含EGCG單體100mg。
比較實施例2在比較實施例2中，其中以相同量的乳糖代替上述實施例配方中的酒石酸，然后以同樣的方式制片并進行比較。
將實施例2和比較實施例2的片劑置于玻璃瓶內，與比較實施例1相同的貯存條件下放置1個月。分別測定片劑中EGCG單體的含量。結果列于表2中。
表2
貯存條件EGCG單體的百分含量(wt％)實施例2 比較實施例2貯存前 19.20 19.20加塞封口18.414.2不封口 16.84.9實施例3取兒茶素EC單體20g，檸檬酸2g，蛋氨酸2g，D-甘露醇55g，藥用淀粉20，溶于25mL去離子水中，混勻，冷凍干燥后，加入硬脂酸鎂1g，在V型混合器內混合均勻。將混合物在制片機上壓片，制得每片重0.5g的片劑，每片含EC單體100mg。
比較實施例3在比較實施例4中，其中以相同量的D-甘露醇代替上述實施例中的檸檬酸和蛋氨酸，然后以同樣的方式制片并進行比較。
將實施例3和比較實施例3的片劑置于玻璃瓶內，與比較實施例1相同的貯存條件下放置1個月。分別測定片劑中EC單體的含量。結果列于表3中。
表3貯存條件 EC單體的百分含量(wt％)實施例3比較實施例3貯存前 19.20 19.20加塞封口 17.8 11.4不封口 16.3 2.7實施例4取兒茶素ECG單體20g，富馬酸4g，D-甘露醇55g，藥用淀粉20，溶于25mL去離子5水中，混勻，冷凍干燥后，加入硬脂酸鎂1g，在V型混合器內混合均勻。將混合物在制片機上壓片，制得每片重0.5g的片劑，每片含ECG單體100mg。
比較實施例4在比較實施例4中，其中以相同量的D-甘露醇代替上述實施例中的富馬酸，然后以同樣的方式制片并進行比較。
將實施例4和比較實施例4的片劑置于玻璃瓶內，與比較實施例1相同的貯存條件下放置1個月。分別測定片劑中ECG單體的含量。結果列于表4中。
表4貯存條件 ECG單體的百分含量(wt％)實施例4 比較實施例4貯存前19.20 19.20加塞封口 19.015.2不封口17.85.4實施例5取兒茶素EGCG單體16g，EC單體10g，抗壞血酸1g，檸檬酸1g，乳酸1g，乳糖58g，藥用淀粉20g，溶于250mL去離子水中，混勻，冷凍干燥后，裝入膠囊，每粒裝填0.5g，每顆膠囊中分別含EGCG單體74.7mg，EC單體46.7mg。
比較實施例5在比較實施例5中，其中以相同量的乳糖代替上述實施例配方中的抗壞血酸、檸檬酸和乳酸，然后以同樣的方式制備膠囊劑并進行比較。
將實施例5和比較實施例5的膠囊劑置于玻璃瓶內，與比較實施例1相同的貯存條件下放置1個月。分別測定膠囊劑中EGCG和EC單體的含量。結果列于表5中。
表5貯存條件EGCG和EC單體的百分含量(wt％)實施例5 比較實施例5EGCG ECEGCG EC貯存前 14.3 9.0 14.3 9.0加塞封口14.0 8.8 10.2 6.9不封口 13.2 8.7 4.1 3.3
實施例6取兒茶素EGCG單體10g，ECG單體10g，酒石酸1g，乳糖57g，低取代的羥丙基纖維素20g，羥丙基纖維素2g，溶于25mL去離子水中，混勻，噴霧干燥后，過篩，可制得含EGCG和ECG單體各10％的粉劑。
比較實施例6在比較實施例6中，其中以相同量的乳糖代替上述實施例配方中的酒石酸制備粉劑，然后進行比較。
將實施例6和比較實施例6的粉劑置于玻璃瓶內，與比較實施例1相同的貯存條件下放置1個月。分別測定粉劑中EGCG和ECG單體的含量。結果列于表6中。
表6貯存條件 EGCG和ECG單體的百分含量(wt％)實施例6比較實施例6EGCGECGEGCG ECG貯存前9.69.6 9.6 9.6加塞封口 9.49.3 7.5 7.6不封口8.78.8 2.5 2.8另外需要說明的是上述實施例中的兒茶素單體和酸性物質穩(wěn)定劑還可以有多種組合的匹配。
權利要求
1.一種兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征是以天然茶葉提取物兒茶素單體為有效成分，藥學上可適用的酸性物質為穩(wěn)定劑，與醫(yī)用輔料或載體均勻配合形成的組合物。
2.根據(jù)權利要求1所述的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征在于所說兒茶素單體為表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、表沒食子兒茶素(EGC)、表兒茶素(EC)、表兒茶素沒食子酸酯(ECG)、沒食子兒茶素(GC)和兒茶素(C)中的任一種或任意種以任意比例組合。
3.根據(jù)權利要求1和2所述的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征在于所說兒茶素單體為EGCG、EC和ECG中的任一種或任意種以任意比例組合。
4.根據(jù)權利要求1所述的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征在于所說酸性物質為抗壞血酸、檸檬酸、己二酸、蛋氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸和磷酸等化合物中的任一種或任意種以任意比例組合。
5.根據(jù)權利要求1和4所述的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征在于所說酸性物質為抗壞血酸、檸檬酸、蛋氨酸、精氨酸、酒石酸、乳酸和富馬酸中的任一種或任意種以任意比例組合。
6.根據(jù)權利要求1-5中任何之一所述的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征在于其中兒茶素單體和酸性物質的重量比為0.1-20∶0.1-1.0。
7.根據(jù)權利要求1和6所述的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征在于所說酸性物質的含量占藥用組合物總重量在0.05-10％范圍內。
全文摘要
一種兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，是以天然茶葉提取物兒茶素單體為有效成分，藥學上可適用的酸性物質為穩(wěn)定劑，與醫(yī)用輔料或載體均勻配合形成的組合物。該藥用組合物穩(wěn)定性好，具有生物利用度高，抗應激性能好等優(yōu)點，可應用的領域包括藥品、食品添加劑、飲料和固體食品。
文檔編號A61P7/00GK1548432SQ0312889
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月25日 優(yōu)先權日2003年5月25日
發(fā)明者陳平, 鄭亞津, 陳 平 申請人:浙江大學