專利名稱：阿昔莫司緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋制劑藥物，特別是一種能高效、長(zhǎng)效、安全的血脂調(diào)節(jié)藥物制劑的阿昔莫司緩釋制劑。
背景技術(shù)：
動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病均為多發(fā)病，是心肌梗死和腦梗死的主要原因。目前歐美等國(guó)家冠狀動(dòng)脈疾病引起的死亡占死亡總數(shù)的一半以上。美國(guó)每年有近百萬(wàn)人死于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)，我國(guó)CHD的發(fā)病率和死亡率雖低于歐美，但近年來(lái)有上升趨勢(shì)。高脂血癥的發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化有著密切關(guān)系，已知?jiǎng)用}粥樣硬化和冠心病患者的血脂(膽固醇及甘油三脂)含量較正常人為高。因此，調(diào)整血脂代謝可以防治高血脂癥、動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病。高血脂癥一般分為五型I、II、III、IV、V，阿昔莫司在臨床上用于治療II、III、IV、V型高脂血癥。
阿昔莫司為煙酸的衍生物，是一種新型長(zhǎng)效降血脂藥，具有良好的調(diào)脂作用，不良反應(yīng)少，能有效降低冠心病的危險(xiǎn)。阿昔莫司是目前為止煙酸類制劑中最有前途的調(diào)血脂藥物，與煙酸相比具有以下優(yōu)點(diǎn)1、抗脂解作用強(qiáng)本品抗脂解作用為煙酸的20倍，降低血漿FFA和TG的作用分別為煙酸的3.3倍和6.5倍，且FFA反跳現(xiàn)象顯著低于后者。
2、使用范圍廣 阿昔莫司在臨床上用于治療II、III、IV、V型高脂血癥。本品可顯著改善患者葡萄糖耐受量，且與口服降糖藥無(wú)相互作用。另外本品不影響血尿酸代謝，臨床可用于高尿酸血癥。
3、用量小，服用方便患者每次服用本品500～750mg，每日1次即可獲得滿意的降血脂作用。煙酸的日用量為3g，相當(dāng)于阿昔莫司的4～6倍。
4、副作用小 阿昔莫司不良反應(yīng)基本上與煙酸相似，但程度輕的多，一般耐受性良好，因不良反應(yīng)需要終止用藥者較少，更適用于長(zhǎng)期用藥。
阿昔莫司原料藥由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制開發(fā)，專利號(hào)為US4002750(1977)。阿昔莫司膠囊由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制開發(fā)，于1985年在意大利上市，規(guī)格為250mg/粒，用量為一次250mg，一日2～3次。另CN1395928A公開了一種阿昔莫司緩釋片，其中的阿昔莫司、緩釋劑及粘合劑重量比為100∶1.5～50∶30～60(每12小時(shí)服用1次)，該阿昔莫司緩釋片的規(guī)格為375mg/片(每日750mg)，僅適用于II、III、V型高脂血癥患者的服用(每日750mg)，這是因?yàn)?，輕度和IV型高脂血癥患者的每次服用量為250mg(每日500mg)，所以上述緩釋片無(wú)法適應(yīng)輕度和IV型高脂血癥患者的服藥要求。高脂血癥患者大多數(shù)是中老年人，每天多次服藥極不方便。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種給藥劑量靈活可調(diào)的，在24小時(shí)內(nèi)保持有效血藥濃度，減少服用次數(shù)，降低毒副作用；在16小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)釋放的治療II、III、IV、V型高脂血癥的阿昔莫司緩釋制劑。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)解決方案是提供一種阿昔莫司緩釋制劑，按重量百分比該制劑含有如下成分阿昔莫司 100份緩釋劑 50.5～150份粘合劑 0.5～29.5份藥學(xué)適用的輔料 0～150份潤(rùn)滑劑 0～1.5份所述緩釋劑選自羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纖維素、聚羧乙烯類、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、海藻酸的可溶性/不溶性鹽中的一種或多種混合物。所述緩釋劑中的羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品。
所述粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、50～95％乙醇溶液中的一種。
所述潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟中的一種。
所述藥學(xué)適用的輔料致孔劑、潤(rùn)濕劑、增溶劑、乳化劑、膜材料、發(fā)泡劑、助漂劑、溶劑中的一種或多種混合物。所述致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅；所述潤(rùn)濕劑可采用水、無(wú)水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；所述增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span80、span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無(wú)水乙醇、乙醇、水。
本制劑包括膜控、骨架、凝膠、多孔基質(zhì)型的各種制劑，還包括先制成微丸或顆?；蛭⒛一蛭⑶虻仍僦瞥傻母鞣N制劑。本發(fā)明的制劑劑型為片型、包衣型。
本發(fā)明的效果是本品只需每日(24小時(shí))服用1次，而CN1395928A公開的阿昔莫司緩釋片每日(24小時(shí))需服用2次，與其相比本品緩釋效果明顯增強(qiáng)，服用次數(shù)減少，使患者的服藥更為方便。本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明體內(nèi)血藥濃度更為平穩(wěn)，可長(zhǎng)期保持有效血藥濃度。高脂血癥患者大多數(shù)是中老年人，每天多次服藥極不方便，如果提供一種每日只服用一次的緩釋制劑，可以在很大程度上提高病人的順應(yīng)性。本發(fā)明設(shè)計(jì)并制備了這種一天只服用一次的阿昔莫司緩釋片。為了維持體內(nèi)平穩(wěn)的血藥濃度，本發(fā)明加大了緩釋材料的用量，超出了現(xiàn)有技術(shù)中的緩釋材料用量范圍，使其達(dá)到在16小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)釋放的目的。阿昔莫司緩釋片釋放符合Higuchi模型(一種緩釋制劑的釋放曲線擬合方程)，達(dá)到了很高的緩釋水平，使該藥得以一天給藥一次。


圖1為本發(fā)明的實(shí)施例1制備阿昔莫司緩釋片的釋放曲線圖；圖2為本發(fā)明的實(shí)施例2制備的阿昔莫司緩釋片的釋放曲線圖；圖3血藥濃度的藥-時(shí)曲線圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的阿昔莫司緩釋制劑加以說(shuō)明。
實(shí)施例1采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本發(fā)明的阿昔莫司緩釋片劑按重量百分比含如下成分(每片含阿昔莫司250mg)阿昔莫司100份羥丙基甲基纖維素(K15M) 60份硬脂酸鎂1.5份90％乙醇1份HPMCK15M為親水性聚合物，在該制劑中為骨架材料，遇水或消化液膨脹形成凝膠屏障，控制阿昔莫司的擴(kuò)散，達(dá)到緩釋目的。其中HPMCK15M可由不同用量的HPMCK100LV或HPMCK4M或HPMCK100M代替，或組合使用，以調(diào)整釋藥曲線，如圖1所示的制備的阿昔莫司緩釋片的釋放曲線圖。
實(shí)施例2采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本發(fā)明的阿昔莫司緩釋片劑按重量百分比含如下成分(每片含阿昔莫司250mg)
阿昔莫司 100份聚羧乙烯 60份硬脂酸鎂 1.5份90％乙醇 1份親水性聚合物聚羧乙烯(卡波姆)為骨架材料，遇水或消化液膨脹形成凝膠屏障，控制阿昔莫司的擴(kuò)散，達(dá)到緩釋目的。如圖2所示的制備的阿昔莫司緩釋片的釋放曲線圖。
實(shí)施例3采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本發(fā)明的阿昔莫司緩釋片劑按重量百分比含如下成分(每片含阿昔莫司250mg)阿昔莫司100份海藻酸鈉30份海藻酸鈣30份乳糖10份硬脂酸鎂1.5份90％乙醇1份親水性聚合物海藻酸的不溶性鹽和可溶性鹽為骨架材料，遇水或消化液膨脹形成交連的凝膠屏障，控制阿昔莫司的擴(kuò)散，達(dá)到緩釋目的。
實(shí)施例4采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本發(fā)明的阿昔莫司緩釋片劑按重量百分比含如下成分(每片含阿昔莫司250mg)阿昔莫司100份乙基纖維素與硬脂酸 52份硬脂酸鎂1.5份90％乙醇1份生物溶蝕性材料硬脂酸在體內(nèi)可以逐漸溶蝕使主藥逐漸釋放起緩釋作用，乙基纖維素是不溶蝕骨架材料，待藥物釋放完后排出體外。
實(shí)施例5采用制藥工業(yè)已知的方法制備的本發(fā)明的阿昔莫司緩釋胃漂浮型片劑按重量百分比含如下成分(每片含阿昔莫司250mg)阿昔莫司 100份HPMCK100LV 20份HPMCK4M60份硬脂酸 7份堿式碳酸鎂 11份PVPK30 5份乳糖 6份硬脂酸鎂 1.5份90％乙醇 1份HPMCK100LV為親水性聚合物，遇胃液膨脹形成凝膠屏障，維持骨架的密度小于胃內(nèi)容物密度，而漂浮于胃液上；硬脂酸為助漂劑，并能降低骨架的水化速度；堿式碳酸鎂為發(fā)泡劑，遇胃酸產(chǎn)生CO2，可進(jìn)一步減輕制劑的密度，從而延長(zhǎng)阿昔莫司片在胃中的滯留時(shí)間，達(dá)到緩釋目的。
實(shí)施例6本發(fā)明的阿昔莫司緩釋片劑按重量百分比含如下成分(每片含阿昔莫司250mg)阿昔莫司 100份乙基纖維 100份硬脂酸鎂 1.5份將阿昔莫司與乙基纖維素共同溶解于無(wú)水乙醇溶液中，充分研磨后，將乙醇減壓揮干，粉碎分散體，加硬脂酸鎂壓片，其中阿昔莫司分散于乙基纖維素中，乙基纖維素在固體分散體中起緩釋作用。
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，阿昔莫司的最小有效血藥濃度為0.2μg/ml，長(zhǎng)期服用本品每日最大安全劑量為1200mg。在CN1395928A中未提及緩釋片的體內(nèi)研究情況，考慮到緩釋制劑體外釋放與體內(nèi)表現(xiàn)的復(fù)雜性，也為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的緩釋效果，現(xiàn)將本發(fā)明實(shí)施例1的家犬單劑量口服的體內(nèi)血藥濃度數(shù)據(jù)見(jiàn)附表1、2，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)附表3(以市售普通膠囊劑為參比對(duì)照制劑)，血藥濃度的藥-時(shí)曲線見(jiàn)附圖3。由附表可知本制劑可維持有效血藥濃度長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。附表1、2、3如下
表1 家犬單劑量口服市售普通膠囊劑血藥濃度數(shù)據(jù)血藥濃度(μg/ml)時(shí)間(h)狗A狗B 狗C狗D狗E狗FMean±SD0 0 0 0 0 0 0 00.5 3.847 5.811 0.304 1.328 4.178 4.889 3.393±2.1311 29.551 45.028 1.052 13.055 10.813 17.543 19.507±15.5811.5 51.106 46.978 17.267 18.356 20.305 35.653 31.611±15.1122 56.227 37.616 34.354 29.973 22.386 40.987 36.924±11.4533 42.591 16.227 46.515 25.556 23.557 34.245 31.448±11.7274 20.259 7.306 44.481 13.229 33.097 20.846 23.203±13.5435 8.301 4.646 23.489 7.532 34.505 11.586 15.010±11.5936 5.134 1.785 12.183 3.347 19.784 8.452 8.448±6.6917 3.245 1.134 6.887 1.797 10.919 3.884 4.644±3.6718 1.798 0.624 2.840 1.056 6.051 1.802 2.362±1.95910 0.805 0.304 1.056 0.556 1.891 0.764 0.896±0.54912 0.475 ND 0.599 0.522 1.436 0.469 0.583±0.46816 ND ND ND ND 0.912 ND ND24 ND ND ND ND 0.488 ND NDND血藥濃度過(guò)低，低于檢測(cè)限表2 家犬單劑量口服自制緩釋片血藥濃度數(shù)據(jù)血藥濃度 (μg/ml)時(shí)間(h)狗A 狗B狗C 狗D 狗E 狗F Mean±SD0 0 0 0 0 0 0 00.5 0.791 0.791 0.937 ND0.385 0.587 0.582±0.3441 5.957 2.061 3.743 0.424 0.444 2.521 2.525±2.1081.5 9.891 7.706 7.360 1.922 0.789 5.603 5.350±3.4722 14.81011.585 18.6909.705 2.784 9.341 11.152±5.4003 21.03824.220 34.07720.2969.798 18.07321.250±7.9444 22.57330.827 34.35322.68816.35526.57325.472±6.3655 21.92323.602 32.55922.03620.15519.93523.368±4.7016 18.19612.722 25.40417.53835.43813.36020.443±8.6347 13.7768.327 14.25213.07131.37710.25715.177±8.2568 17.7805.395 7.129 6.990 21.9607.198 11.075±6.97110 12.1403.126 1.959 1.886 6.701 4.759 5.095±3.90712 7.167 1.839 0.996 0.716 1.696 2.087 2.417±2.38516 0.987 0.999 0.549 0.304 0.448 1.031 0.720±0.32324 0.796 0.458 0.475 ND0.465 0.475 0.445±0.25436 0.684 ND NDNDNDNDNDND血藥濃度過(guò)低，低于檢測(cè)限表3 家犬單劑量口服自制緩釋片和市售普通膠囊劑藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)緩釋片普通膠囊劑AUC(μg·h·ml-1)159.92147.51Tmax(h) 4.33 2.58Cmax(μg/ml) 29.32 42.53t1/2(h) 2.25 1.63MRT(h)6.05 3.89Fr％ 111.04AUC血藥濃度-時(shí)間曲線下面積；Tmax血藥濃度達(dá)峰時(shí)間；Cmax最大血藥濃度；t1/2血漿半衰期；MRT體內(nèi)平均滯留時(shí)間；Fr％相對(duì)生物利用度單劑量實(shí)驗(yàn)的雙單側(cè)檢驗(yàn)結(jié)果表明緩釋片和普通膠囊劑生物等效；緩釋片與普通膠囊劑相比最大血藥濃度(Cmax)降低、血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)延長(zhǎng)、體內(nèi)平均滯留時(shí)間(MRT)延長(zhǎng)，相對(duì)生物利用度(反映緩釋片與普通片中藥物被機(jī)體吸收進(jìn)入血液循環(huán)的量的比值)為111.04％，表明本發(fā)明的緩釋片具有良好的緩釋效果，血藥濃度平穩(wěn)，生物利用度合理，符合緩釋制劑設(shè)計(jì)的預(yù)期目的。采用反卷積分法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，其結(jié)果表明阿昔莫司緩釋片具有良好的體內(nèi)外相關(guān)性，符合A水平相關(guān)(即體外溶出與體內(nèi)生物利用度點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的相關(guān))，可以通過(guò)體外溶出對(duì)藥物質(zhì)量進(jìn)行控制，以保證藥物在體內(nèi)的表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)證明通過(guò)增大緩釋劑的用量，延長(zhǎng)阿西莫司的釋放時(shí)間，增強(qiáng)了緩釋效果，從而可以減少給藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性，維持平穩(wěn)的血藥濃度，減少副作用。
權(quán)利要求
1.一種阿昔莫司緩釋制劑，按重量百分比該制劑含有如下成分阿昔莫司 100份緩釋劑 50.5～150份粘合劑 0.5～29.5份藥學(xué)適用的輔料 0～150份潤(rùn)滑劑 0～1.5份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司緩釋制劑，其特征在于所述緩釋劑選自羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纖維素、聚羧乙烯類、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、海藻酸的可溶性/不溶性鹽中的一種或多種混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司緩釋制劑，其特征在于所述粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、50～95％乙醇溶液中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司緩釋制劑，其特征在于所述潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司緩釋制劑，其特征在于所述藥學(xué)適用的輔料致孔劑、潤(rùn)濕劑、增溶劑、乳化劑、膜材料、發(fā)泡劑、助漂劑、溶劑、及它們的一種或多種混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種阿昔莫司緩釋制劑，按重量百分比該制劑含有如下成分阿昔莫司100份、緩釋劑50.5～150份、粘合劑0.5～29.5份、藥學(xué)適用的輔料0～150份、潤(rùn)滑劑0～1.5份。本品只需每日(24小時(shí))服用1次，緩釋效果明顯增強(qiáng)，使患者的服藥更為方便、體內(nèi)血藥濃度更為平穩(wěn)；能更好的為輕度和IV型高脂血癥患者服務(wù)，提供了一種給藥劑量靈活可調(diào)的、在24小時(shí)內(nèi)保持有效血藥濃度，提高病人的順應(yīng)性。為了維持體內(nèi)平穩(wěn)的血藥濃度。本發(fā)明加大了緩釋材料的用量，使其達(dá)到在16小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)的釋放的目的。阿昔莫司緩釋片釋放符合Higuchi模型(一種緩釋制劑的釋放曲線擬合方程)，達(dá)到了很高的緩釋水平。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1486695SQ0313036
公開日2004年4月7日 申請(qǐng)日期2003年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月4日
發(fā)明者楊星鋼, 白海嬌, 丁兆年, 趙佩君 申請(qǐng)人:天津萬(wàn)斯瑞醫(yī)藥科技有限公司