專利名稱：一種適用于治療性藥物的眼制劑組方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明系使用異分子共聚高分子材料、緩沖營養(yǎng)體系以潤滑、營養(yǎng)眼球并延長滴眼劑氧氟沙星等治療性藥物滯留在眼球表面的時(shí)間，降低或消除眼制劑對眼睛的刺痛和燒灼感。
背景技術(shù)：
迄今為止，治療性藥物的眼制劑一直是國際市場上眼制劑中的主導(dǎo)性產(chǎn)品。在我國，此類眼制劑更是獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷。因而，不論在美國還是在中國，市場上為治療性藥物設(shè)計(jì)的眼制劑較多。以著名跨國公司美國眼用制劑企業(yè)眼力健公司(Allergan)所生產(chǎn)的商品名為OCUFLOX的氧氟沙星滴眼液為例，該產(chǎn)品pH為6.4(pH范圍6.0～6.8)，滲透壓為300mOsm/kg。
表1. 眼力健公司氧氟沙星(ofloxacin)滴眼劑處方

正如美國專利4,382,892所描述的那樣，氧氟沙星是一種優(yōu)良的抗菌劑，已被廣泛用于口服、眼部和其它外用治療。但治療用類似產(chǎn)品存在以下尚待改進(jìn)之處(1)沒有緩沖體系。酸堿度的改變會(huì)造成眼刺激。
(2)氧氟沙星等治療性藥物在眼球表面停留時(shí)間短、生物利用度低。
(3)氧氟沙星等治療性藥物和苯扎氯銨所引起的眼刺激。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于尋求一種適用于治療性藥物的眼制劑組方。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于通過使用緩沖營養(yǎng)系統(tǒng)和異分子共聚高分子材料(例如Pluronic F-127)，以得到可以潤滑和營養(yǎng)眼球、延長氧氟沙星等治療性藥物在眼球表面的時(shí)間、并降低或消除對眼睛的刺痛和燒灼感的滴眼劑新配方。
由藥用液態(tài)載體、有效治療量的藥物、緩沖系統(tǒng)和0.001％至25％的異分子共聚合物和/或同分子共聚合物組成。
異分子共聚高分子材料為Pluronic F～127。
藥用液態(tài)載體為按重量和/或體積75～100％水組成的液態(tài)載體。
有效治療量的藥物為抗感染藥物或抗青光眼藥物或抗過敏藥物或其它藥物。
抗感染藥物為抗真菌劑那他霉素或抗病毒藥或抗生素。
抗生素為妥布霉素或環(huán)丙沙星或氧氟沙星或左旋氧氟沙星。
氧氟沙星的濃度為0.01％至1.0％(W/W)。
氧氟沙星的濃度為0.1至0.5％。
抗青光眼藥物為鹽酸麻黃素、馬來酸噻嗎洛爾、卡替洛爾、倍他洛爾、左旋丁酮心安、美替洛爾、腎上腺素、鹽酸匹羅卡品。
抗過敏藥物為鹽酸萘甲唑啉或鹽酸四氫唑啉或鹽酸羥甲唑啉或鹽酸左卡巴斯汀或依美斯汀富馬酸鹽或色甘酸鈉或洛草氨酸氨丁三醇或鹽酸奧洛他定或抗感明。
其它藥物為局部麻醉藥或蛋白質(zhì)或多肽或DNA。
緩沖系統(tǒng)為硼酸緩沖體系或磷酸緩沖體系或枸椽酸緩沖體系或三重緩沖體系或混合緩沖體系和/或其它生物學(xué)緩沖體系。
異分子共聚合物和/或同分子共聚合物為泊洛沙姆(poloxamers)或保麗視明(poloxamines)或羥丙甲基纖維素和/或親水親油平衡值HLB從5至35的其它表面活性劑。
將眼制劑組方用作滴眼劑或耳用制劑或滴鼻劑或鼻噴劑。
針對背景產(chǎn)品存在的問題，本發(fā)明人經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究在保持其優(yōu)點(diǎn)的基礎(chǔ)上就以下幾方面進(jìn)行了重大改進(jìn)。
1、設(shè)計(jì)并建立了緩沖營養(yǎng)體系，此體系包括磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉。加入該體系不僅消除了酸堿度波動(dòng)所導(dǎo)致的眼剌激，也提高了眼用制劑的穩(wěn)定性。
2、采用了由環(huán)氧乙烯和環(huán)氧丙烯異分子共聚高分子材料。使用這一材料可以增強(qiáng)組方對治療藥物的響應(yīng)、緩和或降低或消除因治療性藥物和/或防腐劑所引起的眼刺激。
3、這一系統(tǒng)提高了生物利用度，減少了用藥次數(shù)。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例只是說明本發(fā)明可能的實(shí)施方案，而不是限止本發(fā)明的范圍。
實(shí)驗(yàn)例1這一改進(jìn)過的氧氟沙星眼用制劑處方也是一以水為溶劑的無菌、等滲的滴眼劑。處方含0.30％氧氟沙星、0.005％苯扎氯銨、氯化鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉、Pluronic F-127和純水。必要時(shí)加氫氧化鈉調(diào)pH至6.2---6.6。
本處方使用了由環(huán)氧乙烯和環(huán)氧丙烯異分子聚合物。使用Pluronic F-127將使最終產(chǎn)品的眼刺激性減小、而療效不變甚至更好。權(quán)利要求1組方中所提及的藥用組份可以是抗感染藥如抗真菌劑游霉素、抗病毒劑、抗生素如妥布霉素、環(huán)丙沙星和氧氟沙星等。
表2改進(jìn)的氧氟沙星滴眼劑處方----1

實(shí)驗(yàn)例2表3改進(jìn)的氧氟沙星滴眼劑處方---2

實(shí)驗(yàn)例3表4改進(jìn)的氧氟沙星滴眼劑處方---3


實(shí)驗(yàn)例4表5改進(jìn)的氧氟沙星滴眼劑處方---4

實(shí)驗(yàn)例5表6改進(jìn)的氧氟沙星滴眼劑處方---5

臨床藥效學(xué)研究證明眼力健公司的氧氟沙星眼藥水與本專利改進(jìn)的氧氟沙星滴眼劑有明顯差異。本專利改進(jìn)的組方顯著改進(jìn)了生物利用度。與對照品每2-4小時(shí)需滴用一次相比較，本專利組方可延長至每4-6小時(shí)滴用一次。
表7眼淚液內(nèi)氧氟沙星濃度的比較


眼刺激性評(píng)價(jià)眼刺激性評(píng)價(jià)證明眼力健公司的氧氟沙星眼藥水與本專利改進(jìn)的氧氟沙星滴眼劑時(shí)間相關(guān)的眼舒服度有明顯差異(P＜0.01)。本專利改進(jìn)的含Pluronic F-127的組方顯著改進(jìn)了零時(shí)和4小時(shí)的舒適度。
實(shí)驗(yàn)例6表8.改進(jìn)的左旋氧氟沙星滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例7表9改進(jìn)的環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例8表10改進(jìn)的妥布霉素(tobramycin)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例9表11改進(jìn)的那他霉素(natamycin)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例10表12改進(jìn)的噻嗎洛爾(timolol maleate)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例11表13改進(jìn)的噻嗎洛爾滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例12表14改進(jìn)的卡替洛爾(carteolol)滴眼劑處方


實(shí)驗(yàn)例13表15改進(jìn)的倍他洛爾(betaxolol)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例14表16改進(jìn)的左旋丁酮心安(levobunolol)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例15表17改進(jìn)的丁酮心安滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例16表18改進(jìn)的美替洛爾(metipranolol)滴眼劑處方


實(shí)驗(yàn)例17表19改進(jìn)的腎上腺素(epinephrine)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例18表20改進(jìn)的腎上腺素滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例19表21改進(jìn)的腎上腺素滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例20表22改進(jìn)的匹羅卡品(pilocarpine)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例21表23改進(jìn)的匹羅卡品滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例22表24改進(jìn)的匹羅卡品滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例23表25改進(jìn)的萘甲唑啉(naphazoline)滴眼劑處方


實(shí)驗(yàn)例24表26改進(jìn)的四氫唑啉(tetrahvdrozoline)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例25表27改進(jìn)的羥甲唑啉(oxymetazoline)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例26表28改進(jìn)的左旋卡巴斯汀(levocabastine)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例27表29改進(jìn)的依美司汀(emedastine)滴眼劑處方


實(shí)驗(yàn)例28表30改進(jìn)的色甘酸鈉(cromolyn sodium)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例29表31改進(jìn)的氨丁三醇(lodoxamide tromethamine)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例30表32改進(jìn)的奧洛他定(olopatadine)滴眼劑處方

實(shí)驗(yàn)例31
表33改進(jìn)的抗感明(pheniramine maleate)滴眼劑處方

權(quán)利要求
1.一種適用于治療性藥物的眼制劑組方，其特征是由藥用液態(tài)載體、有效治療量的藥物、緩沖系統(tǒng)和0.001％至25％的異分子共聚合物和/或同分子共聚合物組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組方，其特征是異分子共聚高分子材料為PluronicF-127。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組方，其特征是藥用液態(tài)載體為按重量和/或體積75～100％水組成的液態(tài)載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組方，其特征是有效治療量的藥物為抗感染藥物或抗青光眼藥物或抗過敏藥物或其它藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組方，其特征是抗感染藥物為抗真菌劑那他霉素或抗病毒藥或抗生素。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組方，其特征是抗生素為妥布霉素或環(huán)丙沙星或氧氟沙星或左旋氧氟沙星。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組方，其特征是氧氟沙星或左旋氧氟沙星的濃度為0.01％至1.0％(W/W)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的組方，其特征是氧氟沙星或左旋氧氟沙星的濃度為0.1至0.5％。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組方，其特征是抗青光眼藥物為鹽酸麻黃素或馬來酸噻嗎洛爾或卡替洛爾或倍他洛爾或左旋丁酮心安或美替洛爾或腎上腺素或鹽酸匹羅卡品。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組方，其特征是抗過敏藥物為鹽酸萘甲唑啉或鹽酸四氫唑啉或鹽酸羥甲唑啉或鹽酸左卡巴斯汀或依美斯汀富馬酸鹽或色甘酸鈉或洛草氨酸氨丁三醇或鹽酸奧洛他定或抗感明。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組方，其特征是其它藥物為局部麻醉藥或蛋白質(zhì)或多肽或DNA。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組方，其特征是緩沖系統(tǒng)為硼酸緩沖體系或磷酸緩沖體系或枸椽酸緩沖體系或三重緩沖體系或混合緩沖體系和/或其它生物學(xué)緩沖體系。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組方，其特征是異分子共聚合物和/或同分子共聚合物為泊洛沙姆(poloxamers)或保麗視明(poloxamines)或羥丙甲基纖維素和/或親水親油平衡值HLB從5至35的其它異分子共聚合物和/或同分子共聚合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述組方的使用方法，其特征是將眼制劑組方用作滴眼劑或耳用制劑或滴鼻劑或鼻噴劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含氧氟沙星等有效治療藥物和藥用輔料的滴眼劑。本發(fā)明選用異分子共聚高分子材料、緩沖營養(yǎng)系統(tǒng)以潤滑營養(yǎng)眼球并延長滴眼劑滯留在眼球表面的時(shí)間，提高了生物利用度。與市售相應(yīng)眼制劑比較，這種制劑能更好地鋪展在眼球表面，降低或消除了眼制劑對眼睛的刺痛和燒灼感。
文檔編號(hào)A61K31/5383GK1483478SQ0313224
公開日2004年3月24日 申請日期2003年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月2日
發(fā)明者程景才 申請人:無錫杰西醫(yī)藥科技有限公司