專(zhuān)利名稱(chēng)：一種葛根總黃酮口服制劑的制備方法及其葛根總黃酮口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用中藥葛根為原料的葛根總黃酮口服制劑的制備方法及其葛根總黃酮口服制劑。
背景技術(shù)：
中藥葛根可用于治療冠心病、心絞痛等與心腦血管循環(huán)有關(guān)的疾病以及視網(wǎng)膜動(dòng)脈、靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾等疾病。近年來(lái)的研究表明，葛根中的異黃酮類(lèi)成分(葛根素、大豆甙元、大豆甙、芒柄花素、金雀黃素等)具有弱雌激素樣作用，可以替代人工合成雌激素治療骨質(zhì)疏松、更年期綜合癥等體內(nèi)雌激素水平低下引起的相關(guān)疾病，且具有毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。目前作為藥用的葛根制品主要有兩類(lèi)，一類(lèi)是葛根總黃酮提取物的口服制劑，如愈風(fēng)寧心片；另一類(lèi)是衛(wèi)生部93年批準(zhǔn)的葛根素及其注射劑，葛根素是葛根中的主要的同時(shí)也是有效的成分。作為血管擴(kuò)張藥，這兩種制劑用于治療冠心病、心絞痛等與心腦血管循環(huán)障礙有關(guān)的疾病，取得了一定的臨床效果。但同時(shí)，這兩種制劑的缺點(diǎn)也是明顯的，其一，由于葛根素等異黃酮類(lèi)成分在胃腸道中的吸收較差，作為口服制劑，絕對(duì)生物利用度很低(愈風(fēng)寧心片為例，不足6％)。其二，由于心腦血管疾病治療療程長(zhǎng)，制成葛根素注射劑并以注射形式給藥，給患者帶來(lái)很多不便。此外，葛根素靜脈注射分布半衰期t1/2α、消除半衰期t1/2β、平均滯留時(shí)間MRT分別為10.3min，74.0min和1.28h，5小時(shí)后，血漿中的藥物濃度已經(jīng)很低，要發(fā)揮療效，需要再給予靜滴，以維持藥量，在一定程度上增加了病人的痛苦。此外，單一有效成分入藥，并不能體現(xiàn)中藥協(xié)同作用的特點(diǎn)。因此，如果能夠解決葛根總黃酮作為口服制劑的吸收問(wèn)題，將能夠提高療效、減小服用劑量，大大方便患者的服用。目前尚無(wú)解決葛根總黃酮口服制劑的吸收問(wèn)題的公開(kāi)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)已有技術(shù)的不足，提供了一種葛根總黃酮口服制劑及其制備方法。
本發(fā)明一種葛根總黃酮口服制劑的制備方法，其葛根總黃酮制備為它以粉葛、野葛、柴葛、蝙蝠葛、峨嵋葛等葛屬植物取其一為原料通過(guò)水和有機(jī)機(jī)溶劑提取，然后經(jīng)濃縮、沉降、純化得葛根總黃酮；其葛根總黃酮固體分散體制備為在葛根總黃酮中加入溶劑，加入固體分散輔料使其攪拌混合，然后分離溶劑得葛根總黃酮固體分散體；并根據(jù)制劑劑型的要求在葛根總黃酮固體分散體中加入其他輔料制成各種口服制劑。
葛根總黃酮制備時(shí)以重量比粉葛、野葛、柴葛、蝙蝠葛、峨嵋葛等葛屬植物取其一為100份，與水或者10％-100％乙醇在室溫-100℃冷浸或熱回流提取1-10次，每次溶媒用量2-20倍，然后濃縮、加入醇或澄清劑沉降，取澄清液，大孔樹(shù)脂柱層析純化，用水或10-100％乙醇洗脫，至葛根黃酮含量為50％-90％，葛根素含量為15％-60％。
葛根總黃酮固體分散體的制備時(shí)取重量配比葛根總黃酮100份，固體分散輔料5-500份，水、乙醇、甲醇和丙酮當(dāng)中的1、2或3種溶劑的混合液100-3000份混合，在20-80℃條件下，攪拌0.5-3小時(shí)，使成溶液或混懸液，將溶劑回收，所余固體進(jìn)行真空干燥；將上述葛根總黃酮固體分散體過(guò)60-200目篩。物料用水或10-100％乙醇洗脫后，達(dá)不到葛根黃酮含量為50％-90％，葛根素含量為15％-60％時(shí)，則用氧化鋁進(jìn)行進(jìn)一步純化。
本發(fā)明一種葛根總黃酮口服制劑，它由葛根總黃酮固體分散體和其它輔料組成。
固體分散輔料為磷脂(包括大豆磷脂、蛋黃磷脂)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素中的一種或者多種混合，制成葛根總黃酮顆粒、葛根總黃酮片、葛根總黃酮膠囊、葛根總黃酮軟膠囊。葛根總黃酮∶輔料＝100∶2-1000(重量)。
根據(jù)不同劑型的的制作工藝，還需要添加一些相應(yīng)的添加劑。如葛根總黃酮顆粒以濕法制粒還有微粉硅膠、乳糖、淀粉、糖漿或滑石粉的混合物。
葛根總黃酮片是將上述顆粒按每片0.01-0.05g經(jīng)壓片機(jī)壓制成。葛根總黃酮膠囊是將顆粒按每粒0.01-0.05g裝入硬膠囊殼制成。其顆粒中還設(shè)有聚明膠漿以及聚山梨酯-80、聚乙二醇、1，2-丙二醇、水等輔料。葛根總黃酮膠囊劑是在葛根總黃酮固體分散體中加入上述輔料，并混合均勻，與明膠漿一起，用軋囊機(jī)壓制而成。
固體分散輔料選用磷脂(包括大豆磷脂、蛋黃磷脂)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素或其任一比例混合物，為常用藥用輔料，對(duì)機(jī)體無(wú)毒無(wú)刺激性。
將葛根總黃酮與固體分散輔料制成固體分散體，使葛根總黃酮與固體分散輔料分子形成有序排列或相互發(fā)生作用，可提高葛根總黃酮的脂溶性和水溶性，增加對(duì)生物膜(類(lèi)脂膜)的通透性，即可改善葛根總黃酮對(duì)胃腸粘膜的吸收。


圖1為葛根總黃酮膠囊的釋放行為具體體實(shí)施方式實(shí)施例一葛根總黃酮顆粒劑1、取野葛粗粉2kg，加60％乙醇20L浸潤(rùn)，然后熱回流提取3次，每次2小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，減壓濃縮至無(wú)醇味，加水稀釋至10L，在60℃下，攪拌加入1％澄清劑B溶液300mL，每30分鐘間隔攪拌一次，2小時(shí)后，同樣方法加入0.5％澄清劑A溶液300mL，加料后60分鐘再攪拌一次，2小時(shí)后，粗過(guò)濾，再以高速離心機(jī)進(jìn)行液固分離，取澄清液備用。將上述澄清液通入大孔樹(shù)脂柱中(柱徑10mm，裝有4L樹(shù)脂)，葛根總黃酮將有效地被吸附在樹(shù)脂內(nèi)，先用5-10L水洗至流出液無(wú)顏色，再用15L 50％的乙醇解吸，吸附、洗滌、解吸的流速為0.5倍床體積每小時(shí)。解吸液經(jīng)濃縮、干燥、粉碎即得葛根總黃酮提取物，所得提取物含葛根素51％。
2、取上述方法制得的葛根總黃酮與大豆卵磷脂按重量比1∶1比例，在50℃回流攪拌條件下使溶于10倍無(wú)水乙醇中，反應(yīng)60min以后，將乙醇蒸干，60℃真空干燥10小時(shí)研磨過(guò)120目篩，即制得葛根總黃酮固體分散體。
3、取上述方法制得的葛根總黃酮固體分散體150g與600g微粉硅膠、1500g乳糖、600g淀粉混勻；又取50％乙醇1000g和180g聚山梨酯-80，混勻，加入上述將混合物中，混勻，然后用70％糖漿200g做粘合劑制軟材，過(guò)20目篩制顆粒，60℃干燥6小時(shí)，過(guò)20目篩整粒，比色法測(cè)定顆粒中葛根總黃酮的含量，加入滑石粉3g，按每袋含300mg葛根總黃酮裝封得葛根總黃酮顆粒劑。
實(shí)施例二葛根總黃酮片劑如實(shí)施例一所述，不同的是將得到的葛根總黃酮顆粒劑按每片含100mg葛根總黃酮壓制成片劑。
實(shí)施例三葛根總黃酮膠囊劑如實(shí)施例一所述，不同的是將得到的葛根總黃酮顆粒劑按每粒含100mg葛根總黃酮裝入硬膠囊殼中制得葛根總黃酮膠囊。
實(shí)施例四葛根總黃酮軟膠囊將實(shí)施例一步驟II所制得的葛根總黃酮固體分散體取100g，加入聚山梨酯-80，420g，聚乙二醇(分子量400)360g，1，2-丙二醇40g，水10g研磨120min，使全部過(guò)120目篩，靜置過(guò)夜。將藥液置于軋囊機(jī)的貯液槽中，與明膠漿800g(比例為，明膠∶甘油∶水＝1∶0.5∶1)一起，在47℃-48℃下壓囊。冷風(fēng)干燥24小時(shí)，無(wú)水乙醇洗滌，干燥，選粒即得葛根總黃酮軟膠囊劑。
實(shí)施例五根據(jù)圖1所示，葛根總黃酮膠囊的體外釋放動(dòng)力學(xué)測(cè)定體外釋放的方法，按照中華人民共和國(guó)藥典2000版轉(zhuǎn)籃法測(cè)定。溶出介質(zhì)為人工胃液(pH＝1.2)，溫度37±0.5℃，轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為100±1r/min。分別取如實(shí)施例3所述的葛根總黃酮膠囊及愈風(fēng)寧心片(主要成分為葛根總黃酮)置轉(zhuǎn)籃中，轉(zhuǎn)籃接觸介質(zhì)開(kāi)始記時(shí)，定時(shí)取樣4mL，精密吸取0.4mL置5mL容量瓶中，加水至刻度，搖勻。于波長(zhǎng)250nm處測(cè)定吸光度。結(jié)果如圖1所示葛根總黃酮膠囊30min釋放為66.32％，10h釋放96.57％，而愈風(fēng)寧心片30min藥物釋放為25.68％，10h釋放為72.30％，可見(jiàn)，愈風(fēng)寧心片藥物釋放不完全，而通過(guò)葛根總黃酮固體分散體制成的葛根總黃酮膠囊在藥物釋放性能有很好的改善。
實(shí)施例六葛根總黃酮固體分散體對(duì)卵巢切除后小鼠股骨重量的影響8周齡的雌性小鼠40只，隨機(jī)分為4組，每組10只，分別設(shè)為假手術(shù)組、卵巢切除模型對(duì)照組(OVX)，OVX+5％葛根總黃酮提取物組、OVX+10％葛根總黃酮固體分散體組。在1％戊巴比妥麻醉和無(wú)菌操作下，除假手術(shù)組未切除卵巢施行假手術(shù)外，其它各組均切除小鼠雙側(cè)卵巢，造成由雌激素缺乏而引起的實(shí)驗(yàn)性骨質(zhì)疏松癥。術(shù)后，假手術(shù)組和OVX組給予普通飼料，OVX+5％葛根總黃酮提取物組給予含有如實(shí)施例1步驟I所制備的葛根總黃酮提取物5％的飼料、OVX+10％葛根總黃酮固體分散體組給予含有如實(shí)施例1步驟II所制備的葛根總黃酮固體分散體10％的飼料(相當(dāng)于含有葛根總黃酮5％)。飼養(yǎng)4周。麻醉下心臟取血死亡后，取出右側(cè)股骨，剔凈付著肌肉等軟組織，置70％酒精浸泡后，干燥，秤取其重量。結(jié)果如下卵巢切除后股骨重量顯著降低，OVX+5％葛根總黃酮提取物組完全抑制了卵巢切除所致的骨重減少；OVX+10％葛根總黃酮固體分散體組不僅完全抑制了卵巢切除引起的骨重減少，而且比假手術(shù)組的骨重還大，說(shuō)明葛根總黃酮固體分散體不僅能夠抑制雌激素缺乏所致的骨重減少，并能夠增加骨重(表1)。綜上所述，葛根總黃酮提取物可用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，而將其制成固體分散體后，不僅作用加強(qiáng)，而且可用來(lái)增強(qiáng)骨質(zhì)。
表1葛根總黃酮固體分散體對(duì)卵巢切除后小鼠股骨重量的影響

權(quán)利要求
1.一種葛根總黃酮口服制劑的制備方法，葛根總黃酮制備為它以粉葛、野葛、柴葛、蝙蝠葛、峨嵋葛等葛屬植物取其一為原料通過(guò)水和有機(jī)溶劑提取，然后經(jīng)濃縮、沉降、純化得葛根總黃酮；其葛根總黃酮固體分散體制備為在葛根總黃酮中加入溶劑，加入固體分散輔料使其攪拌混合，然后分離溶劑得葛根總黃酮固體分散體；并根據(jù)制劑劑型的要求在葛根總黃酮固體分散體中加入其他輔料制成各種口服制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于葛根總黃酮制備時(shí)以重量比粉葛、野葛、柴葛、蝙蝠葛、峨嵋葛等葛屬植物取其一為100份，與水或者10％-100％乙醇在室溫-100℃冷浸或熱回流提取1-10次，每次溶媒用量2-20倍，然后濃縮、加入醇或澄清劑沉降，取澄清液，大孔樹(shù)脂柱層析純化，用水或10-100％乙醇洗脫，至葛根黃酮含量為50％-90％，葛根素含量為15％-60％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于葛根總黃酮固體分散體的制備時(shí)取重量配比葛根總黃酮100份，固體分散輔料5-500份，水、乙醇、甲醇和丙酮當(dāng)中的1、2或3種溶劑的混合液100-3000份混合，在20-80℃條件下，攪拌0.5-3小時(shí)，使成溶液或混懸液，將溶劑回收，所余固體進(jìn)行真空干燥；將上述葛根總黃酮固體分散體過(guò)60-200目篩。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于物料用水或10-100％乙醇洗脫后，達(dá)不到葛根黃酮含量為50％-90％，葛根素含量為15％-60％時(shí)，則用氧化鋁進(jìn)行進(jìn)一步純化。
5.一種葛根總黃酮口服制劑，其特征在于它由葛根總黃酮固體分散體和其它輔料組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的葛根總黃酮口服制劑，其特征在于固體分散輔料為磷脂(包括大豆磷脂、蛋黃磷脂)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素中的一種或者多種混合，制成葛根總黃酮顆粒、葛根總黃酮片、葛根總黃酮膠囊、葛根總黃酮軟膠囊。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的葛根總黃酮口服制劑，其特征在于葛根總黃酮∶輔料＝100∶2-1000(重量)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種葛根總黃酮口服制劑的制備方法及其葛根總黃酮口服制劑。它以粉葛、野葛、柴葛、蝙蝠葛、峨嵋葛等葛屬植物取其一為原料通過(guò)水和有機(jī)溶劑提取，然后經(jīng)濃縮、沉降、純化得葛根總黃酮；其葛根總黃酮固體分散體制備為在葛根總黃酮中加入溶劑，加入固體分散輔料使其攪拌混合，然后分離溶劑得葛根總黃酮固體分散體；并根據(jù)制劑劑型的要求在葛根總黃酮固體分散體中加入其他輔料制成各種口服制劑。一種葛根總黃酮口服制劑，其特征在于它由葛根總黃酮固體分散體和固體分散輔料組成，葛根總黃酮∶輔料＝100∶2－1000(重量)。它提高口服制劑的吸收量，將能夠提高療效、減小服用劑量。應(yīng)用于治療冠心病、心絞痛等與心腦血管循環(huán)有關(guān)的疾病以及視網(wǎng)膜動(dòng)脈、靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾等疾病。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK1513465SQ0313238
公開(kāi)日2004年7月21日 申請(qǐng)日期2003年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月19日
發(fā)明者邱鷹昆, 王東, 李旭東, 陳乃光 申請(qǐng)人:江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司