專利名稱：20(R)－人參皂苷－Rg的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及20(R)-人參皂苷-Rg3在制備治療或預(yù)防高血壓的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著人口老齡化進(jìn)程的加速以及生活方式的改變，心腦血管病已成為一個(gè)全球性的健康問題，冠心病、卒中的死亡率在世界范圍分別居第1、3位，高血壓一直被認(rèn)為是卒中的主要危險(xiǎn)因素。新型有效的防治高血壓病藥物的開發(fā)已刻不容緩。
20(R)-人參皂苷-Rg3是從人參中分離提取的四環(huán)三萜類人參二醇型皂苷單體。
20(R)-人參皂苷-Rg3結(jié)構(gòu)式(R-glu-o-glu；R1-CH3；R2-OH)據(jù)報(bào)道，Rg3具有抗腫瘤、抑制新生血管生成、抗炎等作用，但關(guān)于20(R)-人參皂苷-Rg3具有預(yù)防或治療高血壓病的作用未見報(bào)道；鑒于此，本發(fā)明人通過大量的實(shí)驗(yàn)研究，驚奇地發(fā)現(xiàn)20(R)-人參皂苷-Rg3具有預(yù)防或治療高血壓病的醫(yī)藥用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了20(R)-人參皂苷-Rg3在制備治療或預(yù)防高血壓病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了含有20(R)-人參皂苷-Rg3的治療高血壓病的藥物組合物。
20(R)-人參皂苷-Rg3在用于治療或預(yù)防高血壓時(shí)其使用劑量范圍為20mg～400mg，優(yōu)選劑量范圍為60mg～200mg。
本發(fā)明中使用的20(R)-人參皂苷-Rg3可以單獨(dú)使用或以藥物組合物形式使用。藥物組合物包括作為活性成分的20(R)-人參皂苷-Rg3及藥用載體。該藥物組合物可以通過口服、舌下、經(jīng)皮、經(jīng)肌肉或皮下、皮膚粘膜、尿道、陰道或靜脈途徑給藥。藥物組合物可以以片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、懸浮液、溶液、糖漿、注射劑的形式存在。本發(fā)明所提供的各種藥物劑型均可以以藥學(xué)常規(guī)方法制備而成。
本發(fā)明人通過下列試驗(yàn)證實(shí)了20(R)-人參皂苷-Rg3具有治療或預(yù)防高血壓病的作用，但并不限于此試驗(yàn)(下面的實(shí)施例用來更詳細(xì)的說明本發(fā)明，但并不意味著本發(fā)明僅限于此)。試驗(yàn)所用的20(R)-人參皂苷-Rg3由山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心藥物化學(xué)研究室提供，經(jīng)HPLC檢測含量□90％，對(duì)照品由山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心分析研究室提供。
具體實(shí)施例方式
制備實(shí)施例1注射用制劑制備實(shí)施例稱取1.00g 20(R)-人參皂苷-Rg3，加入20ml正丁醇和30ml的丙二醇使皂苷完全融解，將0.15g鹽酸丁卡因、0.02g的枸櫞酸加入到40ml注射用水中，使完全溶解，并將上述水溶液加入到藥物溶液中，混合均勻；以硼砂和硼酸調(diào)節(jié)pH值為5.5±1.0；加入0.1％的針用活性炭85℃保溫30分鐘，G3垂熔玻璃漏斗過濾，0.22um的微孔濾膜過濾；濾液分裝于7ml西林瓶中，每支裝量2ml(分裝好的注射劑可以直接壓塞、壓鋁蓋成針劑；或經(jīng)凍干機(jī)凍干制成凍干粉針。)。
試驗(yàn)例120(R)-人參皂苷-Rg3對(duì)實(shí)驗(yàn)性高血壓大鼠血壓的影響(1)材料20(R)-人參皂苷-Rg3由山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心藥物化學(xué)研究室提供。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物普通級(jí)Wistar大鼠，雄性，體重280g-350g，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。合格證號(hào)魯動(dòng)質(zhì)字200106005號(hào)。
(2)方法與結(jié)果將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組(等容量溶劑)，模型對(duì)照組(等容量溶劑)，20(R)-人參皂苷-Rg3小劑量組(2mg/kg)，20(R)-人參皂苷-Rg3中劑量組(4mg/kg)，20(R)-人參皂苷-Rg3大劑量組(40mg/kg)，每組10只。禁食12小時(shí)后，ip烏拉坦(1.2g/kg)麻醉，氣管插管，腹位置于恒溫手術(shù)臺(tái)，在左背腰切口腹膜外避開腎神經(jīng)分離腎動(dòng)脈，用套橡皮管的小動(dòng)脈夾，完全阻斷左腎動(dòng)脈血流，暫時(shí)封閉切口，保持呼吸道通暢，直腸體溫控在37.5□，靜置4h，改仰臥位固定。于頸動(dòng)脈插管(PE50)，經(jīng)壓力換能器記錄動(dòng)脈血壓于Powerlab(8sp)。在阻斷腎血流4h后開始記錄對(duì)照基礎(chǔ)血壓曲線，穩(wěn)定后放開腎動(dòng)脈夾，可見動(dòng)脈血壓逐漸上升，約3～6min趨于穩(wěn)定(如MAP達(dá)不到14.5KPa則棄之)。術(shù)后各組動(dòng)物靜脈滴注(用輸液泵注射)相應(yīng)藥物(給藥體積3ml，30min滴完)。記錄給藥前及給藥后1，5，10，15，30min時(shí)的收縮壓、舒張壓及心率變化。
結(jié)果如表1、表2所示，不同劑量的20(R)-人參皂苷-Rg3明顯降低實(shí)驗(yàn)性高血壓大鼠的收縮壓、舒張壓，但對(duì)心率變化無影響。
表1 20(R)-人參皂苷-Rg3對(duì)實(shí)驗(yàn)性高血壓大鼠收縮壓的影響(X±s，n＝10)收縮壓(mmHg)分組1min 5min 10min 15min 30min正常對(duì)照組 125±16129±18 126±15 124±15 126±18模型對(duì)照組 193±21##196±23##195±25##194±21##196±24##大劑量組186±26165±15*136±16**128±28**127±18**中劑量組197±17178±28*156±26**138±28**132±28**小劑量組189±19179±19*161±16**157±18**147±19**與模型對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與正常對(duì)照組比較#P＜0.05，##P＜0.01表2 20(R)-人參皂苷-Rg3對(duì)實(shí)驗(yàn)性高血壓大鼠舒張壓的影響(X±s，n＝10)舒張壓(mmHg)分組1min5min10min15min 30min正常對(duì)照組 85±11 89±12 86±13 84±12 86±11模型對(duì)照組 132±22##136±21##135±23##134±22##136±21##大劑量組 116±23*106±19*97±17**88±27**81±17**中劑量組 126±13 117±25*106±25**92±24**83±26**小劑量組 127±14 117±14*107±16**102±14**98±16**與模型對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與正常對(duì)照組比較#P＜0.05，##P＜0.01試驗(yàn)例220(R)-人參皂苷-Rg3的舒張血管作用(1)材料20(R)-人參皂苷-Rg3由山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心藥物化學(xué)研究室提供。
去氧腎上腺素(PE)注射液，上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)；除特殊說明外，上述藥物均于實(shí)驗(yàn)開始前用K-H液配制成梯度稀釋液備用。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物成年實(shí)驗(yàn)用家兔，性別不拘，體重250kg～300kg，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。
(2)方法按李安龍，葉益新.羥苯氨酮的舒張血管作用及其機(jī)理研究.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2002，37(1)10～3所述的方法，將家兔擊打頭部、頸動(dòng)脈放血處死，取腎動(dòng)脈，置入富氧的K-H溶液中。除去血管外脂肪和粘膜后，以螺旋狀連續(xù)剪成5mm×20mm的血管條，一端固定于含K-H液的5ml浴槽底部，另一端固定于量程為5g的張力換能器上，整個(gè)血管條自始至終浸泡于K-H液中，連續(xù)充以95％O2與5％CO2混合氣，浴槽與恒溫水浴連接，以(37.0±0.5)□循環(huán)水溫育。換能器接Powerlab生理記錄儀，加1.5g前負(fù)荷，平衡60～90min，每隔15min換液1次。血管張力穩(wěn)定后，加入不同濃度20(R)-人參皂苷-Rg3，觀察20(R)-人參皂苷-Rg3對(duì)正常血管條張力變化的影響；加血管收縮劑去氧腎上腺素(PE)后加20(R)-人參皂苷-Rg3，觀察20(R)-人參皂苷-Rg3對(duì)PE所致血管條收縮的影響。
(3)結(jié)果A、20(R)-人參皂苷-Rg3對(duì)正常血管條張力變化的影響結(jié)果如表3所示，不同終濃度的20(R)-人參皂苷-Rg3可降低血管條收縮幅度，舒張血管，與空白對(duì)照組、溶劑對(duì)照組均有顯著性差異。
表3 20(R)-人參皂苷-Rg3對(duì)正常血管條張力變化的影響(X±s，n＝6)濃度C收縮幅度(g)(mg/100ml)溶劑 20(R)-人參皂苷-Rg3空白對(duì)照組1.6±0.5 1.7±0.60.5 1.6±0.3 1.5±0.61 1.5±0.5 1.2±0.6*2 1.4±0.5 1.0±0.5**#4 1.2±0.5 0.7±0.2**#8 1.2±0.3 0.3±0.1**##與空白對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與溶劑對(duì)照組比較#P＜0.05，##P＜0.01B、20(R)-人參皂苷-Rg3拮抗PE的縮血管作用結(jié)果如表4所示，PE促進(jìn)血管條收縮，不同終濃度的20(R)-人參皂苷-Rg3可以拮抗PE的縮血管作用，舒張血管，與PE對(duì)照組比較有顯著性差異。
表4 20(R)-人參皂苷-Rg3拮抗PE的縮血管作用(X±s，n＝6)濃度C 收縮幅度(g)(mg/100ml)溶劑20(R)-人參皂苷-Rg3空白對(duì)照組1.6±0.51.7±0.6PE對(duì)照組 3.5±1.83.6±1.70.5 3.6±1.42.8±1.41 3.5±1.42.4±1.2*2 3.4±1.61.6±0.6**4 3.2±1.61.2±0.7**8 3.0±0.80.7±0.5**與PE對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.0權(quán)利要求
1. 20(R)-人參皂苷-Rg3在制備治療或預(yù)防高血壓病的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于20(R)-人參皂苷-Rg3的使用劑量范圍為20mg～400mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于20(R)-人參皂苷-Rg3的使用劑量優(yōu)選為60mg～200mg。
4.含有20(R)-人參皂苷-Rg3的用于治療或預(yù)防高血壓的藥物組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，該組合物可以通過口服、舌下、經(jīng)皮、經(jīng)肌肉或皮下、皮膚粘膜、尿道、陰道或靜脈途徑給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物組合物，其特征在于組合物可以以片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、懸浮液、溶液、糖漿、注射劑、霜?jiǎng)④浉?、噴霧劑、口嚼劑或貼劑等形式存在。
全文摘要
本發(fā)明提供了20(R)－人參皂苷－Rg
文檔編號(hào)A61K31/7028GK1569012SQ0313296
公開日2005年1月26日 申請日期2003年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月24日
發(fā)明者田京偉, 傅風(fēng)華, 蔣王林, 王超云 申請人:山東綠葉天然藥物研究開發(fā)有限公司