專利名稱：一種含琥珀酸的抗精神神經(jīng)藥物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型抗精神神經(jīng)藥物的制備方法，具體地說是一種以從天然藻類中提取的琥珀酸為主要成分的治療癲癇等精神神經(jīng)疾病的藥物的制備方法，屬于天然植物藥物開發(fā)應用技術領域。
背景技術：
癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。流行病學調查發(fā)現(xiàn)普通人群的癲癇患病率為0.5％-1.0％。癲癇是由多種病因引起的慢性腦功能障礙綜合征，是大腦神經(jīng)細胞群反復超同步放電所引發(fā)的突發(fā)性、短暫性腦功能紊亂。由于癲癇的發(fā)病和發(fā)作機制尚未闡明，影響了對該病的預防和治療，近幾年癲癇的治療手段雖有很大提高，如手術或射線切除癲癇灶，但目前治療癲癇仍以藥物為主。為控制發(fā)作，許多患者需長期服用抗癲癇藥物，但現(xiàn)有的抗癲癇藥物或療效不顯著，或毒副作用大，在用藥治療的同時嚴重影響患者的生命質量，甚至危及生命。很多患者因藥物毒副作用大而不能堅持治療。理想的抗癲癇藥物應是具備抗癇譜廣，抗癇強度大、療效高，天然低毒、價格低廉等優(yōu)點。但目前尚無一種藥能夠達到這種標準。本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有治療癲癇等精神神經(jīng)疾病所用藥物療效低、毒副作用大等缺點，尋找一種高效低毒的天然新型抗癲癇藥物，尤其是一種含琥珀酸的抗精神神經(jīng)藥物的制備方法。

發(fā)明內容
為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用從天然藻類中提取的琥珀酸為主要原料制成一種防治癲癇的兼具保健及治療功能的片劑和膠囊兩種劑型的藥物。琥珀酸系天然產(chǎn)物，來源廣，除含于琥珀、食用植物和一些中草藥中以外，還存在于海藻中。琥珀酸是海藻中含有的主要天然活性神經(jīng)先導化合物，其化學結構與腦內調控癲癇的抑制性氨基酸神經(jīng)遞質、?；撬岷团d奮性神經(jīng)遞質谷氨酸相似，這種構效關系說明琥珀酸可能是一種腦天然抗癲癇的內源性神經(jīng)活性物質，其具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥和抗癲癇的藥理作用。本發(fā)明藥物所含琥珀酸通過以下方法制取先將天然藻類粉碎后加酸調至酸性，用乙醇回流提取得醇提取物，再用水飽和正丁醇萃取，正丁醇部分進行低壓硅膠柱層析，以氯仿-甲醇梯度洗脫，最后用超純水-無水乙醇多次重結晶得琥珀酸純品。其制成的藥物分為片劑和膠囊劑兩種劑型。
本發(fā)明制成的片劑由以下幾種成分組成琥珀酸50％，乳糖20％，微晶纖維素22％，羧甲基纖維素鈣2％，無水硅酸2％，羧基丙酰纖維素3％，硬脂酸鎂1％。其中，琥珀酸從天然藻類中提取制得，其余組分均由市售購得。本發(fā)明制備片劑的方法是按比例分別稱量出上述各種組分，將琥珀酸、乳糖、羧甲基纖維素鈣和無水硅酸均一混合，然后用異丙醇溶解羧基丙酰纖維素，把上述5種成分混合，用濕式法制粒，將制成的顆粒和硬脂酸鎂混合后制成含250mg和500mg琥珀酸的兩種片劑。
本發(fā)明制成的膠囊劑由以下幾種成分組成琥珀酸50％，藥用淀粉49％，硬脂酸鎂1％。藥用淀粉、硬脂酸鎂可由市售購得。本發(fā)明制備膠囊劑的方法是按比例分別稱量出上述各種組分，混合均勻，填充膠囊，制成含250mg和500mg琥珀酸的兩種膠囊劑。
本發(fā)明藥物用來自藻類的天然抗癲癇活性物質——琥珀酸作為主要成分，其資源豐富，化學結構明確，無毒副作用，作用持久，療效顯著，解決了現(xiàn)有的治療癲癇等精神神經(jīng)藥物療效差、毒副作用大的突出缺點，其優(yōu)點是目前臨床化學合成抗癲癇藥物所不具備的，具有極大的開發(fā)應用價值。
實施方案實施例1該新型抗精神神經(jīng)藥物(片劑)的制備步驟如下第一步，天然琥珀酸的制備及純化。將天然藻類1000公斤粉碎成粗粉，加酸調至PH值至3-4后，用75％乙醇回流提取3次，合并、回收溶劑，得浸膏85kg。醇浸膏溶于水中后，以水飽和正丁醇萃取4次，正丁醇層回收溶劑后得27kg，正丁醇部分進行低壓硅膠柱層析，以硅膠H拌樣，并干法裝柱，加壓進行柱色譜層析，以氯仿-甲醇(20∶1-1∶1)梯度依次洗脫，將10∶1洗脫部分再次進行低壓柱色譜層析，得天然琥珀酸31g。將得到的天然琥珀酸溶于超純水-無水乙醇(1∶8)溶劑中，緩慢在磁性攪拌器上加熱50-80℃至溶解，然后逐漸冷卻，即得到無色結晶，濾去上清液，按上述方法反復進行重結晶操作，揮去乙醇，干燥，過80目篩制成琥珀酸粉末備用。按此方法操作得到的天然琥珀酸純度可達99％以上。
第二步成藥制備。各自稱量天然琥珀酸25g，乳糖10g，微晶纖維素11g，羧甲醛纖維素鈣1g，無水硅酸1g，羧基丙酰纖維素1.5g，硬脂酸鎂0.5g。將琥珀酸、乳糖、羧甲醛纖維素鈣和無水硅酸混合均勻，然后用異丙醇溶解羧基丙酰纖維素，把上述幾種成分混合，用濕式法制粒，將制成的顆粒和硬脂酸鎂混合，制成每片含250mg、500mg天然琥珀酸的兩種片劑。
低劑量500mg/日作為臨床預防癲癇用藥量，較高劑量750-1500mg/日作為臨床治療癲癇用量。服用方法預防和治療癲癇可用片劑每人每日500-2000mg。
實施例2該新型抗精神神經(jīng)藥物(膠囊)的制備步驟如下第一步，天然琥珀酸的制備及純化。同實施例1第一步。
第二步成藥制備。各自稱量天然琥珀酸25g，藥用淀粉24.5g，硬脂酸鎂0.5g混合均勻，填充膠囊，制成每個含250mg、500mg天然琥珀酸的兩種膠囊。服用方法與用量與片劑相同。
應用上述制得的片劑或膠囊對20例患癲癇志愿者進行治療。實驗組10人與對照組10人比較，顯示本發(fā)明藥物療效較好。對照組10人均常規(guī)口服抗癲癇藥物，其中丙戊酸4例，卡馬西平2例，苯妥英鈉2例，妥泰1例，均效果不理想。實驗組10人口服本發(fā)明的琥珀酸片劑或膠囊250mg，一日二次或三次。治愈4例，癲癇發(fā)作完全控制，并在6個月以上無復發(fā)；有效5例，發(fā)作次數(shù)減少50％以上；無效1例，發(fā)作次數(shù)無減少或減少次數(shù)在50％以下?？傆行蔬_90％，效果較好。
急性毒性實驗測得口服本發(fā)明藥物小鼠LD50為5.0g/kg(95％可信區(qū)間4.5-5.0g/kg)，說明其毒性較低。長期毒性(6個月)在小鼠22種組織與臟器中未見病理改變，化驗血常規(guī)也未見有異常變化。
在國際公認研究癲癇較理想的PTZ(戊四唑，即Pentylenetetrazole)化學點燃和杏仁核電刺激點燃癲癇模型上研究本發(fā)明琥珀酸藥物的抗癲癇作用及其作用機制，結果如下1、本發(fā)明琥珀酸藥物對PTZ點燃的影響。琥珀酸100-400mg·kg-1ip可劑量依賴性抑制PTZ化學性點燃的發(fā)作，降低歐能氏(Ono’s)分級和歐能氏(Ono’s)6級發(fā)作百分率(p＜0.01)。
表1 本發(fā)明琥珀酸藥物對PTZ點燃大鼠的抑制作用劑量 歐能氏分級 6級發(fā)作率(％)(mg·kg-1) 給藥前 給藥后給藥前 給藥后506 5.3±1.0a100.066.7a100 6 4.6±1.1b100.025.0b200 6 3.0±1.3c100.012.5c400 6 3.3±1.4c100.016.7c與給藥前比較aP＞0.05bP＜0.05，cP＜0.01. x±s，n＝92、本發(fā)明琥珀酸藥物對杏仁核點燃效應的影響°琥珀酸100-400mg·kg-1ip可劑量依賴性抑制閾刺激下大鼠杏仁核點燃發(fā)作，升高發(fā)作閾值(ADT)，降低瑞森氏(Racine’s)發(fā)作分級和瑞森氏(Racine’s)V級發(fā)作百分率(p＜0.01)。
表2 本發(fā)明琥珀酸藥物對杏仁核點燃大鼠各種發(fā)作指標的影響劑量 ADT(V) 瑞森氏分級(mg·kg-1)給藥前 給藥后 給藥前給藥后503.4±1.03.4±1.1a5.0 4.2±1.6a100 3.4±1.23.8±1.0b5.0 3.1±1.5b200 3.4±1.13.8±1.0b5.0 1.9±1.2c400 3.4±1.03.9±1.1c5.0 1.5±0.8c與給藥前對照組比較aP＞0.05，bP＜0.05，cP＜0.01.x±s，n＝93、本發(fā)明琥珀酸藥物對小鼠苦味毒驚厥模型的影響。在小鼠苦味毒驚厥實驗，琥珀酸200-400mg·kg-1ip顯著延長苦味毒驚厥小鼠的潛伏期。
表3 本發(fā)明琥珀酸藥物對γ-氨基丁酸A受體拮抗劑苦味毒誘發(fā)小鼠驚厥的影響組別劑量(mg·kg-1)動物數(shù)驚厥動物數(shù) 潛伏期(min)生理鹽水 10 10 8.9±3.4a琥珀酸200 10 914.0±5.4b400 10 817.3±3.2c與生理鹽水對照組比較aP＞0.05，bP＜0.05，cP＜0.01，x±s，n＝10
權利要求
1.一種含琥珀酸的抗精神神經(jīng)藥物的制備方法，其特征在于以從天然藻類中提取的琥珀酸為主要原料，制成片劑和膠囊劑兩種劑型，先將天然藻類粉碎后加酸調至酸性，用乙醇回流提取得醇提取物，再用水飽和正丁醇萃取，正丁醇部分進行低壓硅膠柱層析，以氯仿-甲醇梯度洗脫，最后用超純水-無水乙醇多次重結晶得琥珀酸純品，片劑由以下幾種成分組成琥珀酸50％，乳糖20％，微晶纖維素22％，羧甲基纖維素鈣2％，無水硅酸2％，羧基丙酰纖維素3％，硬脂酸鎂1％，按比例分別稱量出上述各種組分，將琥珀酸、乳糖、羧甲基纖維素鈣和無水硅酸均一混合，然后用異丙醇溶解羧基丙酰纖維素，把上述5種成分混合，用濕式法制粒，將制成的顆粒和硬脂酸鎂混合后制成含250mg和500mg琥珀酸的兩種片劑；膠囊劑由以下幾種成分組成琥珀酸50％，藥用淀粉49％，硬脂酸鎂1％，按比例分別稱量出上述各種組分，混合均勻，填充膠囊，制成含250mg和500mg琥珀酸的兩種膠囊劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種含琥珀酸的抗精神神經(jīng)藥物的制備方法，其特征在于提取琥珀酸時，將天然藻類粉碎后加酸調至PH值至3-4。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種含琥珀酸的抗精神神經(jīng)藥物的制備方法，其特征在于提取琥珀酸時，正丁醇部分進行低壓硅膠柱層析，以硅膠H拌樣，并干法裝柱，加壓進行柱色譜層析。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種含琥珀酸的抗精神神經(jīng)藥物的制備方法，其特征在于提取琥珀酸進行重結晶提純操作時，將天然琥珀酸溶于超純水-無水乙醇(1∶8)溶劑中后，緩慢在磁性攪拌器上加熱50-80℃至溶解。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以琥珀酸為主要成分治療癲癇等精神神經(jīng)疾病的藥物的制備方法，解決了現(xiàn)有抗癲癇等精神神經(jīng)藥物療效差、副作用大等缺點。其琥珀酸是從天然海藻中提取獲得，先將天然海藻粉碎后加酸調至酸性，用乙醇回流提取得醇提取物，再用水飽和正丁醇萃取，正丁醇部分經(jīng)低壓硅膠柱層析，最后多次重結晶得純品。成藥分為含琥珀酸250mg或500mg的片劑和膠囊，片劑成分組成為琥珀酸50％，乳糖20％，微晶纖維素22％，羧甲基纖維素鈣2％，無水硅酸2％，羧基丙酰纖維素3％，硬脂酸鎂1％，將各成分混合后用濕式法制粒；膠囊劑成分組成為琥珀酸50％，藥用淀粉49％，硬脂酸鎂1％。該藥化學結構明確，無毒副作用，療效顯著。
文檔編號A61P25/00GK1568953SQ03133219
公開日2005年1月26日 申請日期2003年7月21日 優(yōu)先權日2003年7月21日
發(fā)明者岳旺, 李國榮, 王蕾, 張芳, 劉占濤, 楊志宏 申請人:青島大學