專利名稱：復方碳酸氫鈉注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復方碳酸氫鈉注射液及其制備方法，屬于堿性緩沖液，是臨床治療諸多種疾病引起或最終導致機體酸堿代謝紊亂(代謝性酸中毒)的藥物。堿性緩沖液，在各種急重癥搶救，各種重危休克，臨床多器官衰竭，器官移植，心血管大手術(shù)，特別是在心肺腦復蘇中，是一個極其重要的治療用藥。
背景技術(shù)：
二十世紀50年代臨床上開始應用堿性緩沖液碳酸氫鈉(NAHCO3)。二十世紀60年代臨床出現(xiàn)了三(羥甲基)氨基甲烷(THAM)。由于這些藥物存在著嚴重的付作用，使得這些藥物在臨床上的應用受到限制。碳酸氫鈉靜脈注射后，引起病人動脈血二氧化碳分壓增高。臨床治療肺心病病人時可使病人的呼吸困難進一步加劇，常召至惡果。由于二氧化碳極易透過細胞膜進入細胞內(nèi)，使細胞內(nèi)的PH值降低。因此，臨床上常反復大量使用而治療效果不佳，最終導致氧離解曲線左移，加重組織細胞缺氧。由于反復大量應用，導致病人血鈉升高，血漿滲透壓隨之升高，最終導致腦出血。三氨基甲烷存在的主要問題是靜脈注射后引起病人呼吸停止，病人往往需急行氣管插管。由于它堿性很強，除了對血糖和血鈣影響較大使之降低外，常引起靜脈炎和血管內(nèi)血栓形成，如果漏滲于血管外既引起組織壞死。因此國外已限制或停止了這兩種藥物在臨床上的使用。而我們國內(nèi)目前在各大中小城市的不同層次的醫(yī)療單位中仍然以碳酸氫鈉作為唯一選擇用藥。
二十世紀80年代，國外先后出現(xiàn)了碳酸氫鈉和三氨基甲烷的替代品，包括CARBICARB和TRIBONATE.相比之下，TRIBONATE這個藥物在國外的臨床上受到臨床醫(yī)生的推崇和歡迎。但是由于它不能有效地提高細胞內(nèi)的PH值，不能有效地糾正細胞內(nèi)的酸中毒，在臨床心肺腦復蘇救治的病人中仍然沒有看到有效地治療作用。其存在的臨床藥理問題有待進一步解決。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種復方碳酸氫鈉注射液及其制備方法，是在多年臨床及實驗基礎(chǔ)理論研究的基礎(chǔ)上，及對堿性緩沖液的實際臨床藥理作用充分的研究和評價之后，重新研究組合出的更為有效的更符合機體代謝需要的堿性緩沖液。
本發(fā)明復方碳酸氫鈉注射液是由下述組分按重量比組成碳酸氫鈉∶三氨基甲烷∶＝1∶(2-3)；鹽酸微量將完全溶解的三氨基甲烷溶液的PH值滴定到8.2-9.0；溶劑為蒸餾水。
本發(fā)明制備方法包括下述步驟(1)按上述重量比取三氨基甲烷粉劑，加入占總?cè)芤?5％的蒸餾水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；(2)取微量鹽酸將完全溶解的三氨基甲烷溶液的PH值滴定到8.2-9.0；(3)按上述重量比取碳酸氫鈉粉劑，加入占總?cè)芤?8％的蒸餾水，得完全溶解的碳酸氫鈉溶液待用；(4)將完全溶解的碳酸氫鈉溶液混入PH為8.2-9.0的三氨基甲烷溶液中。
(5)用蒸餾水將溶液總量添加成100％。
(6)將混合后的液體過濾，分裝，密封后，滅菌，即可。
本發(fā)明理化性質(zhì)(1)滲透壓385-685毫滲量/升；(2)PH8.2-9.0。
本發(fā)明復方碳酸氫鈉注射液所具備的臨床藥理作用更加理想完備。其顯著效果是(1)它能有效地轉(zhuǎn)化(病理壯狀態(tài)下)體內(nèi)蓄積的乳酸。(2)它能有效地提供足夠的外源性碳酸氫鹽。(3)它能有效地糾正細胞內(nèi)的酸中毒。(4)它不引起細胞內(nèi)的堿中毒(堿過剩)。(5)經(jīng)靜脈輸注，它不刺激血管內(nèi)皮，不引起血管內(nèi)血栓形成。(6)它能保持動靜脈血氧分壓，二氧化碳分壓正常。(7)它不影響血漿滲透壓。
具體實施例方式
實施例1本發(fā)明復方碳酸氫鈉注射液是由下述組分按重量比組成碳酸氫鈉∶三氨基甲烷＝1∶2本發(fā)明制備方法包括下述步驟(1)按上述重量比取三(羥甲基)氨基甲烷(THAM)粉劑200kg，加入占總?cè)芤?5％的蒸餾水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；(2)取微量鹽酸將完全溶解的三氨基甲烷溶液的PH值滴定到8.2；(3)按上述重量比取碳酸氫鈉(NAHCO3)粉劑100kg，加入占總?cè)芤?8％的蒸餾水，得完全溶解碳酸氫鈉溶液待用；(4)將完全溶解的碳酸氫鈉溶液混入PH為8.2的三氨基甲烷溶液中。
(5)用蒸餾水將溶液總量添加成100％。
(6)將混合后的液體過濾，分裝，密封后，溫度為115℃，高壓滅菌30分鐘。
實施例2本發(fā)明復方碳酸氫鈉注射液是由下述組分按重量比組成碳酸氫鈉∶三氨基甲烷＝1∶3本發(fā)明制備方法包括下述步驟(1)按上述重量比取三氨基甲烷粉劑300kg，加入占總?cè)芤?5％的蒸餾水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；(2)取微量鹽酸將完全溶解的三氨基甲烷溶液的PH值滴定到9.0；(3)按上述重量比取碳酸氫鈉粉劑100kg，加入占總?cè)芤?8％的蒸餾水，得完全溶解碳酸氫鈉溶液待用；(4)將完全溶解的碳酸氫鈉溶液混入PH為9.0的三氨基甲烷溶液中。
(5)用蒸餾水將溶液總量添加成100％。
(6)將混合后的液體過濾，分裝，密封后，溫度為115℃，高壓滅菌30分鐘。
實施例3本發(fā)明復方碳酸氫鈉注射液是由下述組分按重量比組成碳酸氫鈉∶三氨基甲烷＝1∶2.5本發(fā)明制備方法包括下述步驟(1)按上述重量比取三氨基甲烷粉劑250kg，加入占總?cè)芤?5％的蒸餾水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；(2)取微量鹽酸將完全溶解的三氨基甲烷溶液的PH值滴定到8.6；(3)按上述重量比取碳酸氫鈉粉劑100kg，加入占總?cè)芤?8％的蒸餾水，得完全溶解碳酸氫鈉溶液待用；(4)將完全溶解的碳酸氫鈉溶液混入PH為8.6的三氨基甲烷溶液中。
(5)用蒸餾水將溶液總量添加成100％。
(6)將混合后的液體過濾，分裝，密封后，溫度為115℃，高壓滅菌30分鐘。
實施例4本發(fā)明實驗方法細胞內(nèi)PH的測定。
(1)取正常人靜脈血并肝素化。
(2)將等量肝素化血與等量磷酸鹽緩沖液混合。
(3)取10ml盛有2.5ml Ficoll-Isopaque試管，緩慢注入稀釋后的血液。以2500轉(zhuǎn)/分離心20分鐘，提取人淋巴細胞。
(4)將提取的淋巴細胞懸浮在.37℃，PH7.40，含1μM濃度的BCECF-AM的HEPES緩沖液中，輕微搖動30分鐘。
(5)用熒光分光光度計測定細胞內(nèi)PH。
本發(fā)明實驗結(jié)果見表(1)-(3)表(1)細胞實驗溶液PH7.40緩沖液 微升 例數(shù) 最初細胞內(nèi) 注緩沖液后 注后10分鐘 最初細胞外 注緩沖液注后10分鐘PhiΔPHiΔPHi PHeΔPHe ΔPHi/ΔPHeTribonate 10 9 7.05±0.053-0.017±0.011-0.038±0.025 7.25±0.0040.020±0.005-0.505±1.33620 10 7.02±0.051-0.045±0.014-0.071±0.021 7.25±0.0060.036±0.006-2.791±1.58710 12 7.02±0.020-0.050±0.0080.032±0.0057.32±0.0200.073±0.0080.458±0.1472004 7.06±0.013-0.087±0.0180.038±0.0097.42±0.0050.180±0.0000.139±0.083NaHCO3 10 7 7.04±0.0220.007±0.013 0.010±0.0257.29±0.0050.043±0.0090.048±0.75320 8 7.05±0.027-0.034±0.014-0.013±0.021 7.25±0.0120.055±0.010-0.565±0.48040 14 7.04±0.0270.071±0.017 0.052±0.0177.27±0.0110.120±0.0150.620±0.2702002 7.08±0.015-0.205±0.025-0.080±0.020 7.41±0.0100.205±0.015-0.385±0.069復方碳酸氫鈉10 9 7.05±0.0280.021±0.018 0.002±0.0117.25±0.0030.022±0.006-0.031±0.12020 10 7.01±0.0160.033±0.020 0.091±0.0217.26±0.0100.050±0.0080.296±0.06240 8 7.02±0.0260.060±0.017 0.103±0.0187.29±0.0100.172±0.0080.328±0.0622006 7.04±0.0330.10910.019 0.406±0.0187.42±0.012. 0.606±0.0040.202±0.068Carbicarb 10 11 7.00±0.0330.001±0.010 -0.003±0.021 7.25±0.0070.143±0.006-0.016±0.14920 9 6.89±0.0240.036±0.014 0.112±0.0177.25±0.0080.283±0.0070.408±0.07340 11 7.04±0.0390.175±0.021 0.291±0.0187.29±0.0230.598±0.0180.493±0.0372005 7.02±0.0911.228±0.347 0.742±0.0107.43±0.0172.105±0.0360.370±0.053表(2)細胞實驗溶液PH7.40。附加醋酸鈉。
緩沖液 微升 例數(shù) 最初細胞內(nèi) 注醋酸鈉 注緩沖液后 注后10分鐘 最初細胞外 注緩沖液注后10分鐘PhiΔPHiΔPHiΔPHi PHeΔPHe ΔPHi/ΔPHeTribonate 40 3 7.00±0.070-0.260±0.044-0.013±0.0230.070±0.0257.30±0.0490.080±0.0150.800±0.20080 5 7.08±0.032-0.280±0.017-0.014±0.0070.180±0.0847.34±0.0250.086±0.0172.407±0.421NaHCO3 40 3 7.08±0.030-0.280±0.012-0.070±0.0210.193±0.0137.36±0.0150.093±0.0032.081±0.19080 5 7.06±0.018-0.258±0.022-0.100±0.0140.258±0.0187.37±0.0420.130±0.0212.001±0.403復方碳酸氫鈉40 4 7.06±0.028-0.267±0.0120.118±0.039 0.236±0.0307.35±0.0380.322±0.0150.366±0.14380 5 7.08±0.028-0.249±0.0180.237±0.035 0.404±0.0347.36±0.0220.688±0.0180.401±0.042Carbicarb 40 6 7.00±0.036-0.227±0.0230.205±0.046 0.313±0.0467.36±0.0320.542±0.0170.547±0.07580 4 7.10±0.026-0.255±0.0230.308±0.047 0.658±0.0387.35±0.0151.347±0.0180.489±0.032
表(3)細胞實驗溶液PH6.80。
緩沖液 微升 例數(shù) 酸化 最初細胞內(nèi) 注緩沖液 注緩沖液10分鐘最初細胞外 注緩沖液注后緩10分鐘PHi ΔPHiΔPHi PHeΔPHe ΔPHi/ΔPHeTribonate 40 3 PH6.80 6.94±0.0255-0.117±0.012-0.080±0.011 6.78±0.0130.215±0.022-0.402±0.10180 5 PH6.80 6.95±0.046 -0.207±0.026-0.173±0.00876.64±0.1200.480±0.108-0.473±0.061NaHCO3 40 3 PH6.80 6.91±0.043 -0.287±0.020-0.070±0.006 6.77±0.0120.213±0.007-0.330±0.03780 5 PH6.80 6.89±0.025 -0.290±0.0330.040±0.013 6.77±0.0110.412±0.0110.097±0.032復方碳酸氫鈉40 4 PH6.80 6.90±0.041 -0.062±0.0320.068±0.039 6.76±0.0300.307±0.0670.089±0.03280 5 PH6.80 6.89±0.026 0.196±0.02260.302±0.035 6.75±0.0340.721±0.0630.296±0.012Carbicarb 40 7 PH6.80 6.89±0.047 -0.017±0.0410.110±0.040 6.72±0.0200.789±0.0720.127±0.04880 3 PH6.80 6.86±0.015 0.320±0.023 0.530±0.033 6.73±0.0311.087±0.0610.484±0.004表(1)實驗與對照組的實驗條件人淋巴細胞，實驗細胞溶液PH7.40。
表(2)實驗與對照組的實驗條件人淋巴細胞，實驗細胞溶液PH7.40。附加醋酸鈉。
表(3)實驗與對照組的實驗條件人淋巴細胞，實驗細胞溶液PH6.80。
本發(fā)明實驗結(jié)果進一步證明如下幾個問題(1)關(guān)于有效提高細胞內(nèi)PH值TRIBONATE與NAHCO3的作用是相似的。實驗條件下的TRIBONATE不能有效提升細胞內(nèi)PH，我們在這里觀察到的結(jié)果與臨床進行心肺腦復蘇治療用TRIBONATE所觀察到的結(jié)果是一致的。對CARBICARB所觀察到的結(jié)果與它在臨床上所表現(xiàn)的高強堿性也是相符合的。
(2)關(guān)于本發(fā)明復方碳酸氫鈉注射液本發(fā)明復方碳酸氫鈉注射液在相同的實驗條件下所獲得的實驗結(jié)果是令人滿意的。它既能有效提高細胞內(nèi)PH取代TRIBONATE又能克服CARBICARB引起的細胞內(nèi)過度堿(細胞內(nèi)堿中毒)。
權(quán)利要求
1.一種復方碳酸氫鈉注射液，其特征在于它是由下述組分按重量比組成碳酸氫鈉∶三氨基甲烷＝1∶(2-3)；鹽酸微量將完全溶解的三氨基甲烷溶液的PH值滴定到8.2-9.0；溶劑為蒸餾水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復方碳酸氫鈉注射液的制備方法，其特征在于它是由下述組分按重量比組成碳酸氫鈉∶三氨基甲烷＝1∶(2-3)；鹽酸微量將完全溶解的三氨基甲烷溶液的PH值滴定到8.2-9.0；溶劑為蒸餾水；本發(fā)明制備方法包括下述步驟(1)按上述重量比取三氨基甲烷粉劑，加入占總?cè)芤?5％的蒸餾水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；(2)取微量鹽酸將完全溶解的三氨基甲烷溶液的PH值滴定到8.2-9.0；(3)按上述重量比取碳酸氫鈉粉劑，加入占總?cè)芤?8％的蒸餾水，得完全溶解碳酸氫鈉溶液待用；(4)將完全溶解的碳酸氫鈉溶液混入PH為8.2-9.0的三氨基甲烷溶液中；(5)用蒸餾水將溶液總量添加成100％；(6)將混合后的液體過濾，分裝，密封后，滅菌，即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復方碳酸氫鈉注射液，是臨床治療多種疾病引起或最終導致機體酸堿代謝紊亂的藥物。它是由下述組分按重量比組成碳酸氫鈉∶三氨基甲烷＝1∶(2－3)；鹽酸微量將完全溶解的三氨基甲烷溶液的pH值滴定到8.2－9.0；溶劑為蒸餾水。本發(fā)明的顯著效果是(1)它能有效地轉(zhuǎn)化(病理壯狀態(tài)下)體內(nèi)蓄積的乳酸。(2)它能有效地提供足夠的外源性碳酸氫鹽。(3)它能有效地糾正細胞內(nèi)的酸中毒。(4)它不引起細胞內(nèi)的堿中毒(堿過剩)。(5)經(jīng)靜脈輸注，它不刺激血管內(nèi)皮，不引起血管內(nèi)血栓形成。(6)它能保持動靜脈血氧分壓，二氧化碳分壓正常。(7)它不影響血漿滲透壓。
文檔編號A61K33/10GK1593455SQ0313394
公開日2005年3月16日 申請日期2003年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月11日
發(fā)明者李玉才 申請人:李玉才