專利名稱：一種治療和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物及使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種傳統(tǒng)藥物的新的用途，具體地說是硝酸甘油。迄今為止，該藥一直用于治療心血管疾病，本發(fā)明顯示硝酸甘油具有治療腫瘤和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的新功效。
硝酸甘油(glyceryl trinitrate，GTN；C3H5(ONO2)3，227.1)治療心絞痛已有100多年的歷史，至今仍是治療心絞痛發(fā)作的急救藥物之一，然而最初對其作用原理不十分清楚，僅知道能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，直到1998年才解開這個(gè)謎。原來GTN治療心絞痛發(fā)作是由于它在體內(nèi)能降解生成NO，NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP含量，從而激活依賴于cGMP的蛋白激酶，促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化而松弛平滑肌，其主要優(yōu)點(diǎn)是舒張壓的下降較收縮壓少，能增加冠脈血流，降低心室容量和室壁張力，舒張較大的心外膜血管及側(cè)枝血管，但對阻力血管的舒張作用微弱。
GTN靜滴1～3分起效，停藥后5～10分鐘消退。除靜脈注用外，舌下含化易經(jīng)口腔粘膜吸收，其生物利用度為80％，而口服時(shí)僅8％?？诜┝縂TN，在肝中迅速被代謝，難以達(dá)到療效，只有口服大劑量時(shí)肝酶被飽和，部分藥物逃脫肝代謝以原藥進(jìn)入體循環(huán)發(fā)揮作用，因此口服GTN對心血管病人的擴(kuò)血管作用較差，多采用舌下含服的方式。GTN也可經(jīng)皮膚吸收達(dá)到治療效果。
GTN在細(xì)胞中經(jīng)谷胱甘肽還原酶還原為大量的二硝酸代謝產(chǎn)物，小量為單硝酸代謝產(chǎn)物和無機(jī)亞硝酸鹽。硝酸酯類脫硝基的速度主要取決于內(nèi)源性谷胱甘肽的含量，因?yàn)樵诖怂幋x和釋放NO過程中必須有谷胱甘肽提供還原性巰基。
臨床證明，GTN可迅速發(fā)生耐受性，停藥后一定時(shí)間能逆轉(zhuǎn)。目前認(rèn)為耐受的機(jī)制為GTN在血管平滑肌細(xì)胞或通過細(xì)胞外途徑，經(jīng)過復(fù)雜的生物反應(yīng)生成NO，其反應(yīng)過程需巰基(-SH)參與，而-SH主要來自半胱氨酸[Munzel T et al.Circulation 1989，79188]，No與-SH相互作用形成亞硝基硫醇(nitrosothiol)可激活平滑肌細(xì)胞中的鳥苷酸環(huán)化酶，生成c GMP，因缺乏-SH而發(fā)生耐受性。
腫瘤細(xì)胞代謝有三個(gè)重要特征1)高分裂、高代謝，因此，在代謝過程中伴有大量自由基產(chǎn)生；2)能量供給以無氧酵解為主，故它較正常細(xì)胞處于相對酸性的環(huán)境，酸性環(huán)境有利于NO的生成；3)高活性表達(dá)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)，尤其是GST同功酶---GSTπ，GSTπ在惡性腫瘤中升高最為明顯；它可清除過氧化物從而保護(hù)細(xì)胞免遭過氧化作用的損害；與4-氫鏈烯、堿基丙烯、過氧化氫等脂質(zhì)或DNA的過氧化代謝產(chǎn)物結(jié)合，從而清除這些物質(zhì)對細(xì)胞的毒性。簡言之，迅速生長的腫瘤細(xì)胞中還原性谷胱甘肽的含量大大高于正常細(xì)胞。
一氧化氮(Nitric Oxide，NO)作為一種重要的生物活性分子，參與體內(nèi)一系列生理和病理?xiàng)l件下的生物過程，調(diào)節(jié)循環(huán)、神經(jīng)、免疫等系統(tǒng)一系列的生理活動(dòng)，如血管擴(kuò)張、血管通透性、血小板粘附和聚集、神經(jīng)信號傳遞、宿主防御反應(yīng)等，同時(shí)也參與包括腫瘤在內(nèi)的病理過程。研究進(jìn)一步顯示，高濃度的NO對腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，其可能機(jī)制為1)由NO介導(dǎo)的活化Mφ對腫瘤細(xì)胞的廣譜殺傷作用。其機(jī)制可能經(jīng)過T細(xì)胞識(shí)別抗原→T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子→細(xì)胞因子刺激Mφ產(chǎn)生NO→NO殺傷腫瘤細(xì)胞。[Kumagai H et al.JAntibiot Tokyo.1995；48(4)321]2)NO極易與含有Fe-S中心的蛋白質(zhì)Fe作用形成Fe-NO，引起檸檬酸循環(huán)的順烏頭酸酶和線粒體呼吸鏈上的復(fù)合物I、II中的Fe-S輔基降解，阻斷腫瘤靶細(xì)胞的能量代謝，從而抑制瘤細(xì)胞生長或引起瘤細(xì)胞死亡。[Rao DN et al.Arch Biochem Biophys.1995；321(2)363]3)NO作用于腫瘤細(xì)胞DNA合成過程中的酶、影響DNA復(fù)制或直接使DNA硝基化，抑制瘤細(xì)胞增殖。[Roy B et al.Biochemistry.1995；34(16)5411]4)NO右與超氧陰離子(O2-)反應(yīng)形成過氧亞硝酸根(ONOO-)，ONOO-質(zhì)子化后迅速分裂成毒性更高的羥自由基(OH)和穩(wěn)定的NO2-。羥自由基活性十分高，在體內(nèi)可誘發(fā)腫瘤細(xì)胞多方面的損害，如脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)、氨基酸膠聯(lián)有及與DNA、RNA共價(jià)結(jié)合，因而使NO具有抗腫瘤的功能。[Ngugen T et al.Pro Natl Acad Sci USA，1992；89(7)3030]本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的長期小劑量(每次2.5mg；每日3次)給GTN口服或通過輔助裝置分次大劑量(10-30mg)導(dǎo)入腫瘤組織或經(jīng)皮緩釋給藥，使機(jī)體正常組織如血管因缺乏-SH而發(fā)生耐受，不會(huì)導(dǎo)致血管擴(kuò)張引起血壓降低，而腫瘤細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽被大量氧化1)與谷胱甘肽反應(yīng)消耗還原性谷胱甘肽，降低抗氧化活性而間接的增加了腫瘤細(xì)胞由于高代謝產(chǎn)生的自由基的毒性作用和提高放化療的靈敏度。
2)GTN被還原為二硝酸代謝產(chǎn)物、單硝酸代謝產(chǎn)物和無機(jī)亞硝酸鹽，亞硝酸鹽在腫瘤細(xì)胞微酸性條件下與還原性巰基反應(yīng)生成亞硝基硫醇，后者進(jìn)一步反應(yīng)生成NO，高濃度的NO對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1)老藥新用。利用GTN的分解代謝和腫瘤細(xì)胞的代謝特點(diǎn)將用于治療心絞痛的藥物用于腫瘤的治療和預(yù)防。
2)安全。由于該藥已有上百年使用的歷史和臨床經(jīng)驗(yàn)積累，對其特點(diǎn)有深刻的了解。
3)成本低。與現(xiàn)今臨床上使用的抗腫瘤藥比較該藥具有極明顯的價(jià)格優(yōu)勢。
4)多用途。該藥可用于預(yù)防腫瘤、治療腫瘤和降低化療藥物的耐藥等。
權(quán)利要求
1.一種治療和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物及使用方法，其特征在于該藥物為治療心血管的常用藥物----硝酸甘油。低劑量長期(三天以上)使用時(shí)它具有治療腫瘤和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的功效；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述該藥物可以制成片劑、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊和緩釋膠囊)等經(jīng)口服胃腸吸收發(fā)揮作用；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述該藥物可制成貼膜等劑型外用經(jīng)皮膚吸收發(fā)揮作用；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述該藥物可通過各種輔助裝置直接導(dǎo)入腫瘤組織內(nèi)發(fā)揮作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物及使用方法。其特征在于藥物硝酸甘油是一種常用的治療心血管疾病的藥物，該藥物在使用過程中如連續(xù)服用超過3天以上機(jī)體就可在一定程度上產(chǎn)生“耐藥”，本發(fā)明利用這種“耐藥特性給患者持續(xù)低劑量用藥而發(fā)揮治療腫瘤和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。治療用藥時(shí)藥物可通過口服、或用導(dǎo)管直接用于腫瘤局部，預(yù)防用藥亦可通過低劑量長期口服或經(jīng)皮用藥。
文檔編號A61K31/045GK1491643SQ0313463
公開日2004年4月28日 申請日期2003年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月29日
發(fā)明者田亞平, 汪德清 申請人:中國人民解放軍總醫(yī)院