專利名稱：草烏甲素脂肪乳輸液及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種草烏甲素脂肪乳輸液及其生產(chǎn)方法，屬于醫(yī)藥制劑的生產(chǎn)及加工。
背景技術(shù)：
大容量注射劑(簡稱輸液)是較為常用且較為重要的劑型之一。它在危急重癥病人的救治中起到極其重要的作用。隨著醫(yī)藥技術(shù)與經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，醫(yī)療部門對輸液的要求也不斷提高。美、英等國家在20世紀(jì)30年代，開始研究高能量的靜脈注射用脂肪乳劑，直到1957年Upjohn公司才正式提供靜脈注射用的脂肪乳供臨床應(yīng)用。中國從1980年開始以引進(jìn)的方式生產(chǎn)脂肪乳。但是迄今絕大部分的脂肪乳輸液只能作為營養(yǎng)支持劑使用，不能作為療效型制劑使用。草烏甲素是從毛莨科烏頭屬植物滇西都拉(Aconitum BulleyanumDiels)中分離出來的新生物堿——滇西都拉堿甲(Bulleyaconitine A)，依據(jù)現(xiàn)有的報(bào)道，它也可以從其他植物中獲得，還可以用半合成的方法制得。目前草烏甲素的制劑有注射液、片劑、口服液、軟膠囊。最早開發(fā)的是注射液，臨床上對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰肌勞損、肩周炎、四肢扭傷、挫傷等病癥有較好的療效。此外亦可用于癌癥、手術(shù)等產(chǎn)生的疼痛；對于帶狀皰疹等有一定的療效。由于草烏甲素不溶于水且易分解，故將其制成注射液時(shí)，不得不使用乙醇或丙二醇等有機(jī)溶劑，導(dǎo)致注射時(shí)產(chǎn)生劇烈疼痛及注射部位紅腫等缺陷，嚴(yán)重影響了該制劑的應(yīng)用范圍。專利號(hào)為93119545.4的中國專利，公開了‘草烏甲素口服劑型’，專利號(hào)為98106595.3的另一中國專利，公開了‘草烏甲素軟膠囊及其生產(chǎn)方法’。上述口服制劑存在起效慢及口服時(shí)嘴麻等病人依從性差的缺陷。因此，現(xiàn)有的藥物制劑已無法滿足對危急重癥病人實(shí)施快速、有效救治的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種質(zhì)量穩(wěn)定，且抗炎止痛與能量補(bǔ)充合二為一的草烏甲素脂肪乳輸液及其生產(chǎn)方法。
本發(fā)明通過下列技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)所述草烏甲素脂肪乳輸液，包括藥物有效成分、藥用輔料及乳化劑，其特征在于以草烏甲素為藥物有效成分，且每瓶輸液含有草烏甲素0.1～0.8mg，配以適量藥用輔料及乳化劑制成醫(yī)藥上可接受的脂肪乳輸液。
所述藥用輔料為能夠提供高能的脂肪酸或其衍生物，脂肪酸或其衍生物為飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸或必需脂肪酸中的一種或幾種，具體是大豆油、花生油、精煉米糠油、小麥胚芽油、芝麻油、棉籽油、月見草油、紫蘇油、沙棘油、紅花油、亞麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、青刺果油、深海魚油、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、多不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸及其酯、二十二碳六烯酸及其酯、甘油中的一種或兒種。
所述乳化劑為卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂、黃原膠、蔗糖酯、低酯果膠、阿拉伯膠、人參皂苷、西洋參皂苷、三七皂苷、絞果藍(lán)皂苷中的一種或幾種。
所述草烏甲素脂肪乳輸液中，可根據(jù)需要加入一些不影響脂肪的乳化及穩(wěn)定性的其他營養(yǎng)劑或治療藥劑，具體是天門冬氨酸、精氨酸等氨基酸中的一種或幾種，以及氯化鈣、氯化鉀、硫酸鋅、硫酸錳等微量元素中的一種或幾種。
在研究草烏甲素脂肪乳輸液的過程中，解決了如下難題由于草烏甲素不溶于水、易分解，且在藥物中的含量又相當(dāng)少，因此，要讓它完全溶解并均勻地分布在藥物制劑中是很難掌握的。用現(xiàn)有技術(shù)中的乙醇或丙二醇等有機(jī)溶劑，則不能制備成大劑量的輸液劑，否則患者是無法接受的。我們對草烏甲素的性能進(jìn)行了詳盡研究與探討，最終獲得了先將微量的草烏甲素溶解在油脂溶劑中，然后再將草烏甲素油脂以及藥用乳化劑用現(xiàn)有加工工藝制成脂肪乳輸液，從而提高該藥物制劑的依從性能，使患者能夠接受。
本發(fā)明提供的草烏甲素脂肪乳輸液的生產(chǎn)方法包括以下步驟1、草烏甲素溶于藥用輔料的油脂中，并注意使其完全溶解；2、將乳化劑溶于水或油脂中；
3、將草烏甲素油脂及油溶乳化劑或水溶乳化劑混合后，于50～80℃打碎成粗乳；4、將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再進(jìn)一步乳化，得細(xì)分散的亞微乳(即脂肪乳)；5、調(diào)節(jié)pH值，濾除粗乳滴與碎片后，濾液分裝，扎蓋，得脂肪乳輸液產(chǎn)品；6、將所得制劑預(yù)熱，在121℃下滅菌15分鐘，或用旋轉(zhuǎn)滅菌器滅菌，沖熱水逐漸冷卻，陰涼處保存。
上述各步驟均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，配液過程在100級(jí)的條件下進(jìn)行。
本發(fā)明提供的草烏甲素脂肪乳輸液經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明1、穩(wěn)定性在常溫下草烏甲素脂肪乳輸液放置1年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項(xiàng)指標(biāo)均合格，完全符合注射用的要求。
2、血管刺激性試驗(yàn)用大白兔做刺激性實(shí)驗(yàn)，草烏甲素脂肪乳輸液的刺激性為0~1級(jí)，即無明顯變化或輕度充血。
3、消炎鎮(zhèn)痛在消炎鎮(zhèn)痛方面與草烏甲素粉針和草烏甲素注射液的作用基本一致。
下面給出本發(fā)明的具體實(shí)施例，但本發(fā)明的范圍并不局限于此。
實(shí)施例1配方草烏甲素 0.1g 大豆油 7500g甘油 1250g大豆磷脂750g制備工藝在100級(jí)的條件下，將草烏甲素先溶于適量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將大豆磷脂加入到20000ml的注射用水中，再加入草烏甲素甘油液和大豆油，補(bǔ)加注射用水至50000ml。于70～80℃用組織打碎機(jī)制得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機(jī)乳化，即得細(xì)分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號(hào)垂熔漏斗過濾，精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)合格，得1000瓶50ml∶0.1mg之規(guī)格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
實(shí)施例2配方草烏甲素 0.2g 紅花油 6000g甘油 1000g低脂果膠700g制備工藝在100級(jí)的條件下，將草烏甲素先溶于適量的紅花油中，并注意使其完全溶解。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將低脂果膠加入到20000ml的注射用水中，再加入草烏甲素紅花油液及甘油，補(bǔ)加注射用水至50000ml。于70～80℃用組織打碎機(jī)制得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機(jī)乳化，即得細(xì)分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號(hào)垂熔漏斗過濾，精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)合格，得1000瓶50ml∶0.2mg之規(guī)格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
實(shí)施例3配方草烏甲素0.1g 芝麻油6500g月見草油1000g 甘油 1200g大豆磷脂700g制備工藝在100級(jí)的條件下，將草烏甲素先溶于適量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將大豆磷脂加入到20000ml的注射用水中，再加入草烏甲素甘油液和月見草油，芝麻油，補(bǔ)加注射用水至50000ml。于70～80℃用組織打碎機(jī)制得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機(jī)乳化，即得細(xì)分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號(hào)垂熔漏斗過濾，精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)合格，得1000瓶50ml∶0.1mg之規(guī)格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
實(shí)施例4配方草烏甲素0.4g 大豆油7500gγ-亞麻酸 1000g甘油 1250g大豆磷脂750g
制備工藝在100級(jí)的條件下，將草烏甲素先溶于適量的大豆油中，并注意使其完全溶解。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將大豆磷脂加入到20000ml的注射用水中，再加入草烏甲素大豆油液、甘油、γ-亞麻酸，補(bǔ)加注射用水至50000ml。于60～70℃用組織打碎機(jī)制得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機(jī)乳化，即得細(xì)分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號(hào)垂熔漏斗過濾，精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)合格，得1000瓶50ml∶0.4mg之規(guī)格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
實(shí)施例5配方草烏甲素0.6g大豆油500g二十二碳六烯酸及其酯500g維生素E 100g甘油1250g 卵磷脂650g制備工藝在100級(jí)的條件下，將草烏甲素先溶于適量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將卵磷脂加入到注射用水，再加入草烏甲素甘油液、大豆油、二十二碳六烯酸乙酯，補(bǔ)加注射用水至50000ml。于55～60℃用組織打碎機(jī)制得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機(jī)乳化，即得細(xì)分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號(hào)垂熔漏斗過濾，精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)、合格、的成品?？芍频?000瓶50ml∶0.6mg之規(guī)格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
實(shí)施例6配方草烏甲素 0.2g 大豆油 500g沙棘油 600g 甘油 1250g腦磷脂 650g 三七總皂苷 100g制備工藝在100級(jí)的條件下，將草烏甲素先溶于適量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將腦磷脂、三七總皂苷加入到20000ml的注射用水中，再加入草烏甲素甘油液及大豆油和沙棘油，補(bǔ)加注射用水至50000ml。于70～75℃用組織打碎機(jī)制得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機(jī)乳化，即得細(xì)分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號(hào)垂熔漏斗過濾，精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)合格，得1000瓶50ml∶0.2mg之規(guī)格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
實(shí)施例7配方草烏甲素 0.8g 大豆油 7500g甘油 1250g大豆磷脂 750g八種必需氨基酸混合物 400g制備工藝在100級(jí)的條件下，將草烏甲素先溶于適量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將大豆磷脂及八種必需氨基酸混合物加入到20000ml的注射用水中，再加入草烏甲素甘油液及大豆油，補(bǔ)加注射用水至50000ml。于70～80℃用組織打碎機(jī)制得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機(jī)乳化，即得細(xì)分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號(hào)垂熔漏斗過濾，精濾液送入分裝機(jī)，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)合格，得1000瓶50ml∶0.8mg之規(guī)格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
本發(fā)明提供的草烏甲素脂肪乳輸液，經(jīng)藥學(xué)、藥效學(xué)研究，結(jié)果如下1、草烏甲素脂肪乳輸液穩(wěn)定性試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測定和鑒別等參照云南省1996年藥品標(biāo)準(zhǔn)集中草烏甲素注射液。結(jié)果如下

結(jié)果表明該發(fā)明制備的樣品，經(jīng)過初步穩(wěn)定性考察，產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，可達(dá)一年以上。
2、草烏甲素脂肪乳輸液的鎮(zhèn)痛作用小鼠扭體法小鼠30只，隨機(jī)分成3組，每組10只，注射給藥后20min，小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，記錄5～15min小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，計(jì)算并比較組間差異顯著性，結(jié)果見下表組別 體重 劑量(mg/Kg) 扭體次數(shù) 抑制率空白組 20±1.0 等體積 30.8±8.02嗎啡組 20±1.2 10 2.5±1.55 92.1％輸液組 20±1.1 4ml/只 19.9±6.72 42.4％結(jié)果表明草烏甲素脂肪乳輸液有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
3、草烏甲素脂肪乳輸液的抗炎作用用Whttle法，小鼠30只，隨機(jī)分成3組，每組10只，注射給藥后20min，小鼠尾靜脈注射0.5％伊文思蘭0.2ml/只后及時(shí)腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后處死小鼠，腹腔注射生理鹽水5ml輕揉后抽取腹腔液，離心，上清液于620nm處測定光密度值，計(jì)算并比較組間差異顯著性，結(jié)果見下表組別 體重劑量(mg/Kg)光密度值 抑制率空白組20±1.1 等體積 0.27±0.05司匹林20±1.1 2000.13±0.0260.5％輸液組20±1.3 4ml/只 0.17±0.0349.4％結(jié)果表明草烏甲素脂肪乳輸液具有一定的抗炎活性。
4、草烏甲素脂肪乳輸液的刺激性試驗(yàn)取健康家兔4只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分為兩組，分別在其左右腿股四頭肌上注射草烏甲素脂肪乳輸液1ml(實(shí)施例5)，藥后48h處死兔子，剖檢股四頭肌，縱向切開觀察注射局部肌肉刺激反應(yīng)，并按下表換算出相應(yīng)的反應(yīng)級(jí)。
局部肌肉刺激反應(yīng)級(jí)表反應(yīng)級(jí) 刺激反應(yīng)0無明顯變化1輕度充血，其范圍小于0.5～1.0cm2中度充血，其范圍小于0.5～1.0cm3重度充血，伴有肌肉變性4出現(xiàn)壞死，有褐色變性5出現(xiàn)廣泛性壞死結(jié)果草烏甲素脂肪乳輸液的刺激性為0級(jí)，即無刺激性。
權(quán)利要求
1.一種草烏甲素脂肪乳輸液，包括藥物有效成分、藥用輔料及乳化劑，其特征在于以草烏甲素為藥物有效成分，且每瓶輸液含有草烏甲素0.1～0.8mg，配以適量藥用輔料及乳化劑制成醫(yī)藥上可接受的脂肪乳輸液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏甲素脂肪乳輸液，其特征在于所述藥用輔料為能夠提供高能的脂肪酸或其衍生物，脂肪酸或其衍生物為飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸或必需脂肪酸中的一種或幾種，具體是大豆油、花生油、精煉米糠油、小麥胚芽油、芝麻油、棉籽油、月見草油、紫蘇油、沙棘油、紅花油、亞麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、青刺果油、深海魚油、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、多不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸及其酯、二十二碳六烯酸及其酯、甘油中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏甲素脂肪乳輸液，其特征在于所述乳化劑為卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂、黃原膠、蔗糖酯、低酯果膠、阿拉伯膠、人參皂苷、西洋參皂苷、三七皂苷、絞果藍(lán)皂苷中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的草馬甲素脂肪乳輸液，其特征在于所述草烏甲素脂肪乳輸液中，可根據(jù)需要加入一些不影響脂肪的乳化及穩(wěn)定性的其他營養(yǎng)劑或治療藥劑，具體是天門冬氨酸、精氨酸等氨基酸中的一種或幾種，以及氯化鈣、氯化鉀、硫酸鋅、硫酸錳等微量元素中的一種或幾種。
5.草烏甲素脂肪乳輸液的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟A、草烏甲素溶于藥用輔料的油脂中，并注意使其完全溶解；B、將乳化劑溶于水或油脂中；C、將草烏甲素油脂及油溶乳化劑或水溶乳化劑混合后，于50～80℃打碎成粗乳；D、將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再進(jìn)一步乳化，得細(xì)分散的亞微乳(即脂肪乳)；E、調(diào)節(jié)pH值，濾除粗乳滴與碎片后，濾液分裝，扎蓋，得脂肪乳輸液產(chǎn)品；F、將所得制劑預(yù)熱，在121℃下滅菌15分鐘，或用旋轉(zhuǎn)滅菌器滅菌，沖熱水逐漸冷卻，陰涼處保存。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的草烏甲素脂肪乳輸液的生產(chǎn)方法，其特征在于上述各步驟均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，配液過程在100級(jí)的條件下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供一種草烏甲素脂肪乳輸液及其生產(chǎn)方法，包括藥物有效成分、藥用輔料及乳化劑，其特征在于以草烏甲素為藥物有效成分，且每瓶輸液含有草烏甲素0.1～0.8mg，配以適量藥用輔料及乳化劑制成醫(yī)藥上可接受的脂肪乳輸液。在常溫下能放置1年，產(chǎn)品性能穩(wěn)定、可靠，用大白兔做刺激性實(shí)驗(yàn)，其刺激性為0～1級(jí)，無明顯變化或輕度充血，具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用及能量補(bǔ)充作用，同時(shí)起效快，病人依從性好。
文檔編號(hào)A61K9/107GK1602865SQ0313491
公開日2005年4月6日 申請日期2003年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月30日
發(fā)明者余娟 申請人:昆明紫健生物技術(shù)有限公司