專利名稱：七葉皂苷及其衍生物在制備治療肺部急性炎癥和水腫中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及七葉皂苷及其衍生物在制備治療肺部急性炎癥和水腫中的應(yīng)用，具體涉及七葉皂苷、七葉皂苷氨基酸鹽和七葉皂苷堿金屬鹽在制備治療肺部急性炎癥和水腫中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肺炎是肺實(shí)質(zhì)的炎癥，可由多種病原體，如細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲、或放射線、化學(xué)、過敏因素引起。肺炎是一種常見病。我國每年約250萬例肺炎發(fā)生，12萬5千人因肺炎死亡，其中老年人和機(jī)體免疫功能低下者發(fā)生肺炎時，病死率尤高。肺炎若按病因可分為細(xì)菌性肺炎、病毒性肺炎、支原體肺炎、真菌性肺炎和其他病原體所致肺炎；若按解剖分類可分為大葉性(肺泡性)肺炎、小葉性(支氣管性)肺炎、間質(zhì)性肺炎；若按是否具有大葉性肺炎或支氣管肺炎的典型特征可分為典型性肺炎和非典型性肺炎。
典型肺炎是指由肺炎鏈球菌等常見細(xì)菌引起的大葉性肺炎或支氣管肺炎。大葉性肺炎是由肺炎雙球菌、嗜血桿菌、克雷氏菌、部分厭氧菌及革蘭氏陰性菌等引起的肺炎?；颊叨啾憩F(xiàn)為發(fā)燒、畏寒、咳嗽帶痰、胸痛。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)病人的白細(xì)胞上升、通常可在痰中找到致病菌，胸部X光呈大葉型肺炎。
非典型肺炎(Atypical pneumonias，非典)是指由支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、立克次體、腺病毒以及其他一些不明微生物引起的肺炎。
SARS引起的非典型肺炎的臨床表現(xiàn)首先病人高燒、干咳，并沒有一般流感的流涕、咽痛等癥狀，也沒有通常感冒常見的白色或黃色痰液，偶有病人痰中帶血絲，病人出現(xiàn)呼吸急促的現(xiàn)象，個別病人出現(xiàn)呼吸窘迫綜合癥。病人白細(xì)胞正?；蛳陆?多下降)；X光胸片特點(diǎn)與臨床狀況分離，一般的肺炎先有很重的臨床表現(xiàn)，后在X光胸片上可以看到肺部有陰影變化；非典則是在臨床癥狀還不嚴(yán)重時，X光片中已顯示病人肺部有絮狀陰影，并呈快速發(fā)展趨勢；通常高燒患者應(yīng)用抗生素都會有明顯效果，但非典用抗生素大多無效。
肺部急性感染、化學(xué)損傷或急性左心衰竭可引起肺部的急性炎癥滲出，嚴(yán)重時引起肺水腫。急性肺水腫是肺部急性感染和化學(xué)性損傷導(dǎo)致病人死亡的重要原因。
對于肺部急性炎癥滲出，治療上采取標(biāo)本兼治的原則。對于感染引起的炎癥，必須給予抗生素進(jìn)行治療。對癥治療應(yīng)采取措施減少急性炎癥的滲出，防治嚴(yán)重炎癥的形成和發(fā)展。對癥治療措施是否及時得當(dāng)，與病人的轉(zhuǎn)軌具有十分密切的關(guān)系。
臨床實(shí)踐中，對嚴(yán)重肺部急性炎癥滲出(包括急性肺炎、肺水腫)的治療，減輕炎癥滲出的主要治療藥物是糖皮質(zhì)激素。但激素在減輕炎癥的同時，對機(jī)體的免疫功能會產(chǎn)生明顯的抑制作用，因此限制了其在發(fā)病早期的使用，對重癥病人自身抗病能力也會產(chǎn)生不良影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了七葉皂苷及其衍生物在制備治療肺部急性炎癥中的應(yīng)用。此種應(yīng)用對機(jī)體的免疫功能不產(chǎn)生任何影響。
本發(fā)明提供了七葉皂苷及其衍生物在制備治療肺水腫中的應(yīng)用，此種應(yīng)用對機(jī)體的免疫功能不產(chǎn)生任何影響。
本發(fā)明所述的七葉皂苷衍生物可以是七葉皂苷氨基酸鹽或七葉皂苷堿金屬鹽，其中七葉皂苷氨基酸鹽可以是任意氨基酸與七葉皂苷形成的氨基酸七葉皂苷，其優(yōu)選為精氨酸七葉皂苷；七葉皂苷堿金屬鹽可以是任意堿金屬與七葉皂苷結(jié)合形成的七葉皂苷堿金屬鹽，其優(yōu)選為七葉皂苷鈉。
駱曉梅，彭濤，七葉皂苷的藥學(xué)和治療作用，國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊，2002；29(3)168-171中介紹，大量體內(nèi)外試驗(yàn)表明七葉皂苷及其粗提物具有抗水腫、抗炎和靜脈緊張性特性，七葉皂苷及其衍生物在炎癥模型的初始滲出階段顯示出有效的防止水腫形成的能力，包括由一系列刺激性的藥物誘導(dǎo)的水腫和由注射福爾馬林誘導(dǎo)大鼠以及用角叉菜膠誘導(dǎo)小鼠的腹膜炎?？顾[作用機(jī)制除涉及對鈣離子敏感性，致使可滲透水的小血管形成一種密封效應(yīng)外，還涉及低氧誘導(dǎo)的人類內(nèi)皮細(xì)胞激活降低作用。在炎癥狀態(tài)下，氧的供應(yīng)降低，由于線粒體氧化磷酸化作用的降低，ATP含量可能會減少。由此產(chǎn)生一系列代謝反應(yīng)前列腺素(PG)和血小板活化因子(PAF)的釋放、中性粒細(xì)胞的補(bǔ)充、粘附和激活，所有這些造成曲張部位靜脈停滯和水腫。七葉皂苷及其衍生物可以很好地拮抗ATP含量減少及磷脂酶A2的增加，后者可導(dǎo)致炎癥介質(zhì)前體的釋放。七葉皂苷及其衍生物除了對血管離子具有敏化活性外，還具有密封特性，該特性可抑制彈性蛋白酶和透明質(zhì)酸酶，尚涉及蛋白多糖的降解，這種多糖是毛細(xì)管內(nèi)皮的重要成分和血管外基質(zhì)的主要成分。七葉皂苷及其衍生物可改變蛋白多糖合成和降解的平衡并朝合成方向移動，加強(qiáng)了毛細(xì)管壁防止?jié)B漏。
所有研究均顯示七葉皂苷及其衍生物不是通過抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)發(fā)揮抗炎、抗水腫作用，即七葉皂苷鈉對免疫系統(tǒng)無明顯影響。
本發(fā)明所述的七葉皂苷及其衍生物在用于治療急性肺炎時，其使用劑量為5-50mg/日。
本發(fā)明所述的七葉皂苷及其衍生物在用于治療肺水腫時，其使用劑量為5-50mg/日。
七葉皂苷及其衍生物可以用于各種原因引起的腦水腫及伴發(fā)的腦功能失調(diào)、各種原因(如創(chuàng)傷、燒傷、燙傷、骨折、手術(shù)后)引起的炎癥與腫脹、靜脈回流障礙性疾病、脊椎綜合癥等的治療。文獻(xiàn)資料顯示七葉皂苷可以明顯降低急性炎癥(急性胸膜炎、急性腹膜炎、腹腔毛細(xì)血管通透性等)的滲出，具有很強(qiáng)的抗炎、抗?jié)B出作用，見Rothkopf M，Vogel G.Newfindings on the efficacy and mode of action of the horse chestnut saponin escinArzneimittelforschung 1976 Feb；26(2)225-35和駱曉梅，彭濤，七葉皂苷的藥學(xué)和治療作用，國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊，2002；29(3)168-171。
對于由感染或化學(xué)因素引起的急性肺炎，七葉皂苷及其衍生物是否能減輕肺部的炎癥滲出未見文獻(xiàn)報道。本發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)七葉皂苷及其衍生物可明顯減少感染或化學(xué)因素引起的肺部炎癥的程度，降低急性肺水腫導(dǎo)致的死亡，即七葉皂苷及其衍生物對感染或化學(xué)因素引起的肺炎、肺水腫具有預(yù)防和治療作用。
對于急性肺炎、肺水腫病人，早期及時使用七葉皂苷及其衍生物對肺部急性炎癥的發(fā)生發(fā)展將會產(chǎn)生明顯的抑制作用，因此對減輕病人癥狀，加快病人康復(fù)具有重要意義。
本發(fā)明所述的七葉皂苷及其衍生物可從天師栗、七葉樹果實(shí)等植物中提取，也可以通過化學(xué)方法制備而成。
本發(fā)明所述的七葉皂苷及其衍生物在用于治療急性肺炎、肺水腫時，可以通過靜脈或口服途徑給藥。七葉皂苷及其衍生物可以制成注射給藥制劑，如粉針、注射液或注射用乳劑，也可以制備成口服給藥制劑如片劑、膠囊、顆粒劑。
本發(fā)明人以七葉皂苷鈉為例，通過下列試驗(yàn)來證明七葉皂苷及其衍生物在制備治療肺部急性炎癥和水腫中的應(yīng)用，但并不限于以下試驗(yàn)。
具體實(shí)施例方式
試驗(yàn)例1七葉皂苷鈉對大鼠急性肺水腫的作用實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊源笫蠹毙苑嗡[為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，觀察七葉皂苷鈉對肺部嚴(yán)重急性滲出的作用，以證明七葉皂苷鈉具有治療嚴(yán)重肺部急性炎癥的應(yīng)用。
實(shí)驗(yàn)材料Wistar大鼠，體重230~300g，31只，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心提供。地塞米松磷酸鈉注射液，天津藥業(yè)漣水有限公司生產(chǎn)，批號0105305，5mg/ml。注射用七葉皂苷鈉，山東綠葉制藥股份有限公司，批號20010612，10mg/支。鹽酸腎上腺素注射液，北京市永康藥業(yè)有限公司，批號20020810，1mg/ml。
實(shí)驗(yàn)方法Wistar大鼠，分為三組，即模型組、地塞米松陽性對照組和七葉皂苷鈉組。其中模型組9只，地塞米松組10只，七葉皂苷鈉組12只。七葉皂苷鈉組于造模前8小時尾靜脈注射七葉皂苷鈉1.8mg/kg體重，給藥體積0.3ml/100g體重；地塞米松組于造模前1小時尾靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液10mg/kg體重，給藥體積0.3ml/100g體重。
急性肺水腫模型大鼠尾靜脈注射鹽酸腎上腺素0.1mg/kg體重，給藥體積0.3ml/100g體重。觀察給藥后大鼠一般狀態(tài)及死亡情況。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果給予七葉皂苷鈉或地塞米松后，大鼠一般狀態(tài)未見明顯異常。給予腎上腺素造模后，模型組大多數(shù)動物、七葉皂苷鈉組和地塞米松組部分動物幾分鐘內(nèi)出現(xiàn)明顯的呼吸困難，口腔和鼻腔吐出粉紅色泡沫分泌物，并在數(shù)分鐘內(nèi)死亡；其他動物也出現(xiàn)短暫的呼吸急促，但10分鐘左右即可緩解。
造模后觀察24小時，記錄30分鐘內(nèi)死亡動物數(shù)(30分鐘至24小時未出現(xiàn)死亡)，結(jié)果顯示(表1)七葉皂苷鈉可明顯降低急性肺水腫大鼠的死亡率(p＜0.05)。
表1.七葉皂苷鈉和地塞米松對腎上腺素致大鼠肺水腫的影響

結(jié)論七葉皂苷鈉對重度的肺部滲出-肺水腫具有明顯的抑制作用。
試驗(yàn)例2七葉皂苷鈉對光氣中毒肺水腫的作用實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊怨鈿庖鸬拇笫蠹毙苑嗡[為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?光氣引起的肺水腫，在1-3天表現(xiàn)快速的進(jìn)展性變化，臨床癥狀出現(xiàn)前肺部X光檢查即顯示明顯變化，肺水腫發(fā)展快，病死率高)，觀察七葉皂苷鈉對肺部嚴(yán)重急性滲出的作用，以證明七葉皂苷鈉具有治療嚴(yán)重肺部急性炎癥的用途。
實(shí)驗(yàn)材料Wistar大鼠，體重230-270g，80只，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心提供。地塞米松磷酸鈉注射液，天津藥業(yè)漣水有限公司生產(chǎn)，批號0105305，5mg/ml。注射用七葉皂苷鈉，山東綠葉制藥股份有限公司，批號20010612，10mg/支。
實(shí)驗(yàn)方法動物隨機(jī)分為4組(每組20只)正常對照組，不染毒，給予生理鹽水；模型組，染毒后給予生理鹽水；地塞米松組，染毒后立即給予地塞米松磷酸鈉注射液10mg/kg，0.3ml/100g；七葉皂苷鈉組，染毒后立即尾靜脈注射七葉皂苷鈉1.8mg/kg，0.3ml/100g。按文獻(xiàn)唐治華等，大鼠急性光氣中毒肺表面活性物質(zhì)改變，中華勞動衛(wèi)生與職業(yè)病雜志，1994；12(4)229-231的方法給大鼠染毒。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，正常對照組動物全部存活；模型組動物存活6只(30％)；地塞米松組存活12只(60％)；七葉皂苷鈉組存活14只(70％)。
結(jié)論七葉皂苷鈉與地塞米松均可明顯降低光氣引起的動物死亡率。即七葉皂苷鈉可抑制光氣引起的肺水腫。
試驗(yàn)例3七葉皂苷鈉對肺炎球菌感染性急性肺炎肺部炎癥的作用實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊源笫蠓窝浊蚓腥痉窝诪閷?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停^察七葉皂苷鈉對肺部嚴(yán)重急性滲出的作用，以證明七葉皂苷鈉具有治療嚴(yán)重肺部急性炎癥的用途。
材料和方法Wistar雄性大鼠，5～6月齡，30只。
注射用七葉皂苷鈉，山東綠葉制藥股份有限公司，批號20010612，10mg/支。
肺炎雙球菌由煙臺毓黃頂醫(yī)院實(shí)驗(yàn)中心提供，使用前用無菌生理鹽水稀釋。
模型與分組參照張均田主編的《現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》中氣管插管法制作肺炎模型。分組為正常對照組、模型組、七葉皂苷鈉組，每組10只。模型組和七葉皂苷鈉組均給予肺炎球菌制作模型。模型組和正常對照組每天給予生理鹽水靜脈注射；七葉皂苷鈉組于造模后尾靜脈每天注射七葉皂苷鈉1.8mg/kg，0.3ml/100g。連續(xù)給藥4天，第5天解剖，取肺臟稱重、烘干、計(jì)算含水量，并觀察病理變化。
表3七葉皂苷鈉對肺炎球菌肺炎肺部炎癥的影響表3七葉皂苷鈉對肺炎球菌肺炎肺部炎癥的影響

肺臟病理改變正常對照組大鼠肺組織形態(tài)結(jié)構(gòu)正常。模型組肺組織大部分被破壞，肺泡壁血管明顯充血、水腫，支氣管周圍、小葉間和肺泡間隔的結(jié)締組織血管周圍有大量的以單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及少量中性白細(xì)胞浸潤，肺泡壁明顯增厚，嚴(yán)重浸潤的區(qū)域連成片，見有纖維性增生。七葉皂苷鈉組肺泡血管充血、水腫，但明顯輕與模型組，支氣管周圍、小葉間和肺泡間隔結(jié)締組織血管周圍有散在的單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。
結(jié)論七葉皂苷鈉可明顯減輕感染引起的肺部炎癥，因此可用于肺炎的對癥治療。
權(quán)利要求
1.七葉皂苷及其衍生物在制備治療肺部急性炎癥(其中包括典型肺炎和非典型肺炎)方面的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于七葉皂苷衍生物為七葉皂苷氨基酸鹽或七葉皂苷堿金屬鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于七葉皂苷氨基酸鹽優(yōu)選為精氨酸七葉皂苷。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于七葉皂苷堿金屬鹽優(yōu)選為七葉皂苷鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的應(yīng)用，其使用劑量為5-50mg/日。
6.七葉皂苷及其衍生物在制備治療肺水腫疾病中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于七葉皂苷衍生物為七葉皂苷氨基酸鹽或七葉皂苷堿金屬鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于七葉皂苷氨基酸鹽優(yōu)選為精氨酸七葉皂苷。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于七葉皂苷堿金屬鹽優(yōu)選為七葉皂苷鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9任一所述的應(yīng)用，其使用劑量為5-50mg/日。
全文摘要
本發(fā)明涉及七葉皂苷及其衍生物在制備治療肺部急性炎癥和水腫中的應(yīng)用，具體地涉及七葉皂苷及其七葉皂苷堿金屬鹽或氨基酸鹽在制備治療肺部急性炎癥和水腫中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的七葉皂苷及其衍生物在治療肺部急性炎癥和水腫的同時，具有不抑制機(jī)體的免疫功能的優(yōu)勢。
文檔編號A61P33/00GK1548052SQ0313612
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月15日
發(fā)明者傅風(fēng)華, 王振華, 田京偉, 蔣王林, 王超云 申請人:山東綠葉制藥股份有限公司