專(zhuān)利名稱(chēng)：注射用甲基紅霉素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗生素制劑，特別涉及一種注射用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素制劑。
背景技術(shù)：
甲基紅霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素屬生長(zhǎng)期抑菌劑，通過(guò)阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抗菌作用。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的抗菌譜較廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌及革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)衣原體、支原體、立克次體、螺旋體、放線(xiàn)菌、奴長(zhǎng)菌、少數(shù)分枝桿菌和阿米巴原蟲(chóng)也有抑制作用。臨床上，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素被廣泛應(yīng)用于治療支原體肺炎、結(jié)膜類(lèi)、泌尿系感染、呼吸系感染、皮膚及軟組織感染、百日咳等。常用的大環(huán)內(nèi)酯抗生素包括紅霉素、甲基紅霉素、羅紅霉素、阿齊霉素、及地紅霉素等。
大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在臨床上通常經(jīng)口服給藥，對(duì)于嚴(yán)重感染及不能口服藥物的患者則需注射給藥。在臨床上應(yīng)用的注射用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素中，有注射用紅霉素、注射用阿齊霉素及注射用甲基紅霉素。但是，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在生理?xiàng)l件下的水溶液中(酸度在pH5～8之間)一般不溶或微溶，為了制成水溶液的注射用藥，通常是將這類(lèi)藥物與弱酸如乳糖酸、乳酸等形成鹽使其溶于水中，然后經(jīng)靜脈給藥。由于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的脂溶性通常較強(qiáng)，因此其注射劑對(duì)血管有大小不等的刺激性，在藥物輸注過(guò)程中會(huì)引起患者注射部位血管的疼痛，有時(shí)難以耐受或甚至引起靜脈炎，如注射用紅霉素、注射用甲基紅霉素等均能引起這類(lèi)不良反應(yīng)。顯然，這種不良反應(yīng)極大地限制了此類(lèi)藥物的注射劑在臨床上的使用。
為克服注射用藥的血管刺激性，一般是將藥物制成脂質(zhì)體、乳劑、環(huán)糊精等制劑，避免藥物與血管的直接接觸。但是由于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素分子比較大，且于水溶液中其分子不穩(wěn)定，不適于制備環(huán)糊精包合物或注射用乳劑。此外，由于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的臨床用量一般比較高，通常為150mg/人次以上，如果使用脂質(zhì)體包封技術(shù)則會(huì)導(dǎo)致過(guò)高的成本，并有一定的工藝?yán)щy?；谶@些考慮，美國(guó)專(zhuān)利(專(zhuān)利號(hào)5,085,864)披露了將甲基紅霉素與膽鹽(glycodeoxycholate)形成復(fù)合物，使藥物溶解于水后用于注射的方法，該專(zhuān)利稱(chēng)這種方法能夠降低甲基紅霉素的血管刺激性。中國(guó)專(zhuān)利(申請(qǐng)?zhí)?0112690.3)公開(kāi)了含有甲基紅霉素的注射液及其制備方法，該方法利用大分子量的聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆包裹小分子的甲基紅霉素形成分子膠囊的包合物，以解決靜脈滴注時(shí)病人難以忍受的刺激性及藥物在水溶液中溶解性和穩(wěn)定性較低等問(wèn)題。但是這些方法仍有體積過(guò)大、不能有效除菌、或不能穩(wěn)定保存等問(wèn)題。
綜上所述，開(kāi)發(fā)一種能降低其對(duì)血管的刺激性、增加其于水溶液中的穩(wěn)定性、以及成本比較低廉的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素制劑，在臨床上具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)在技術(shù)中的上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種可降低其對(duì)血管的刺激性、增加其于水溶液中的穩(wěn)定性、以及成本低廉的注射用甲基紅霉素制劑。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的注射用甲基紅霉素制劑是將在生理?xiàng)l件下不溶或微溶于水溶液的甲基紅霉素分子與兩性分子形成復(fù)合物，該復(fù)合物以微粒形式穩(wěn)定、均勻地分散于水或緩沖水溶液中而形成。
本發(fā)明中的甲基紅霉素也可是其類(lèi)似物如紅霉素、地紅霉素、羅紅霉素或其它大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。
本發(fā)明中的兩性分子是膽固醇衍生物、卵磷酯及其衍生物，膽固醇衍生物包括但不限制于膽固醇硫酸鈉、膽固醇磷酸鈉、膽固醇磺酸鈉等。
本發(fā)明中甲基紅霉素分子與兩性分子的摩爾比例為1∶0.5～1∶5，所制備的復(fù)合物微粒大小為10～600nm。
可以理解，本發(fā)明可以根據(jù)不同的需要在制劑中加入一種或幾種藥物輔料或其它可供形成穩(wěn)定均勻體系的藥物而制成各類(lèi)制劑或各類(lèi)復(fù)方制劑；也可以根據(jù)需要和許可程度將該制劑制成不同規(guī)格的液體制劑、冰凍保存制劑、不同濃度的濃縮或稀釋制劑、干燥成粉末制劑、以及冷凍干燥制成凍干制劑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用將甲基紅霉素或其類(lèi)似物，在無(wú)須增加其水溶性的前提下，與具有親水性和親脂性的兩性分子制成非共價(jià)結(jié)合的熱力學(xué)穩(wěn)定的復(fù)合物，該復(fù)合物的特點(diǎn)是在水中呈納米級(jí)顆粒。在復(fù)合物結(jié)構(gòu)內(nèi)，將藥物分子中對(duì)血管刺激的親脂性結(jié)構(gòu)部分與兩性分子的親脂性部分朝內(nèi)，而對(duì)血管無(wú)刺激的親水基團(tuán)與兩性分子的親水性部分共同朝外，既保證了這種復(fù)合物在水溶液中的高度穩(wěn)定性，又避免了抗生素分子的親脂性部分所導(dǎo)致的對(duì)血管的刺激性。
在甲基紅霉素分子中有親水性部分，也有親脂性部分。甲基紅霉素分子通常親脂性較強(qiáng)，其在水中與酸形成鹽后可溶于水中，但是其親脂性并沒(méi)有改變。膽固醇是親脂性分子，將膽固醇分子衍生后可形成親水性基團(tuán)而成為兩性分子，其兩性化方法是將分子中的羥基衍生成鹽，通?？芍瞥闪蛩猁}、磷酸鹽及磺酸鹽等。膽固醇衍生物具有無(wú)毒、無(wú)刺激性的特點(diǎn)。在水中甲基紅霉素分子與兩性化的膽固醇分子通過(guò)親脂性部分的疏水力以及可能也通過(guò)親水性部分的極性親和力，而形成按照一定分子摩爾數(shù)比的多分子復(fù)合物，該復(fù)合物以膠體的形式均勻而穩(wěn)定地分散于水中，該分散體系可以稀釋、濃縮、凍干以及凍干后再溶解和稀釋?zhuān)尸F(xiàn)穩(wěn)定和均勻的外觀分散特征。
美國(guó)專(zhuān)利(專(zhuān)利號(hào)5,194,266)在其特定工藝條件下使用膽固醇硫酸鈉與兩性霉素B形成復(fù)合物(復(fù)合物粒徑分布在50～250nm)后，能夠提高兩性霉素B對(duì)小鼠的半數(shù)致死劑量；美國(guó)專(zhuān)利(專(zhuān)利號(hào)4,822,777)在其特定工藝條件下使用膽固醇硫酸鈉與兩性霉素B形成復(fù)合物(復(fù)合物粒徑分布在100～400nm)后，能夠顯著提高普通兩性霉素B對(duì)真菌感染的動(dòng)物存活率和降低其毒性；美國(guó)專(zhuān)利(專(zhuān)利號(hào)5,077,057)在其特定工藝條件下使用膽固醇硫酸鈉與除兩性霉素B以外的抗生素或抗病毒藥物形成穩(wěn)定非共價(jià)結(jié)合的復(fù)合物的延伸權(quán)利要求中(該延伸權(quán)利要求含蓋了所有水溶性藥物)，要求所使用的抗生素或抗病毒藥物為可溶于水，以及其工藝要求使用具有特定孔隙的擠壓機(jī)(extruder)進(jìn)行復(fù)合物粒徑調(diào)整。上述專(zhuān)利的工藝條件、對(duì)藥物的水溶性要求或藥物對(duì)象等均不同于本發(fā)明的內(nèi)容。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將0.5g膽固醇硫酸鈉和0.8g甲基紅霉素于適量乙醇中加熱溶解，除去乙醇，將形成的復(fù)合物用納米機(jī)分散于pH7.0的緩沖液中，制成顆粒大小平均值為110nm的懸浮液，此懸浮液的含藥濃度為10mg/ml。
實(shí)施例2將0.5g膽固醇硫酸鈉與0.8g甲基紅霉素溶于二甲基亞砜中，將此溶液，在pH7.2的緩沖液中分散成顆粒大小平均值為100nm的懸浮液，懸浮液呈微蘭色，乳光，除去二甲基亞砜，制得復(fù)合物，將此復(fù)合物再加入乳糖，制成10mg/ml的濃度，冷凍干燥，形成白色塊狀凍干品，使用時(shí)加入注射用水復(fù)溶。
實(shí)施例3將0.5g羅紅霉素與0.75g膽固醇磷酸鈉在微熱下溶于乙醇中，將此溶液攪拌下加入pH7.0的緩沖液中，形成分散體，除去乙醇，將此分散體用納米機(jī)分散成顆粒大小平均值為70nm的分散體，藥物濃度為10mg/ml。
實(shí)施例4將0.5g膽固醇磺酸鈉與0.75g紅霉素加熱溶于乙醇，減壓除去乙醇，在pH7.0的緩沖液中分散成平均粒徑為110nm的分散體，分散體含藥濃度為10mg/ml。
實(shí)施例5將0.4g膽固醇磺酸鈉與0.65g地紅霉素加熱溶于乙醇中，減壓除去乙醇，所得固體在pH7.5的緩沖液中分散，制成含藥濃度為10mg/ml，平均粒徑為106nm的均勻分散體，加入乳糖2g，冷凍干燥。
家兔的血管刺激試驗(yàn)按照上述實(shí)施例中制備大環(huán)內(nèi)酯抗生素-膽固醇硫酸鈉復(fù)合物，并用這些復(fù)合物作為試驗(yàn)用藥，用家兔進(jìn)行血管刺激性實(shí)驗(yàn)。取健康家兔，雌雄兼用，每組5只，于一側(cè)耳靜脈注射試驗(yàn)藥物2mg/ml稀釋液5ml/kg，每日一次，連續(xù)5日，另側(cè)耳靜脈注射同體積5％葡萄糖注射液(對(duì)照用藥)。給藥期間每日肉眼觀察給藥部位是否有血管充血、周?chē)M織水腫等外觀變化。肉眼觀察評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1，結(jié)果見(jiàn)表3。末次給藥后2小時(shí)處死動(dòng)物，取注射部位及周?chē)M織，以10％甲醛固定，切片，HE染色，顯微鏡下觀察有無(wú)血管充血、周?chē)M織水腫等病理變化，按評(píng)分方法判斷血管刺激性反應(yīng)程度。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2，結(jié)果見(jiàn)表3。
表1.肉眼觀察刺激試驗(yàn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)觀察指標(biāo) 判斷依據(jù) 評(píng)分血管充血正常 0充血 1血管紋路不清 2血管呈紫紅色 3周?chē)M織水腫無(wú)水腫 0輕微水腫 1明顯水腫 2嚴(yán)重水腫 3結(jié)果判斷≤0.5無(wú)刺激性≤2.5輕度刺激性≤4.5中度刺激性 ≤6.0重度刺激性表2.血管刺激性光鏡觀察評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)觀察指標(biāo) 判斷依據(jù) 評(píng)分血管充血內(nèi)皮及管壁完整 0內(nèi)皮受損 1血管內(nèi)血栓 2血管破裂 3周?chē)M織水腫正常 0水腫 1出血 2
炎性細(xì)胞浸潤(rùn) 3結(jié)果判斷≤0.5無(wú)刺激性≤2.5輕度刺激性≤4.5中度刺激性 ≤6.0重度刺激性表3.靜脈血管刺激試驗(yàn)檢查結(jié)果(X±SD)組別 肉眼觀察刺激得分 病理組織學(xué)刺激得分5％葡萄糖溶液 0 0甲基紅霉素膽固醇硫酸鈉復(fù)合物 0.6±0.5 1.2±1.1乳糖酸甲基紅霉素 0.8±0.4 5.0±0紅霉素膽固醇硫酸鈉復(fù)合物 0.4±0.2 0.8±0.4此前盡管參照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例展示和描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，可以按照本發(fā)明做出各種形式上和細(xì)節(jié)上的變化而不會(huì)脫離本發(fā)明所附的權(quán)利要求書(shū)所限定的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種注射用甲基紅霉素制劑，其特征在于，由在生理?xiàng)l件下不溶或微溶于水溶液的甲基紅霉素分子與兩性分子形成復(fù)合物，該復(fù)合物以微粒形式穩(wěn)定、均勻地分散于水或緩沖水溶液中而形成。
2.如權(quán)利要求1所述的注射用甲基紅霉素制劑，其特征在于，所述的兩性分子是膽固醇衍生物或卵磷酯及其衍生物。
3.如權(quán)利要求2所述的注射用甲基紅霉素制劑，其特征在于，所述的膽固醇衍生物是膽固醇硫酸鈉、膽固醇磷酸鈉或膽固醇磺酸鈉。
4.如權(quán)利要求1所述的注射用甲基紅霉素制劑，其特征在于，甲基紅霉素分子與兩性分子的摩爾比例為1∶0.5～1∶5。
5.如權(quán)利要求1所述的注射用甲基紅霉素制劑，其特征在于，該復(fù)合物微粒大小為10～600nm。
6.如權(quán)利要求1所述的注射用甲基紅霉素制劑，其特征在于，可以根據(jù)不同的需要在該制劑中加入一種或幾種藥物輔料或其它可供形成穩(wěn)定均勻體系的藥物而制成各類(lèi)制劑或各類(lèi)復(fù)方制劑。
7.如權(quán)利要求1所述的注射用甲基紅霉素制劑，其特征在于，可以根據(jù)需要和許可程度將該制劑制成不同規(guī)格的液體制劑、冰凍保存制劑、不同濃度的濃縮或稀釋制劑、干燥成粉末制劑、以及冷凍干燥制成凍干制劑。
8.權(quán)利要求1所述的注射用甲基紅霉素制劑的應(yīng)用。
9.一種注射用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素制劑，其特征在于，由在生理?xiàng)l件下不溶或微溶于水溶液的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素分子與兩性分子形成復(fù)合物，該復(fù)合物以微粒形式穩(wěn)定、均勻地分散于水或緩沖水溶液中而形成。
10.如權(quán)利要求9所述的注射用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素制劑，其特征在于，所述的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素分子為紅霉素、地紅霉素或羅紅霉素。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種注射用甲基紅霉素制劑，該制劑由在生理?xiàng)l件下不溶或微溶于水溶液的甲基紅霉素分子與兩性分子形成復(fù)合物，該復(fù)合物以微粒形式穩(wěn)定、均勻地分散于水或緩沖水溶液中而形成。該制劑可解決此類(lèi)藥物在水溶液中的不穩(wěn)定性問(wèn)題，并可降低此類(lèi)藥物對(duì)血管的刺激性。
文檔編號(hào)A61K47/28GK1552339SQ0313713
公開(kāi)日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2003年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月5日
發(fā)明者關(guān)世俠, 劉慶, 羅卓雅 申請(qǐng)人:廣州瑞濟(jì)生物技術(shù)有限公司