專利名稱：苦參靶向制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥技術(shù)，具體地是一種苦參靶向制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
苦參來(lái)源于豆科植物苦參(Sophora flavescens Ait)的根，苦豆子(S.aloprcuroides L.)全植物，廣豆根(S.subprostrata Chur.Et T.Chen)根，黃葉槐(S.chrysophylla Seem.)樹(shù)皮，四翅槐(S.tetraptera F.Mill)木材、樹(shù)皮，日本山豆根(Euchresta japoni-ca Benth.)地上部分。具有多種藥理作用，廣泛應(yīng)用于消化、心血管、中樞神經(jīng)、呼吸、寄生蟲(chóng)病等的治療。近年來(lái)，苦參及其有效成分苦參生物堿在治療乙型病毒型肝炎，改善肝細(xì)胞功能，抗肝纖維化，對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)及抗腫瘤方面的療效引起了人們的注意，用苦參堿作為抗HBV的藥物有廣泛的藥理基礎(chǔ)，已成為治療病毒性肝炎、抗腫瘤的常用藥。
乙肝病毒感染是一個(gè)世界范圍的衛(wèi)生問(wèn)題。相當(dāng)一部分的乙肝病毒感染者，特別是幼年期HBV感染者，會(huì)遷移轉(zhuǎn)變成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。我國(guó)為乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，而乙型肝炎的預(yù)防和治療是醫(yī)藥上的難題。盡管乙肝疫苗可以預(yù)防其感染，但面對(duì)數(shù)目龐大的感染人群，約5％的對(duì)疫苗不反應(yīng)者以及可能的逃避疫苗誘導(dǎo)免疫的乙肝病毒突變株都迫切需要有效的治療手段。對(duì)慢性乙型肝炎感染者的治療，α干擾素是目前最常用的藥物，但其有效率不高(約為30％-40％)，耐受性差。核苷類似物是通過(guò)抑制乙肝病毒負(fù)鏈DNA的合成來(lái)抑制乙肝病毒的復(fù)制，但停藥后大多數(shù)患者的病情會(huì)復(fù)發(fā)，而長(zhǎng)期用藥又會(huì)導(dǎo)致耐藥株的出現(xiàn)。分子生物學(xué)技術(shù)治療乙肝目前尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段，在實(shí)驗(yàn)中具有一定的治療效果。其他一些治療方法，包括免疫調(diào)節(jié)劑及治療性的疫苗目前尚處于探索中。西藥治療大多采用化學(xué)療法，給藥后在全身分布，在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)也損傷正常細(xì)胞，產(chǎn)生較大的不良反應(yīng)。使得患者不得不暫時(shí)停藥，延誤治療的機(jī)會(huì)。中藥治療肝臟疾病具有較大的優(yōu)勢(shì)，中藥的毒副作用低這一認(rèn)識(shí)正逐漸被人們所接受。但這個(gè)頑固堡壘沒(méi)有攻克的主要原因，除了治療藥物本身的藥理作用外，就是沒(méi)有將治療藥物有效地輸送至肝臟的病變部位及細(xì)胞內(nèi)，即藥物缺少肝靶性甚至沒(méi)有靶向性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種含有中藥苦參的靶向制劑。應(yīng)用于體內(nèi)，利用人體內(nèi)物理和生理作用能將這些藥物微粒分散體系有選擇地聚集于肝、脾、淋巴等部位，將所載藥品集中傳送到這些部位釋放而發(fā)揮療效，使其具有藥理活性的專一性，能夠增加藥物對(duì)靶組織的指向性和滯留性，從而提高藥物的生物利用度，降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。
本發(fā)明的目的還在于提供所述苦參靶向制劑的制備方法。
本發(fā)明的苦參靶向制劑包括苦參、包結(jié)苦參的超微粒物載體。
苦參與超微粒物載體用量比為50～600∶100～10000重量份。
所述苦參包括苦參有效部位、苦參堿、氧化苦參堿其中一種或一種以上混合物。
所述超微粒物載體包括微球、毫微球、脂質(zhì)體及磁性制劑，由醫(yī)用高分子材料和附加劑制成。
所述醫(yī)用材料包括高分子材料如聚酯類、聚合酸酐、氨基酸聚合物類、聚多糖類及乙基纖維素、聚乙烯醇、以及大分子材料如膽固醇、豆磷脂、卵磷脂等其中一種或一種以上混合物。
所述聚酯包括氰基丙烯酸正丁酯、聚氰基丙烯酸烷酯、或聚氰基丙烯酸異丁酯，聚乳酸、聚乳酸與聚乙二醇的共聚物、乳酸-羥乙酸共聚物等。
所述氨基酸聚合物類包括白蛋白、明膠、球蛋白、酶類、多肽等。
所述聚多糖類主要有淀粉、葡聚糖、聚甲殼糖、阿拉伯膠等。
所用附加劑包括立體穩(wěn)定劑、乳化劑、提高ζ電位的穩(wěn)定劑、做成凍干粉針劑的支架劑以及磁性材料。其中立體穩(wěn)定劑有右旋糖酐-70、普流羅尼、β-環(huán)糊精、吐溫類(包括吐溫-80、吐溫-40等)，乳化劑有卵磷脂、豆磷脂等。提高ζ電位的穩(wěn)定劑有氯化鈉、亞硝酸鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等。做成凍干粉針劑的支架劑有甘露醇、葡萄糖、乳糖等。磁性物質(zhì)材料包括純鐵粉、羰基鐵、磁鐵礦(如Fe3O4)、鐵鈷合金等。所用溶劑包括注射用水、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、注射用棉籽油、注射用玉米油等中的一種或一種以上混合物。
所述制劑包括注射液、膠囊、或片劑等。
本發(fā)明的本發(fā)明的苦參靶向制劑與現(xiàn)有的苦參制劑不同，目前市場(chǎng)銷售的含苦參的注射液組成為苦參藥物、溶劑和助溶劑。
本發(fā)明的組成部分除苦參原料(包括苦參有效部位、苦參堿、氧化苦參堿)外，還包含由高分子骨架材料形成的超微粒物載體。它們所形成的制劑形態(tài)不是簡(jiǎn)單的溶液，而是將藥物和高分子單體材料包結(jié)而成的微球、毫微球、脂質(zhì)體及磁性制劑，并可形成注射液、膠囊、片劑等多種劑型。此外在作用方式上也不同，現(xiàn)有含有苦參的制劑進(jìn)入人體后，除病變組織吸收外，體內(nèi)正常器官組織也有吸收，所以用藥量大、副作用大、治療效果差。而本發(fā)明的苦參靶向制劑具有以下作用方式(1)靶向性該劑型在體內(nèi)易于受網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的影響被巨噬細(xì)胞吞噬，特異性分布，可以提高藥物局部有效濃度，降低全身毒副作用。(2)緩釋性微球包裹的藥物釋放可以用適當(dāng)?shù)姆椒右钥刂贫_(dá)到長(zhǎng)效，減少用藥劑量和用藥次數(shù)，改變藥物峰谷現(xiàn)象，藥物的血藥濃度能維持較長(zhǎng)時(shí)間。(3)增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性一些具有首過(guò)效應(yīng)的藥品通過(guò)高分子材料的包裹和保護(hù)作用，避免了藥物在體內(nèi)被迅速代謝，而是到達(dá)靶區(qū)后釋放藥物。從而增加了用藥安全性。
本發(fā)明制備所述苦參靶向制劑微球(包括毫微球)的方法包括——將苦參原料溶解，調(diào)pH值至2～3，加入醫(yī)用高分子材料，攪拌后調(diào)pH值至中性；——抽濾上述溶液，得到微球(毫微球)；——制成制劑。
制備苦參靶向制劑的脂質(zhì)體制劑制備方法是——將苦參原料與醫(yī)用適量豆磷脂、膽固醇、溶于甲醇等有機(jī)溶劑中；——在室溫條件下、減壓旋轉(zhuǎn)下除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜；——加入適量磷酸鹽的緩沖液，進(jìn)行振搖，形成大多層脂質(zhì)體，置高速組織搗碎機(jī)中搗碎混勻，放置后過(guò)0.45μm微孔濾膜，為乳白色均勻混懸液。
制備苦參靶向制劑的磁性制劑制備方法是——將苦參原料與高分子骨架材料、磁性材料加水制成混懸液加入棉籽油中；——將上述混懸液用超聲波低溫勻化，再滴加至110℃～165℃的棉籽油中，不斷攪拌，離心分離即得。
——制成制劑。
根據(jù)組方計(jì)算出用藥量，所制得的含有中藥苦參的靶向毫微球可以作靜脈注射液，也可根據(jù)組方調(diào)整用藥量，以利用含有中藥苦參的靶向毫微球加以片劑或膠囊劑輔料，按制藥常規(guī)工藝制成含有中藥苦參的毫微球靶向片劑或膠囊劑型。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)提高治療效果，降低毒副作用。靶向制劑給藥后最突出的特點(diǎn)是能將治療藥物最大限度地運(yùn)送到靶區(qū)，使治療藥物在靶區(qū)濃度超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，治療效果明顯提高。同時(shí)由于藥物的正常組織分布量較傳統(tǒng)制劑減少，所以藥物的毒副作用和不良反應(yīng)會(huì)明顯減輕，使其在病變組織的細(xì)胞或亞細(xì)胞水平上發(fā)揮作用，而對(duì)正常組織無(wú)太大的影響，從而達(dá)到提高療效，降低毒副作用的目的。
(2)采用高分子材料包裹的藥物釋放可以用適當(dāng)?shù)姆椒右钥刂贫_(dá)到長(zhǎng)效，減少用藥次數(shù)，改變藥物峰谷現(xiàn)象。同時(shí)通過(guò)高分子材料的包裹和保護(hù)作用，能避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，防止藥物在體內(nèi)被迅速代謝受到破壞，而是到達(dá)靶區(qū)后釋放藥物。
(3)開(kāi)發(fā)周期短，生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)合理，適合工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)將傳統(tǒng)的中藥制成現(xiàn)代化的靶向制劑，符合中醫(yī)藥治療急、重癥的需要。因此開(kāi)發(fā)此類制劑，是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的希望所在，是合法進(jìn)入國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的必然途徑。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1苦參靶向聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球注射液(按制成1000ml計(jì))處方苦參堿200g氰基丙烯酸正丁酯100ml
焦亞硫酸鈉25g右旋糖酐-70∶100g制備方法將苦參堿200g與焦亞硫酸鈉25g、右旋糖酐-70 100g混合置于燒杯中，加注射用水溶解，用0.1mol/L稀鹽酸調(diào)pH值2，轉(zhuǎn)移入燒杯中，磁力攪拌下緩緩加入氰基丙烯酸正丁酯，再在室溫條件下攪拌3h后，用0.1mol/L稀氫氧化鈉調(diào)pH值至7，用G3垂熔玻璃漏斗抽濾，加入注射用水至1000ml。即得苦參靶向聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球注射液。
實(shí)施例2苦參靶向聚乳酸毫微球處方氧化苦參堿100g聚乳酸50ml二氯甲烷500ml聚乙烯醇50ml制備方法首先將聚乳酸溶于揮發(fā)性有機(jī)溶劑二氯甲烷中，配制成10％的溶液，將氧化苦參堿100mg混懸于該溶液中。然后將得到的混合物混懸于正在攪拌的1％的聚乙烯醇溶液中，不斷攪拌，使溶劑從已形成的微滴中揮發(fā)至盡，離心得到固態(tài)的載藥微球，收集微球并用去離子水洗滌，過(guò)濾，室溫下真空干燥即得。
實(shí)施例3氧化苦參靶向脂質(zhì)體注射液(按制成1000ml計(jì))
處方氧化苦參堿200g豆磷脂50g膽固醇125g甲醇和氯仿50ml制備方法將處方量的豆磷脂、膽固醇、苦參堿等溶于50ml甲醇和氯仿的混合溶劑中，倒入旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器中，在溫度為35℃，真空減壓條件下除去甲醇和氯仿等有機(jī)溶劑，使其在瓶壁上形成均勻的干燥薄膜；加入磷酸鹽的緩沖液50ml，進(jìn)行振搖，形成大多層脂質(zhì)體后，置高速組織搗碎機(jī)中，12 000r/min×2min×4次，放置后過(guò)0.45μm微孔濾膜，為乳白色均勻的苦參靶向脂質(zhì)體注射液。
實(shí)施例4氧化苦參靶向聚氰基丙烯酸異丁酯毫微球注射液(按制成1000ml計(jì))處方氧化苦參堿200g氰基丙烯酸異丁酯15ml亞硫酸鈉50g右旋糖酐-70∶120g制備方法(1)空白聚氰基丙烯酸異丁酯毫微球制備稱取120g右旋糖酐-70攪拌使其溶解于600ml注射用水中，再加入亞硫酸鈉50g溶解，用冰醋酸調(diào)節(jié)PH至3，加水至700ml，采用磁力攪拌(100轉(zhuǎn)/分)，慢慢加入15ml氰基丙烯酸異丁酯，繼續(xù)攪拌5h，得到乳白色的空白毫微球。(2)精密稱取處方量的苦參堿，用100ml注射用水振搖溶解，在600轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，緩慢地將空白的聚氰基丙烯酸異丁酯毫微球滴入苦參堿的溶液中，待滴完后加注射用水至1000ml，繼續(xù)攪拌3h即得。
實(shí)施例5苦參靶向聚氰基丙烯酸正丁酯凍干粉針劑處方氧化苦參堿200g氰基丙烯酸正丁酯100ml焦亞硫酸鈉50g右旋糖酐-70 100g葡萄糖50g制備方法將處方量藥物與焦亞硫酸鈉50g、右旋糖酐-70 100g混合置于燒杯中，加注射用水溶解，用0.1mol/L稀鹽酸調(diào)pH值2，轉(zhuǎn)移入燒杯中，磁力攪拌下用微量進(jìn)樣器緩緩加入氰基丙烯酸正丁酯，再在30℃條件下攪拌3h后，用0.1mol/L稀氫氧化鈉調(diào)pH值至7，用G3垂熔玻璃漏斗抽濾，即得苦參靶向聚氰基丙烯酸正丁酯毫微囊注射液。加入10％的葡萄糖作為支架材料，冷凍干燥制成凍干粉針劑，即得。
實(shí)施例6苦參靶向聚氰基丙烯酸正丁酯微球(按制成1000ml計(jì))
處方氧化苦參堿200g氰基丙烯酸正丁酯70ml硫酸鈉20g氯化鈉15g右旋糖酐-70 150g制備方法將右旋糖酐-70 150g與氯化鈉15g溶于450毫升注射用水中，用稀鹽酸調(diào)PH值至1.8，磁力攪拌下緩緩加入氰基丙烯酸正丁酯，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入氧化苦參堿200g，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，加入硫酸鈉再攪拌2小時(shí)，然后調(diào)節(jié)PH值至7，將所得溶液過(guò)0.4μm的微孔濾膜即得。最后加注射用水至1000ml即得。實(shí)施例七氧化苦參堿磁性制劑處方氧化苦參堿200mg白蛋白50mg超微Fe3O4鐵磁性粒子120mg棉籽油10ml注射用水5ml乙醚20ml生理鹽水2ml吐溫-80∶0.4ml制備方法
將處方量的藥物與白蛋白50mg、超微Fe3O4鐵磁性粒子加注射用水制成混懸液后加入2ml棉籽油中，攪拌(2500轉(zhuǎn)/分)10分鐘，用超聲波低溫勻化，再將上述混懸液滴加至加熱110℃～165℃的棉籽油中，在2500轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下不斷攪拌，160℃保溫10分鐘，繼續(xù)攪拌至室溫，加入乙醚脫脂，離心(3000轉(zhuǎn)/分)，棄去油相，再用含有0.2％吐溫-80的生理鹽水分散，并經(jīng)超聲波處理成均勻的注射液即得。
權(quán)利要求
1.一種苦參靶向制劑，其特征在于包括苦參、包結(jié)苦參的超微粒物載體，所述苦參與超微粒物載體用量比為50～600∶100～10000重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的所述苦參靶向制劑，其特征在于苦參包括苦參有效部位、苦參堿、氧化苦參堿其中一種或一種以上混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的所述苦參靶向制劑，其特征在于所述超微粒物載體是微球、或毫微球、或脂質(zhì)體、或磁性劑型，由醫(yī)用材料和附加劑制成，所述醫(yī)用材料包括高分子材料如聚酯類、聚合酸酐、氨基酸聚合物類、聚多糖類及乙基纖維素、聚乙烯醇、以及大分子材料如膽固醇、豆磷脂、卵磷脂其中一種或一種以上混合物，所述附加劑包括立體穩(wěn)定劑、乳化劑、提高ζ電位的穩(wěn)定劑、做成凍干粉針劑的支架劑以及磁性材料。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述所述苦參靶向制劑，其特征在于所述聚酯包括氰基丙烯酸正丁酯、聚氰基丙烯酸烷酯、或聚氰基丙烯酸異丁酯，聚碳酯、聚乳酸、聚乳酸與聚乙二醇的共聚物、乳酸-羥乙酸共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述所述苦參靶向制劑，其特征在于所述氨基酸聚合物類包括白蛋白、明膠、球蛋白、酶類、多肽其中一種或一種以上混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述所述苦參靶向制劑，其特征在于所述聚多糖類主要有淀粉、葡聚糖、聚甲殼糖、阿拉伯膠其中一種或一種以上混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述所述苦參靶向制劑，其特征在于所述立體穩(wěn)定劑是右旋糖酐-70、普流羅尼、β-環(huán)糊精、或吐溫類，乳化劑是卵磷脂、或豆磷脂，提高ζ電位的穩(wěn)定劑是氯化鈉、亞硝酸鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、或焦亞硫酸鈉，做成凍干粉針劑的支架劑是甘露醇、葡萄糖、或乳糖；磁性物質(zhì)材料包括純鐵粉、羰基鐵、磁鐵礦(如Fe3O4)、或鐵鈷合金；所用溶劑包括注射用水、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、注射用棉籽油、注射用玉米油中的一種或一種以上混合物。
8.權(quán)利要求1-7所述的苦參靶向制劑的微球劑型的制備方法，其特征在于包括—將苦參原料溶解，調(diào)pH值至2～3，加入醫(yī)用高分子材料，攪拌后調(diào)pH值至中性；——抽濾上述溶液，得到微球(毫微球)；——制成制劑。
9.權(quán)利要求1-7所述的苦參靶向制劑的脂質(zhì)體劑型的制備方法，其特征在于包括——將苦參原料與醫(yī)用適量豆磷脂、膽固醇溶于甲醇等有機(jī)溶劑中；——在室溫條件下、減壓旋轉(zhuǎn)下除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜；——加入適量磷酸鹽的緩沖液，進(jìn)行振搖，形成大多層脂質(zhì)體，置高速組織搗碎機(jī)中搗碎混勻，放置后過(guò)0.45μm微孔濾膜，為乳白色均勻混懸液。
10.權(quán)利要求1-7所述的苦參靶向制劑的磁性劑型的制備方法，其特征在于包括——將苦參原料與高分子骨架材料、磁性材料加水制成混懸液加入棉籽油中；——將上述混懸液用超聲波低溫勻化，再滴加至110℃～165℃的棉籽油中，不斷攪拌，離心分離即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種苦參靶向制劑及其制備方法，所述苦參靶向制劑包括苦參、包結(jié)苦參的超微粒物載體，可以制成注射液、膠囊等劑型，應(yīng)用于體內(nèi)，利用人體內(nèi)物理和生理作用能將這些藥物微粒分散體系有選擇地聚集于肝、脾、淋巴等部位，將所載藥品集中傳送到這些部位釋放而發(fā)揮療效，使其具有藥理活性的專一性，能夠增加藥物對(duì)靶組織的指向性和滯留性，從而提高藥物的生物利用度，降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1480193SQ0313987
公開(kāi)日2004年3月10日 申請(qǐng)日期2003年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月18日
發(fā)明者程怡, 程 怡 申請(qǐng)人:程怡, 程 怡