專利名稱：含氟異黃酮衍生物、制造方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類含氟異黃酮衍生物、制造方法及其用途，具體地說，涉及一類具有抗癌、降壓、降血糖、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒作用的含氟異黃酮類衍生物。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的為了增強(qiáng)異黃酮類化合物的活性，發(fā)明人將含氟基團(tuán)引入異黃酮類化合物中，以獲得一種新型的含氟異黃酮衍生物，以提高異黃酮類化合物的生物活性，以滿足臨床用藥的需要。
本發(fā)明的含氟異黃酮衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式之一的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10可以相同或不同，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10代表氫、氧、鹵素、烷基、烷氧基、酰烷氧基、炔基、烯基，環(huán)烷基、芳烷基、苯基、氰基烷基、硝基烷基、羧基、鹵烷基、單或多羥基烷基、烷基硫代烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、?；榛⑾趸?、磺酸基、-RN，-SR，-NR2，-NRR’或-RCF2R’其中，R代表氧、硫、鹵素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羥基中的一個(gè)，R’代表氫、氧、硫、鹵素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羥基中的一個(gè)，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10中至少一個(gè)為-RCF2R’。
優(yōu)選的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10包括C1-C8的烷基、C1-C16烷氧基、C2-C6的炔基、烯基，C3-C9的環(huán)烷基、C1-C10全氟烷基以及二氟代甲氧基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括4’，5-二-羥基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號101)
5-羥基-4’，7-二-二氟代甲氧基異黃酮(代號102)4’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號103)4’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號104)4’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號105)4’，5-二-芐氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號106)4’，5-二-庚氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號107)4’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號108)4’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號109)4’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基異黃酮(代號110)4’，5-二-二氟代癸氧基7-癸氧基異黃酮(代號111)5-羥基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號112)5-羥基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號113)。
本發(fā)明還包括所述及的化合物的鹽，所說的鹽包括鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽，優(yōu)選鈉鹽。
本發(fā)明的化合物的制備方法如下其中具有通式(1)的化合物的制備方法包括如下步驟將市售產(chǎn)品A與B在催化劑和溶劑作用下得到具有通式C的化合物。
反應(yīng)溫度為5～65℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)；所說的溶劑為乙醇、甲醇或水中的一種或者混合物，優(yōu)選水；所說的催化劑為KOH，NaOH或Ca(OH)2中的一種或者混合物，優(yōu)選NaOH。
參照文獻(xiàn)(Nirada Devi，et al.Indian J.Chem.1993，2B874)公開的方法，具有通式C的化合物在催化劑和溶劑作用下得到通式(1)的化合物；反應(yīng)溫度為0～60℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)；所說的溶劑為DMF、吡啶或三乙胺中的一種或者混合物，優(yōu)選DMF；所說的催化劑為ZnCl2/POCl3或DMF/MeSO2Cl，優(yōu)選ZnCl2/POCl3。
反應(yīng)通式如下 具有通式(2)的化合物的制備方法包括如下步驟將所說的通式(1)的化合物在催化劑作用下與氫氣反應(yīng)，即獲得通式(2)的化合物；反應(yīng)溫度為25～120℃，反應(yīng)時(shí)間為1～36小時(shí)；所說的催化劑為Zn、Pt或Pd中的一種或者混合物，優(yōu)選Zn；反應(yīng)通式如下 具有通式(3)的化合物的制備方法包括如下步驟將所說的通式(1)的化合物在催化劑作用下與水合肼反應(yīng)，即獲得通式(3)的化合物，反應(yīng)溫度為0～120℃，反應(yīng)時(shí)間為1～36小時(shí)；所說的催化劑為KOH、NaOH或Ca(OH)2中的一種或者混合物，優(yōu)選NaOH；
反應(yīng)通式如下 具有通式(4)的化合物的制備方法包括如下步驟將所說的通式(2)的化合物，在催化劑作用下與水合肼反應(yīng)，得到通式(4)的化合物，反應(yīng)溫度為0～120℃，反應(yīng)時(shí)間為1～36小時(shí)；所說的催化劑為KOH，NaOH或Ca(OH)2中的一種或者混合物，優(yōu)選NaOH。
反應(yīng)通式如下 本發(fā)明的化合物的制備方法還包括如下方法4’5，7-三羥基異黃酮在溶劑中于70～75℃下與HCF2Cl反應(yīng)6～12小時(shí)，獲得目標(biāo)產(chǎn)物4’，5-二-羥基-7-二氟代甲氧基異黃酮與5-羥基-4’，7-二-二氟代甲氧基異黃酮。
所說的溶劑為二氧六環(huán)、氫氧化鈉水溶液；反應(yīng)式如下 將具有結(jié)構(gòu)通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物與堿在10～75℃條件下進(jìn)行反應(yīng)，即獲得本發(fā)明所說的化合物的鹽，所說的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣，優(yōu)選氫氧化鈉。
對本發(fā)明的化合物進(jìn)行了如下的藥理實(shí)驗(yàn)抗癌方面包括體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)。其中體外實(shí)驗(yàn)系用MTT法與SRB法檢測通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有顯著的細(xì)胞毒作用，其IC50值為0.06～25.0nM。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)是這樣進(jìn)行的給荷Lewis肺瘤小鼠腹腔注射通式(I)的化合物，連續(xù)9天，可顯著抑制Lewis肺瘤的生長，抑制率為92.3％。若腹腔注射5-25mg/kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物，可抑制ICR-Jc1小鼠皮下接種的S-180留生長，半數(shù)抑制率為0.1-10mg/kg。
鎮(zhèn)靜催眠方面0.01-0.50mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有顯著的鎮(zhèn)靜催眠作用。
抗菌方面通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有顯著的抗菌作用，其MIC為0.0016-23.10μg/ml。
降血糖方面口服0.1-40mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物7天后檢測血糖濃度發(fā)現(xiàn)通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能使血糖濃度降低50.1-90.1％。
降血壓方面口服1.0-25mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物14天后檢測血壓發(fā)現(xiàn)通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能使血壓降低40-60mmHg。
抗病毒方面通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能顯著抑制HIV-1病毒的生長繁殖。
急性毒性實(shí)驗(yàn)以1次大劑量給小白鼠灌胃通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物，連續(xù)觀察小白鼠行為活動等指標(biāo)和毒性反應(yīng)程度，并在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)處死小白鼠進(jìn)行剖解，以獲得通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物毒性資料。連續(xù)觀察14天，小白鼠無明顯行為異常，也未出現(xiàn)死亡，實(shí)驗(yàn)設(shè)定的最高劑量1000mg/kg及其以下劑量對小白鼠均無明顯毒性。
通過藥理實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物具有不同程度的抗癌、降壓、降血糖、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒作用。并且毒性較低。
因此，本發(fā)明的化合物及其鹽可用于制備抗癌、降壓、降血糖、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒的藥物。
本發(fā)明的化合物可以組合物的形式施用于需要治療的患者，所說的組合物包括治療有效量的本發(fā)明的化合物及其鹽和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體，所說的載體包括稀釋劑，如水、填充劑，如淀粉、潤濕劑，如甘油、粘合劑，如纖維素衍生物等，并以本領(lǐng)域公知的方法制備成片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、糖漿、乳劑、懸濁液和溶液，按常規(guī)給藥，優(yōu)先口服給藥，劑量為0.001～25mg/kg體重。
由上述公開的技術(shù)方案可見，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的抗癌、降壓、降血糖、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒作用，并且毒性較小，制備方法容易，便于工業(yè)化生產(chǎn)，能夠滿足醫(yī)藥領(lǐng)域的需要。本發(fā)明的化合物具有療效高、毒性低等優(yōu)點(diǎn)。
相關(guān)數(shù)據(jù)如下4’，5-二-羥基-7-二氟代甲氧基異黃酮2(代號101)MS(EI，70ev)m/z320；IRυmax(cm-1，KBr)1662(C＝O)，3319，3528(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)6.599(1H，d，J＝2.4)，6.820(2H，d，J＝12.0)，6.867(1H，d，J＝2.4)，7.371(2H，d，J＝12.0)，7.427(1H，t，J＝72.8)，8.244(1H，s)，9.550(1H，s)，12.994(1H，s)；19FNMR(300MHz)-84.372(d，J＝72.8).Anal.Calcd.for C16H10F2O5C，60.08，H，3.15；Found C，60.07，H，2.94.
5-羥基-4’，7-二-二氟代甲氧基異黃酮3(代號102)MS(EI，70ev)m/z370；IRυmax(cm-1，KBr)1653(C＝O)，3074(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)6.561(1H，t，J＝73.8)，6.590(1H，d，J＝2.4)，6.638(1H，t，J＝72.3)，6.684(1H，d，J＝2.4)，7.229(2H，d，J＝9.0)，7.551(2H，d，J＝9.0)，7.975(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.953(d，J＝73.8)，-82.414(d，J＝72.3).Anal.Calcd.for C17H10F4O5C，55.31，H，2.74；Found C，55.40，H，2.53.
實(shí)施例24’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號103)的制備將0.03mol碘甲烷與0.01mol4’，5-二-羥基-7-二氟代甲氧基異黃酮2溶解于25ml丙酮中，加入10克催化劑K2CO3，在60℃反應(yīng)4小時(shí)得目標(biāo)產(chǎn)物4’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮。
相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z348；IRυmax(cm-1，KBr)1637(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)3.834(3H，s)，3.970(3H，s)，6.546(1H，d，J＝2.1)，6.642(1H，t，J＝72.4)，6.724(1H，d，J＝2.1)，6.940(2H，d，J＝8.7)，7.472(2H，d，J＝8.7)，7.811(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.150(d，J＝72.4).
實(shí)施例34’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號104)的制備用0.03mol溴乙烷代替碘甲烷按照實(shí)施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z376；IRυmax(cm-1，KBr)1613(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)1.386-1.572(6H，m)，4.023-4.181(4H，m)，6.525(1H，d，J＝2.4)，6.628(1H，t，J＝72.6)，6.699(1H，d，J＝2.4)，6.931(2H，d，J＝8.4)，7.436(2H，d，J＝8.4)，7.780(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.085(d，J＝72.6).
實(shí)施例44’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號105)的制備用0.03mol溴丙烷代替碘甲烷按照實(shí)施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z404；IRυmax(cm-1，KBr)1651(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.972-1.120(4H，m)，1.157(3H，t，J＝7.5)，1.223(3H，t，J＝7.5)，3.987-4.164(4H，m)，6.643(1H，d，J＝2.4)，6.761(1H，t，J＝72.6)，6.807(1H，d，J＝2.4)，7.053(2H，d，J＝9.0)，7.547(2H，d，J＝9.0)，7.886(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.142(d，J＝72.6).
實(shí)施例54’，5-二-芐氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號106)的制備用0.03mol溴芐烷代替碘甲烷按照實(shí)施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-芐氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z500；IRυmax(cm-1，KBr)1647(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)4.636(4H，s)，7.314-7.342(18H，m)；19F NMR(300MHz)-82.161(d，J＝72.2).
實(shí)施例64’，5-二-庚氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號107)的制備用0.03mol溴庚烷代替碘甲烷按照實(shí)施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-庚氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z516；IRυmax(cm-1，KBr)1652(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.906-2.016(26H，m)，3.950(2H，t，J＝6.6)，4.047(2H，t，J＝6.6)，6.512(1H，d，J＝2.1)，6.648(1H，d，J＝2.1)，6.764(1H，t，J＝72.9)，6.893(2H，d，J＝9.0)，7.412(2H，d，J＝9.0)，7.759(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.897(d，J＝72.9).
實(shí)施例74’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號108)的制備用0.03mol溴辛烷代替碘甲烷按照實(shí)施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z544；IRυmax(cm-1，KBr)1651(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.860-12.181(30H，m)，3.985-4.064(4H，m)，6.378(1H，d，J＝2.1)，6.423(1H，d，J＝2.1)，6.531(1H，t，J＝74.1)，7.155(2H，d，J＝8.7)，7.543(2H，d，J＝8.7)，7.748(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.555(d，J＝74.1).
實(shí)施例84’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號109)的制備用溴癸烷代替碘甲烷按照實(shí)施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z600；IRυmax(cm-1，KBr)1658(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.848-1.783(38H，m)，3.966(2H，t，J＝6.6)，4.040(2H，t，J＝6.6)，6.513(1H，d，J＝2.1)，6.627(1H，t，J＝72.3)，6.674(1H，d，J＝2.1)，6.925(2H，d，J＝8.4)，7.423(2H，d，J＝8.4)，7.753(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.052(d，J＝72.3).
實(shí)施例94’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基異黃酮的制備(代號110)用0.01mol4’，5-二羥基-7-甲氧基異黃酮代替4’，5，7二羥基異黃酮按照實(shí)施例1的操作得到化合物4’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基異黃酮。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z384；IRυmax(cm-1，KBr)1653(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)3.917(3H，s)，6.535(1H，t，J＝73.8)，6.684(1H，t，J＝75.6)，6.793(1H，d，J＝2.4)，6.802(1H，d，J＝2.40)，7.167(2H，d，J＝8.7)，7.516(2H，d，J＝8.7)，7.867(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.775(d，J＝73.8)，-83.750(d，J＝75.6).Anal.Calcd.for C18H12F4O5C，56.26，H，3.15；Found C，56.28，H，3.23.
實(shí)施例104’，5-二-二氟代癸氧基7-癸氧基異黃酮的制備(代號111)用0.01mol4’，5-二羥基-7-癸氧基異黃酮代替4’，5，7二羥基異黃酮按照實(shí)施例8的操作得到化合物4’，5-二-二氟代甲氧基7-癸氧基異黃酮。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z510；IRυmax(cm-1，KBr)1650(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.848-1.783(19H，m)，3.968(2H，t，J＝6.6)，6.516(1H，d，J＝2.1)，6.620(1H，t，J＝73.8)，6.684(1H，t，J＝75.6)，6.670(1H，d，J＝2.1)，6.927(2H，d，J＝8.4)，7.426(2H，d，J＝8.4)，7.758(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.775(d，J＝73.8)，-83.750(d，J＝75.6).Anal.Calcd.for C27H30F4O5C，63.52，H，5.88；Found C，63.28，H，6.23.
實(shí)施例115-羥基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號112)的制備將0.02mol碘甲烷與0.01mol4’，5-二-羥基-7-二氟代甲氧基異黃酮2溶解在25ml丙酮中，加入10克催化劑K2CO3，在0℃反應(yīng)24小時(shí)得目標(biāo)產(chǎn)物5-羥基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z334；IRυmax(cm-1，KBr)1630(C＝O)，3326(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)3.868(3H，s)，6.542(1H，d，J＝2.1)，6.630(1H，t，J＝72.4)，6.724(1H，d，J＝2.1)，6.955(2H，d，J＝8.7)，7.422(2H，d，J＝8.7)，7.811(1H，s)，12.995(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.154(d，J＝72.4).
實(shí)施例125-羥基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號113)的制備將0.03mol溴癸烷烷與0.01mol4’，5-二-羥基-7-二氟代甲氧基異黃酮2溶解在25ml丙酮中，加入？克催化劑K2CO325℃反應(yīng)24小時(shí)得目標(biāo)產(chǎn)物5-羥基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z460；IRυmax(cm-1，KBr)1655(C＝O)，3324(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.848-1.783(19H，m)，3.954(2H，t，J＝6.6)，6.513(1H，d，J＝2.1)，6.622(1H，t，J＝72.3)，6.654(1H，d，J＝2.1)，6.965(2H，d，J＝8.4)，7.425(2H，d，J＝8.4)，7.753(1H，s)，12.995(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.050(d，J＝72.3).
實(shí)施例13參照Mosman的方法(Mosman，T.J.Immunol Methods.1983，65，55)，通過MTT比色法測定了本發(fā)明化合物的細(xì)胞毒作用，結(jié)果見表1。
表1

實(shí)施例14參照文獻(xiàn)(李樹新，等。中國藥理學(xué)報(bào)，1996，12479)利用家兔ASS，研究不同劑量通式(1)，(2)，(3)的化合物對大鼠清醒以及睡眠的影響。其結(jié)果見表2。
表2

實(shí)施例15參照文獻(xiàn)(張均田主編，現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)方法。)研究不同劑量通式(1)，(2)，(3)的化合物對細(xì)菌、真菌的作用。其結(jié)果見表3。
表3

實(shí)施例16參照文獻(xiàn)(Joon-Su Shin，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9869)的方法研究不同劑量通式(1)，(2)，(3)的化合物的降血糖作用。其結(jié)果見表4。
表4

實(shí)施例17含有通式(I)的化合物的片劑，可由本領(lǐng)域公知的方法制備。通式(I)的化合物125mg硬脂酸鎂 4mg滑石粉 6mg乳糖 45mg淀粉 50mg實(shí)施例18含有通式(I)的化合物的膠囊劑，可由本領(lǐng)域公知的方法制備。通式(I)的化合物120mg硬脂酸鎂 20mg滑石粉 20mg乳糖 45mg淀粉 20mg聚乙烯吡咯烷酮 10mg
權(quán)利要求
1.一種含氟異黃酮衍生物，其特征在于，為具有如下結(jié)構(gòu)通式之一的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10可以相同或不同，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10代表氫、氧、鹵素、烷基、烷氧基、酰烷氧基、炔基、烯基，環(huán)烷基、芳烷基、苯基、氰基烷基、硝基烷基、羧基、鹵烷基、單或多羥基烷基、烷基硫代烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、?；榛⑾趸?、磺酸基、-RN、SR、NR2、NRR’或-RCF2R’；其中，R與R’可以相同也可以不同，R與R’代表氫、氧、硫、鹵素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羥基中的一個(gè)，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10中至少一個(gè)為-RCF2R’。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氟異黃酮衍生物，其特征在于，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10包括C1-C8的烷基、C1-C16烷氧基、C2-C6的炔基、烯基，C3-C9的環(huán)烷基、C1-C10全氟烷基或二氟代甲氧基中的一個(gè)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氟異黃酮衍生物，其特征在于，所述含氟異黃酮衍生物包括4’，5-二-羥基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號101)；5-羥基-4’，7-二-氟代甲氧基異黃酮(代號102)；4’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號103)；4’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號104)；4’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號105)；4’，5-二-芐氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號106)；4’，5-二-庚氧基-7-二二氟代甲氧基異黃酮(代號107)；4’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號108)；4’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號109)；4’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基異黃酮(代號110)；4’，5-二-二氟代癸氧基7-癸氧基異黃酮(代號111)；5-羥基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號112)；5-羥基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基異黃酮(代號113)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的含氟異黃酮衍生物的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含氟異黃酮衍生物的鹽，其特征在于，所述的鹽為鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氟異黃酮衍生物的制備方法，其特征在于，具有通式(1)的化合物包括如下步驟將A與B在催化劑和溶劑作用下得到化合物C，反應(yīng)溫度為5～65℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)；所說的溶劑包括乙醇、甲醇或水；所說的催化劑包括KOH，NaOH或Ca(OH)2；化合物C在催化劑和溶劑作用下得到通式(1)的化合物；反應(yīng)溫度為0～60℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)；所說的溶劑包括DMF、吡啶或三乙胺；所說的催化劑包括ZnCl2/POCl3或DMF/MeSO2Cl，反應(yīng)通式如下
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含氟異黃酮衍生物的制備方法，其特征在于，還包括如下步驟將所說的通式(1)的化合物在催化劑作用下與氫氣反應(yīng)，即獲得通式(2)的化合物；反應(yīng)溫度為25～120℃，反應(yīng)時(shí)間為1～36小時(shí)；所說的催化劑包括Zn、Pt或Pd。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含氟異黃酮衍生物的制備方法，其特征在于，還包括如下步驟將所說的通式(1)的化合物在催化劑作用下與水合肼反應(yīng)，即獲得通式(3)的化合物，反應(yīng)溫度為0～120℃，反應(yīng)時(shí)間為1～36小時(shí)；所說的催化劑包括KOH、NaOH或Ca(OH)2。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含氟異黃酮衍生物的制備方法，其特征在于，還包括如下步驟將所說的通式(2)的化合物，在催化劑作用下與水合肼反應(yīng)，得到通式(4)的化合物，反應(yīng)溫度為0～120℃，反應(yīng)時(shí)間為1～36小時(shí)；所說的催化劑包括KOH，NaOH或Ca(OH)2。
10.一種含氟異黃酮衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟4’，5，7-三羥基異黃酮在溶劑中于70～75℃下與HCF2Cl反應(yīng)6～12小時(shí)，獲得目標(biāo)產(chǎn)物4’，5-二-羥基-7-二氟代甲氧基異黃酮與5-羥基-4’，7-二-二氟代甲氧基異黃酮，所說的溶劑為二氧六環(huán)與氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)通式如下
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含氟異黃酮衍生物的鹽的制備方法，其特征在于，將所說的含氟異黃酮衍生物與堿在10～75℃條件下進(jìn)行反應(yīng)，即獲得所說的化合物的鹽，所說的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣。
12.含有治療有效量的權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的含氟異黃酮衍生物及其鹽以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的含氟異黃酮衍生物及其鹽在制備治療抗癌、降壓、降血糖、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含氟異黃酮衍生物、制造方法及其用途。通過藥理實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的含氟異黃酮衍生物具有不同程度的抗癌、降壓、降血糖、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒作用。并且毒性較低。因此，本發(fā)明的含氟異黃酮衍生物及其鹽可用于制備抗癌、降壓、降血糖、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒的藥物，并且毒性較小，制備方法容易，便于工業(yè)化生產(chǎn)，能夠滿足醫(yī)藥領(lǐng)域的需要。本發(fā)明的含氟異黃酮衍生物具有療效高、毒性低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61P31/00GK1475488SQ0314148
公開日2004年2月18日 申請日期2003年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月9日
發(fā)明者卿鳳翎, 鄭興 申請人:東華大學(xué)