專利名稱：一種用于治療高血壓的復方制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療高血壓的復方制劑。
背景技術：
高血壓是最常見的心血管疾病，是全球范圍內的重大公共衛(wèi)生問題。我國1991年對15歲以上94萬人群進行了抽樣普查，統(tǒng)計資料顯示我國高血壓患病率已達11.26％，較1979～1980年10年間增高25％，我國已有高血壓患者超過1.3億。而且，這種升高的勢頭仍在持續(xù)。統(tǒng)計資料同時還顯示，高血壓治療率城市為17.4％，農村為5.4％；控制率(經(jīng)治療收縮壓＜140mmHg，舒張壓＜90mmHg)僅2.9％。從上述統(tǒng)計數(shù)字可以看出我國高血壓患病率不斷增高，但治療率、控制率低，形成巨大反差。據(jù)WHO預測，到2020年非傳染性疾病將占我國死亡原因的79％，其中心血管病將占首位。
長期控制不良的高血壓對心、腦、腎等靶器官可產生嚴重損害，積極降壓治療能顯著降低主要心血管病的發(fā)病率和死亡率，絕大多數(shù)高血壓病人需要用降壓藥才能將血壓控制在理想的靶血壓水平。
常用的治療高血壓的藥物有利尿劑吲達帕胺和β受體阻滯劑比索洛爾。
吲達帕胺(Indapamide)，化學名為N-(2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚基)-3-氨磺?；?4-氯-苯甲酰胺，是一種新型噻嗪類利尿劑，是目前較為理想的抗高血壓藥物。分子式為C16H16ClN3O3S，分子質量為365.63，
結構式所示 吲達帕胺結構式吲達帕胺的特點是降壓作用緩和而持久，能恢復晝夜血壓節(jié)律，不良反應少而輕。吲達帕胺具有利尿，鈣拮抗，抗氧化和消除自由基的作用，刺激前列腺素PGE2和PGI2的合成，減少血管對血管加壓胺的超敏性，從而抑制血管收縮等藥理作用。它對血脂、血糖、胰島素敏感性無不良影響，對心血管及腎臟具有保護作用，可治療各類型高血壓，尤其適宜伴血脂異常或糖尿病的患者選用。
國內文獻關于吲達帕胺用于治療高血壓病的報道，大多2.5mg每日1次，服藥及觀察時間從4周至2年不等，對輕至重度的高血壓病均有效，與國外報道比較降壓療效相仿或略好。吲達帕胺對重度高血壓患者效果更好，降壓效果為輕度的3倍。吲達帕胺治療老年高血壓的效果亦令人滿意，降壓作用出現(xiàn)較早且療效好，血壓下降漸進而平穩(wěn)。
比索洛爾(Bisoprolol)，化學名1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)-乙氧基]-甲基]-苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇，是新的長效高度選擇性的β腎上腺素能受體阻滯劑，是療效較好的抗高血壓藥物，分子式為C18H31NO4，分子量325，結構式如下
比索洛爾結構式比索洛爾為第三代長效高選擇性β腎上腺素能受體阻滯劑，無內在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用，對β1受體親和力比β2受體強100倍，阻滯β1受體的作用是阿替洛爾的4倍。對血脂、血糖和尿酸無明顯影響，療效高，耐受性好。
口服本藥10mg后的絕對生物利用度大約是80％，吸收不受食物影響。本品既親水又親脂，血清蛋白結合近似30％。血漿藥物消除半衰期是9～12小時，日服一次，5天達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在5～20mg劑量范圍內血漿藥物濃度與服藥量成比例變化。本品通過肝臟和腎臟雙重途徑清除，消除量相等，大約50％以原形在尿中排出，其余以無活性的代謝物排出。本品不通過細胞色素P450 2D6代謝。該藥很少在體內蓄積，肝或腎臟中有任何一個器官功能受損時，其清除半衰期會延長，但無需調整用量。另一優(yōu)點則是不同性別、年齡及各個體之間藥物動力學的差異較小，臨床處理容易掌握。
比索洛爾為心臟選擇性極強的制劑，其減慢心率和降低血壓的作用有劑量依賴關系。本藥對肺功能無明顯影響，每天口服20～30mg時，極少數(shù)人會出現(xiàn)β2受體阻斷的癥狀。對腎臟具有保護作用，可以降低腎血管流量阻力，增加腎血流量，對腎小球濾過率無影響。
本藥對輕度至中度高血壓患者有良好的降壓效果，每天服用一次，作用持續(xù)24小時以上。研究發(fā)現(xiàn)使用10mg口服后24小時，其β受體阻斷作用強度為服藥后3小時作用高峰值的90％。Giesecke等對164例高血壓患者用比索洛爾治療3年，86％的患者血壓可長期很好地控制。Littell等將比索洛爾的降壓作用與阿替洛爾、美托洛爾進行比較，都有相似的降壓作用，但比索洛爾在服用后24小時減慢運動時心率和血壓，以及血壓心率乘積的作用較強。總之，比索洛爾降壓的優(yōu)點是有效、安全和耐受性好。
單用一種較大劑量的藥物來治療高血壓有時會帶來一些不良反應，如單藥治療時血壓降低觸發(fā)的帶償反應，服藥后經(jīng)常會出現(xiàn)乏力、頭暈、嗜睡、耳鳴、惡心、嘔吐、上腹部不適、便秘，有時也會出現(xiàn)體位性低血壓、肌痙攣、失眠等現(xiàn)象，雖然這些現(xiàn)象大多在連續(xù)服藥過程中自行消失，但也會給患者帶來諸多不便。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于針對已有技術存在的缺點，提供一種復方制劑，該制劑是小劑量聯(lián)合應用不同種類的降壓藥物，其降壓效果優(yōu)于單用較大劑量的某一種藥物的降壓效果，并且可以消除單用某一種藥物引起的不良反應，防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，增加患者的耐受性，提高順從性。
本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的一種治療高血壓的復方制劑，含有以下日劑量的組分
吲達帕胺0.5～2.5mg比索洛爾1.25～5mg。
作為上述技術方案的一種優(yōu)選，一種治療高血壓的復方制劑含有以下日劑量的組分吲達帕胺0.625～1.25mg比索洛爾2～4mg。
作為一種較優(yōu)的治療高血壓的復方制劑，其含有以下日劑量的組分吲達帕胺1.25mg比索洛爾2.5mg。
作為另一種較優(yōu)的治療高血壓的復方制劑，其含有以下日劑量的組分吲達帕胺0.625mg比索洛爾3.75mg。
本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明是小劑量聯(lián)合應用兩種降壓藥物來治療高血壓的，比單用較大劑量的其中一種藥物降壓效果更好且不良反應較少，聯(lián)合治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應，防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，增加患者的耐受性，提高順從性，適于不同程度的高血壓患者長期服用。
本制劑除含有以上兩種活性藥外，還含有一定量的輔料；在制藥過程中，輔料的添加量可根據(jù)實際需要來確定。
本制劑常用的輔料有微晶纖維素、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、微粉硅膠、乳糖、糊精等。
本發(fā)明的復方制劑可以有多種方式，如復方吲達帕胺-比索洛爾片(普通片、緩釋片、控釋片及其他特殊片劑)、復方吲達帕胺-比索洛爾膠囊(普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊及其他特殊膠囊制劑)、復方吲達帕胺-比索洛爾注射劑等劑型。
實施例1一種復方制劑，含有以下組分吲達帕胺 1.25mg比索洛爾 1.25mg微晶纖維素20mg。
本實施例可制成復方吲達帕胺-比索洛爾片劑，制備方法可采用普通的醫(yī)藥制劑的制備方法。
以下實施例的復方制劑的制備方法同實施例1。
實施例2一種復方制劑，含有以下組分吲達帕胺1.25mg比索洛爾2.5mg預膠化淀粉 30mg。
實施例3一種復方制劑，含有以下組分吲達帕胺2.5mg
比索洛爾 1.25mg低取代羥丙基纖維素10mg。
實施例4一種復方制劑，含有以下組分吲達帕胺 0.625mg比索洛爾 3.75mg微粉硅膠 50mg。
下面用本實施例2進行臨床對比實驗來說明本發(fā)明的創(chuàng)造性臨床驗證實驗1.資料與方法1.1病例選擇門診及住院的18～65歲的輕、中度高血壓病患者，坐位舒張壓95～115mmHg，收縮壓＜200mmHg，不伴有嚴重的靶器官損害，男女不限。高血壓診斷符合WHO標準。除外以下情況肝或腎功能嚴重障礙、嚴重煙酒嗜好、孕婦、哺乳期婦女及已往對上述藥物治療無效或不能耐受者。
1.2試驗方法90位病人治療前均停用其他影響血壓的藥物5個半衰期以上，詳細詢問病史及各項檢查，除外繼發(fā)性高血壓。隨機分為6組①低-低劑量聯(lián)用組吲達帕胺(Ind)1.25mg/比索洛爾(Bis)2.5mg；②低-中劑量聯(lián)用組吲達帕胺(Ind)1.25mg/比索洛爾(Bis)5mg；③中-低劑量聯(lián)用組吲達帕胺(Ind)2.5mg/比索洛爾(Bis)1.25mg；④高劑量單用組1吲達帕胺(Ind)5mg；⑤高劑量單用組2比索洛爾(Bis)10mg；⑥陽性對照組阿替洛爾(Atenolol，Ate)50mg，每天一次，連續(xù)用藥6周。
1.3觀察指標及方法按國際標準要求測血壓，由固定醫(yī)師每周隨訪1次，于9:00～11:00就診，每次測心率和坐位血壓3次，取2次數(shù)值較高者計算其平均值。
1.4實驗室檢查全部患者試驗前后行心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、血電解質檢查。
1.5療效評價按照1979年全國心血管流行病學及人群防治匯報討論會議紀要的規(guī)定(1)顯效舒張壓下降≥10mmHg，并降至正常(＜90mmHg)或下降20mmHg以上；(2)有效舒張壓下降10～19mmHg，或下降＜10mmHg，但已達正常；(3)無效未達到上述標準。
1.6數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計方法組間及組內治療前后比較用t檢驗，有效率比較用卡方檢驗。
2.結果2.1療效分析(1)治療6周末血壓變化治療6周末，6組患者坐位DBP、SBP都明顯下降，差異有非常顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.001)(表1)。吲達帕胺1.25mg/比索洛爾5mg組的平均坐位DBP下降幅度較阿替洛爾組更大(19.9mmHg vs 13.2mmHg)，差異有統(tǒng)計學顯著意義(P＜0.05)。6組患者坐位SBP也有明顯下降，吲達帕胺1.25mg/比索洛爾5mg組的平均坐位SBP下降幅度大于阿替洛爾組(21.8mmHg vs 15.9mmHg)，差異有統(tǒng)計學顯著意義(P＜0.05)。吲達帕胺1.25mg/比索洛爾5mg和吲達帕胺2.5mg/比索洛爾1.25mg的平均坐位DBP、SBP下降幅度較單用吲達帕胺或比索洛爾組更大，差異有統(tǒng)計學顯著意義(P＜0.05)。吲達帕胺1.25mg/比索洛爾2.5mg的平均坐位DBP下降幅度與單用吲達帕胺組或比索洛爾組相比亦有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。
(2)降壓有效率比較吲達帕胺1.25mg/比索洛爾5mg組和吲達帕胺2.5mg/比索洛爾1.25mg組患者在治療6周末降壓的總有效率(DBP下降≥10mmHg或治療末DBP＜90mmHg)分別為82.7％，80.3％，均顯著高于阿替洛爾組(72.8％)(P＜0.01)、吲達帕胺5mg(69.8％)(P＜0.01)和比索洛爾10mg(70.1％)(P＜0.01)。吲達帕胺1.25mg/比索洛爾2.5mg降壓總有效率為81.3％，亦顯著高于單用吲達帕胺和單用比索洛爾組(P＜0.01)。
2.2不良反應高劑量吲達帕胺單用組頭痛、惡心、納差3例；高劑量比索洛爾單用組頭昏、心動過緩、胸悶1例；對照藥阿替洛爾組心動過緩、胸悶2例，多屬輕度，可在72h內緩解。三組聯(lián)合用藥組均未出現(xiàn)明顯的不良反應。治療6周末6組患者實驗室檢查結果和心電圖變化無顯著差別。
表1吲達帕胺1.25mg/比索洛爾2.5mg、吲達帕胺1.25mg/比索洛爾5mg、吲達帕胺2.5mg/比索洛爾1.25mg、吲達帕胺5mg、比索洛爾10mg與阿替洛爾50mg組患者治療前及治療6周末平均坐位舒張壓、收縮壓變化舒張壓(mmHg)收縮壓(mmHg)組別總有效率(n＝15) 治療前治療后變化值 治療前治療后 變化值Ind1.25mg 99.5±7.2 83.6±6.5#16.8±5.9*152.3±6.2135.7±8.9#17.6±9.7 813％*/Bis2.5mgInd1.25mg/103.2±7.384.8±6.9#19.9±7.2*152.8±8.6130.5±8.4#21.8±9.5*82.7％*Bis5mgInd2.5mg/ 101.7±8.585.6±8.2#15.8±8.6*151.5±7.5132.1±8.7#20.5±7.8*80.3％*
Bis1.25mgInd5mg 101.5±9.4 89.5±6.6#11.8±5.4151.2±8.3138.1±11.4#12.5±8.3 69.8％Bis10mg 99.8±8.1 86.4±5.9#12.6±8.4150.5±9.2134.7±8.6#135.8±7.370.1％Ate50mg 100.6±12.487.1±9.4#13.2±6.7151.2±8.8135.6±9.4#15.9±8.4 72.8％注與治療前比較，#P＜0.001；與阿替洛爾組比較，*P＜0.05；與單用吲達帕胺組比較，*P＜0.05；與單用比索洛爾組比較，*P＜0.053.結論本試驗以阿替洛爾為對照，觀察吲達帕胺和比索洛爾聯(lián)合治療輕、中度高血壓的療效和安全性。結果顯示小劑量聯(lián)合用藥吲達帕胺1.25mg/比索洛爾2.5mg、吲達帕胺1.25mg/比索洛爾5mg、吲達帕胺2.5mg/比索洛爾1.25mg均可有效降低血壓，起效時間約為治療2周后。與阿替洛爾相比，比索洛爾聯(lián)合吲達帕胺的降壓效果更顯著。吲達帕胺1.25mg/比索洛爾2.5mg、吲達帕胺1.25mg/比索洛爾5mg、吲達帕胺2.5mg/比索洛爾1.25mg的降壓有效率均高于阿替洛爾50mg(P＜0.01)；與單獨用藥組相比，吲達帕胺1.25mg/比索洛爾2.5mg、吲達帕胺1.25mg/比索洛爾5mg、吲達帕胺2.5mg/比索洛爾1.25mg的降壓有效率均顯著高于單用吲達帕胺(P＜0.01)或單用比索洛爾組(P＜0.01)。吲達帕胺1.25mg/比索洛爾2.5mg的平均坐位DBP下降幅度與單用吲達帕胺組或比索洛爾組亦有顯著性統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與單藥相比，聯(lián)合治療組中不良事件的發(fā)生率顯著降低，患者耐受性良好。因此，小劑量聯(lián)合應用吲達帕胺和比索洛爾治療輕、中度高血壓可提高降壓療效，減少藥物引起的不良反應，是合理的藥物聯(lián)合方案，值得推廣。
在大多數(shù)已發(fā)表的試驗中，噻嗪類利尿劑是基本的抗高血壓治療藥物[5]。這些試驗，包括近期公布的ALLHAT試驗，證實利尿劑能有效預防高血壓引起的心血管并發(fā)癥。而且，利尿劑能增加聯(lián)合用藥的療效，有助于控制血壓，比其他抗高血壓藥物便宜。吲達帕胺和比索洛爾聯(lián)合治療可提高降壓療效，而其不良作用可以相互抵消或至少不重疊或相加，防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，增加患者的耐受性，提高費用效益比。
權利要求
1.一種治療高血壓的復方制劑，含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.5～2.5mg比索洛爾 1.25～5mg。
2.根據(jù)權利要求1所述的治療高血壓的復方制劑，其特征在于該治療高血壓的復方制劑含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.5～1.5mg比索洛爾 2～4mg。
3.根據(jù)權利要求2所述的治療高血壓的復方制劑，其特征在于該治療高血壓的復方制劑含有以下日劑量的組分吲達帕胺 1.25mg比索洛爾 2.5mg。
4.根據(jù)權利要求2所述的治療高血壓的復方制劑，其特征在于該治療高血壓的復方制劑含有以下日劑量的組分吲達帕胺 0.625mg比索洛爾 3.75mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療高血壓的復方制劑。本發(fā)明含有以下日劑量的組分0.5～2.5mg的吲達帕胺和1.25～5mg的比索洛爾。本發(fā)明的降壓效果優(yōu)于單用較大劑量的某一種藥物的降壓效果，并且可以消除單用某一種藥物引起的不良反應，防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，增加患者的耐受性，提高順從性。
文檔編號A61P9/00GK1579389SQ0314683
公開日2005年2月16日 申請日期2003年9月16日 優(yōu)先權日2003年9月16日
發(fā)明者林曙光, 余細勇, 鄭猛 申請人:廣東省心血管病研究所