專利名稱：新魚腥草素鈉粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新魚腥草素鈉粉針制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
魚腥草素為中藥魚腥草中的抗菌活性成分，化學(xué)名為癸酰乙醛。它具有抗菌、鎮(zhèn)痛抗炎、抗病毒、止血、止咳、促進(jìn)組織再生、擴(kuò)張毛細(xì)血管、增加血流量、增強(qiáng)免疫力等功效。它的抗炎作用表現(xiàn)用于治療上呼吸道感染，慢性支氣管炎、肺炎、百日咳以及附件炎、盆腔炎、慢性宮頸炎等各種婦科炎癥，對急性結(jié)膜炎、尿路感染等也有一定療效；抗病毒作用表現(xiàn)在流感病毒和乙肝病毒的有抑制作用。
但是由于它的性質(zhì)很不穩(wěn)定，為了提高它的穩(wěn)定性，將它與亞硫酸鈉反應(yīng)得到加成產(chǎn)物——十二酰乙醛亞硫酸鈉，并稱之為新魚腥草素或新魚腥草素鈉。經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造后其穩(wěn)定性得到了一定的提高，而抗菌活性沒有明顯變化。人工合成的新魚腥草素鈉成分單一，質(zhì)量可控，其藥理作用與魚腥草素相同，但性質(zhì)比魚腥草素穩(wěn)定，更有利于臨床應(yīng)用。
新魚腥草素鈉具有良好的抗菌作用，研究表明其對金黃色葡萄球菌、卡那球菌、流感桿菌、肺炎球菌有明顯的抑制作用；對大腸桿菌、痢疾桿菌、白喉?xiàng)U菌、變形桿菌、分支桿菌有一定的抑制作用；對傷寒桿菌、鉤端螺旋體也有較強(qiáng)的抑制作用。它對金黃色葡萄球菌及其耐青霉素株、肺炎球菌、甲型鏈球菌和流感菌體外抑制作用最強(qiáng)。此外，它對多種皮膚致病性真菌有效。新魚腥草素鈉與TEP聯(lián)用有協(xié)同作用，抗菌效果明顯增強(qiáng)。
新魚腥草素鈉在抗感染方面除了抗菌作用外，還有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛和增強(qiáng)免疫的作用。由于新魚腥草素鈉給藥后在氣管和肺中的分布最多，因此有利于呼吸道感染的治療，有效率達(dá)95％。目前，在抗感染的治療中，通常使用抗生素類藥物，但是由于耐藥菌株的不斷產(chǎn)生，對抗生素的開發(fā)帶來巨大壓力，尋求非抗生素類抗感染藥物具有重要意義。新魚腥草素鈉與抗生素相比具有以下特點(diǎn)對致病菌的作用較弱，但具有明顯的抗病毒作用；具有增強(qiáng)免疫的作用，對機(jī)體炎癥過程有改善作用；療效確切、不良反應(yīng)小、安全性好。因此，在抗感染的綜合治療中，中藥來源抗感染藥物具有獨(dú)特的重要地位。
此外，新魚腥草素還同樣具有較強(qiáng)的抗病毒作用。
中國專利申請0213503.2中公開了一種新魚腥草素鈉靜脈注射液及其制備方法，其制備方法的主要內(nèi)容如下取新魚腥草素鈉20mg-2000mg，吐溫-80 7-30g，用等滲溶液溶解，調(diào)節(jié)pH5.0-6.2，上述溶液經(jīng)過濾后加入注射用水或等滲溶液至1000毫升，再經(jīng)過精濾后灌封，滅菌。其不足之處在于雖然新魚腥草素鈉比魚腥草素穩(wěn)定，但當(dāng)其長期處于溶液狀態(tài)時(shí)，會發(fā)生魚腥草素與亞硫酸鈉加成反應(yīng)的可逆反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)生一定量的游離魚腥草素，而這種游離魚腥草素是很不穩(wěn)定的，不但會降低有效成分含量，還會產(chǎn)生對機(jī)體有害的副產(chǎn)物。因此，必須研制出一種能徹底解決新魚腥草素鈉穩(wěn)定性問題的劑型，使新魚腥草素鈉在長時(shí)間放置時(shí)不產(chǎn)生副產(chǎn)物，以適應(yīng)臨床用藥的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可以長期貯存而不發(fā)生降解或者其它化學(xué)變化的新魚腥草素鈉制劑形式，從而從根本上解決了新魚腥草素鈉放置穩(wěn)定性的問題。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備穩(wěn)定的新魚腥草素鈉制劑的方法。
本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)上述的發(fā)明目的一種新魚腥草素鈉粉針制劑(或稱新魚腥草素鈉粉針)，該粉針制劑包含新魚腥草素鈉、增溶劑和賦形劑；其中，新魚腥草素鈉占該粉針制劑總重量的1％-10％，增溶劑占該粉針制劑總重量的20％-40％，優(yōu)選為25％-35％，賦形劑占該粉針制劑總重量的50％-70％，優(yōu)選為60％-70％。
本發(fā)明中，優(yōu)選的增溶劑是吐溫-80和/或卵磷脂，但除了吐溫-80和/或卵磷脂以外，也可以采用其它的藥用增溶劑，如吐溫-20、吐溫-40、卵磷脂、普郎尼克F-68、聚氧乙烯蓖麻油、聚維酮等。加入增溶劑的目的是增加新魚腥草素鈉在水中的溶解度，因?yàn)樾卖~腥草素鈉在水和乙醇中微溶。在非靜脈注射的注射劑中多采用吐溫-80作為增溶劑，但是在靜脈注射劑中多采用卵磷脂作為增溶劑。
本發(fā)明的賦形劑可以是單糖和/或單糖衍生物，優(yōu)選的單糖是甘露醇和/葡萄糖；當(dāng)然，除了甘露醇和葡萄糖以外，也可以其它的藥用賦形劑，如甘氨酸、乳糖等。在制備新魚腥草素鈉粉針的過程中，賦形劑的加入量要適中，過多的賦形劑會使凍干后表面會產(chǎn)生麻點(diǎn)，過少則會使表面不平產(chǎn)生塌陷，既影響新魚腥草素鈉粉針的產(chǎn)品外觀，也為粉末的分裝帶來困難。一般情況下，賦形劑占新魚腥草素鈉粉針制劑總重量的50％-70％。
本發(fā)明中，新魚腥草素鈉粉針制劑除含有新魚腥草素鈉、增溶劑和賦形劑以外，還可以含有等滲調(diào)節(jié)劑等其他藥用物質(zhì)，這些藥用物質(zhì)必須確保與新魚腥草素鈉不產(chǎn)生不利的副作用。等滲調(diào)節(jié)劑可以選自于氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷中的一種或幾種物質(zhì)。
另一方面，本發(fā)明也提供了一種制備新魚腥草素鈉粉針制劑的方法，該方法包括如下步驟(1)稱取一定量的新魚腥草素鈉和增溶劑，加入注射用水，并充分?jǐn)嚢瑁敝列卖~腥草素鈉溶解；(2)在步驟(1)中所得到的溶液中加入選定種類和選定劑量的賦形劑，攪拌使其溶解；(3)在步驟(2)得到的溶液中加入活性炭；(4)將步驟(3)中加有活性炭的溶液煮沸一定時(shí)間，然后過濾脫炭；(5)將步驟(4)中所得到的濾液進(jìn)行冷凍干燥，得到新魚腥草素鈉粉針制劑。
在上述的制備方法中，在步驟(4)中，可以按照含量要求，直接將所得到的濾液(需要加一定量的注射用水進(jìn)行調(diào)節(jié))分裝到西林瓶中，然后進(jìn)行步驟(5)中的冷凍干燥，也可以先進(jìn)行步驟(5)的冷凍干燥，然后再將步驟(5)中所得到的新魚腥草素鈉粉針制劑分裝到西林瓶中。
在上述方法的步驟(1)中，可以先在新魚腥草素鈉和增溶劑的混合物或新魚腥草素鈉中加少量注射用水，攪拌，使新魚腥草素鈉充分潤濕。
在上述方法的步驟(3)中，所用的活性炭優(yōu)選為針用活性炭，其用量一般占溶液重量的0.001-0.5％，更優(yōu)選的比例則為0.005-0.10％，最優(yōu)選的比例則為0.008-0.05％。
在上述方法的步驟(4)中，煮沸的時(shí)間一般控制在幾分鐘至幾十分鐘，優(yōu)選2-15分鐘；過濾脫炭可直接使用0.22μm的濾膜，也分級過濾，如先用0.65μm的濾膜粗濾、再用0.22μm的濾膜精濾。
在上述方法的步驟(5)中，冷凍干燥可以在一定的負(fù)壓下即真空條件下進(jìn)行，以便加快冷凍干燥的過程。
在上述的新魚腥草素鈉粉針制劑制備工藝中，控制賦形劑和增溶劑的加入量也是重要因素。賦形劑的加入量關(guān)系到新魚腥草素鈉粉針制劑經(jīng)過冷凍干燥后的外觀和粉末的分裝量是否精確；而增溶劑的加入量關(guān)系到新魚腥草素鈉在凍干前是否能在水中充分溶解，得到良好的分散，以及新魚腥草素鈉粉針制劑水化后溶液澄明度是否符合藥典的要求。本發(fā)明的方法中，賦形劑和增溶劑的加入量如前所述。
本發(fā)明的制備方法簡單、易控制、成本低，所得的新魚腥草素鈉粉針制劑與新魚腥草素鈉注射液相比，具有不易降解、易于長期貯存的優(yōu)點(diǎn)。因而新魚腥草素鈉粉針是一種比新魚腥草素鈉注射液更加安全有效的制劑形式。
以下結(jié)合實(shí)施例，來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例，任何在本發(fā)明基本精神上的改進(jìn)或替代，仍屬于本發(fā)明權(quán)利要求書中所要求的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1采用如下的制備方法步驟，制備如下配方的新魚腥草素鈉粉針制劑(1)稱取新魚腥草素鈉2g和吐溫-80 25g，加少量注射用水，攪拌，使新魚腥草素鈉充分潤濕；(2)加入配方量30％(300毫升)的注射用水，充分?jǐn)嚢?，使新魚腥草素鈉溶解；(3)加入50g甘露醇，攪拌使其溶解，再加入配方量60％(600毫升)的注射用水并混勻；(4)加入0.01％的活性炭，煮沸5分鐘，用0.22μm濾膜過濾脫炭；(5)冷凍干燥，得到凍干粉末；(6)將上述的凍干粉末調(diào)整裝量進(jìn)行分裝。
本實(shí)施例的配方為新魚腥草素鈉 2g吐溫-80 25g甘露醇50g
注射用水加至1000ml實(shí)施例2采用如下的制備方法步驟，制備如下配方的新魚腥草素鈉粉針制劑(1)取新魚腥草素鈉1g和吐溫-80 15g，加少量注射用水，攪拌，使新魚腥草素鈉充分潤濕；(2)入配方量30％(300毫升)的注射用水，充分?jǐn)嚢瑁怪餍卖~腥草素鈉溶解；(3)加入38g甘露醇，攪拌使其溶解，再加入配方量60％(600毫升)的注射用水并混勻；(4)加入0.02％的活性炭，煮沸2分鐘，用0.22μm濾膜過濾脫炭，濾液補(bǔ)加注射用水至全量，即補(bǔ)加注射用水至1000毫升；(5)將上述濾液在無菌條件下分裝于西林瓶中，并加通氣膠塞；(6)冷凍干燥，得到新魚腥草素鈉粉針制劑。
本實(shí)施例的配方為新魚腥草素鈉1g吐溫-80 15g甘露醇 38g注射用水加至1000ml
實(shí)施例3采用與實(shí)施例2基本相同的方法進(jìn)行制備，只是步驟(4)活性炭的加入量為0.005％、煮沸時(shí)間為10分鐘，而步驟(6)的冷凍干燥是在真空條件下進(jìn)行的。本實(shí)施例所用的配方為新魚腥草素鈉7g吐溫-80 54g甘露醇 73g注射用水加至1000ml實(shí)施例4采用與實(shí)施例3基本相同的方法步驟進(jìn)行制備，只是步驟(4)活性炭的加入量為0.008％、煮沸時(shí)間為7分鐘；本實(shí)施例所用的配方為新魚腥草素鈉 2g吐溫-8025g葡萄糖 50g注射用水 加至1000ml實(shí)施例5采用與實(shí)施例3基本相同的方法步驟進(jìn)行制備，只是步驟(4)活性炭的加入量為0.06％、煮沸時(shí)間為4分鐘；本實(shí)施例所用的配方為新魚腥草素鈉2g吐溫-80 25g
葡萄糖 25g甘露醇 25g注射用水 加至1000ml實(shí)施例6采用與實(shí)施例3基本相同的方法步驟進(jìn)行制備，只是步驟(4)活性炭的加入量為0.020％、煮沸時(shí)間為3分鐘；本實(shí)施例所用的配方為新魚腥草素鈉 2g卵磷脂 25g葡萄糖 50g注射用水 加至1000ml實(shí)施例7采用與實(shí)施例3基本相同的方法步驟進(jìn)行制備，只是步驟(4)活性炭的加入量為0.080％、煮沸時(shí)間為3分鐘；本實(shí)施例所用的配方為新魚腥草素鈉 2g卵磷脂 25g甘露醇 50g注射用水 加至1000ml實(shí)施例8采用與實(shí)施例3基本相同的方法步驟進(jìn)行制備，只是步驟(4)活性炭的加入量為0.020％、煮沸時(shí)間為12分鐘；本實(shí)施例所用的配方為新魚腥草素鈉 2g卵磷脂 25g葡萄糖 25g甘露醇 25g注射用水 加至1000ml實(shí)施例9采用與實(shí)施例3基本相同的方法步驟進(jìn)行制備，只是步驟(4)活性炭的加入量為0.010％、煮沸時(shí)間為5分鐘；本實(shí)施例所用的配方為新魚腥草素鈉 2g吐溫-80 15g卵磷脂 10g葡萄糖 25g甘露醇 25g注射用水 加至1000ml新魚腥草素鈉藥性試驗(yàn)新魚腥草素鈉的注射液已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，尚未有關(guān)于新魚腥草素鈉毒性、過敏性和溶血性的報(bào)道。
1.毒性試驗(yàn)在20組18-20g的實(shí)驗(yàn)小白鼠中(每組5只)，尾靜脈注射新魚腥草素鈉粉針0.3ml，或腹腔注射1ml，24小時(shí)內(nèi)，未見任何中毒癥狀與死亡現(xiàn)象。
2.過敏性試驗(yàn)取豚鼠18只，分三組，每組六只，新魚腥草素鈉粉針組，生理鹽水組陰性對照組及雞蛋白組陽性對照組，分別給藥，并進(jìn)行觀察。結(jié)果表明，新魚腥草素鈉粉針組和生理鹽水陰性對照組過敏反應(yīng)級數(shù)在2以下，雞蛋白陽性對照組的平均過敏反應(yīng)級數(shù)均為4，表明新魚腥草素鈉粉針不會引起豚鼠過敏反應(yīng)。
3.溶血性試驗(yàn)家兔取血，按溶血性試驗(yàn)方法進(jìn)行，新魚腥草素鈉粉針內(nèi)未引起溶血。
權(quán)利要求
1.一種新魚腥草素鈉的粉針制劑，其特征在于所述的粉針制劑包含新魚腥草素鈉、增溶劑和賦形劑；所述的新魚腥草素鈉占該粉針制劑總重量的1％-10％，所述的增溶劑占該粉針制劑總重量的20％-40％，所述的賦形劑占該粉針制劑總重量的50％-70％。
2.如權(quán)利要求1所述的新魚腥草素鈉粉針制劑，其特征在于所述的增溶劑是吐溫-80和/或卵磷脂。
3.如權(quán)利要求1所述的新魚腥草素鈉粉針制劑，其特征在于所述的賦形劑是單糖和/或單糖衍生物。
4.如權(quán)利要求3所述的新魚腥草素鈉粉針制劑，其特征在于所述的單糖是甘露醇和/或葡萄糖。
5.一種制備如權(quán)利要求1-4之一所述的新魚腥草素鈉粉針制劑的方法，該方法包括以下步驟(1)稱取新魚腥草素鈉和增溶劑，加入注射用水，并充分?jǐn)嚢瑁敝列卖~腥草素鈉溶解；(2)在步驟(1)中所得到的溶液中加入賦形劑，攪拌使其溶解；(3)在步驟(2)得到的溶液中加入活性炭；(4)將步驟(3)中加有活性炭的溶液煮沸，然后過濾脫炭；(5)將步驟(4)中所得到的濾液進(jìn)行冷凍干燥，得到新魚腥草素鈉粉針制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟(5)中所述的冷凍干燥是在真空條件下進(jìn)行的。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，在步驟(5)中進(jìn)行冷凍干燥之前，先將步驟(4)中所得到的濾液在無菌條件下進(jìn)行分裝。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所加入的活性炭占該步驟溶液總重量的0.001-0.5％；步驟(4)中所述煮沸的時(shí)間為2-15分鐘。
9.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述的增溶劑是吐溫-80和/或卵磷脂；步驟(2)中所述的賦形劑是甘露醇和/或葡萄糖。
10.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟(1)中在新魚腥草素鈉溶解之前，先用注射用水使之濕潤。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新魚腥草素鈉粉針制劑及其制備方法，該粉針制劑包含新魚腥草素鈉、增溶劑和賦形劑；其中，新魚腥草素鈉占該粉針制劑總重量的1％－10％，增溶劑占該粉針制劑總重量的20％－40％，賦形劑占該粉針制劑總重量的50％－70％。本發(fā)明制備方法所得到的新魚腥草素鈉粉針制劑，可以長期貯存而不發(fā)生降解或者其它的化學(xué)變化，從而從根本上解決了新魚腥草素鈉放置穩(wěn)定性的問題。
文檔編號A61P31/12GK1526386SQ0314688
公開日2004年9月8日 申請日期2003年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月22日
發(fā)明者郭德, 郭 德 申請人:洋浦華海醫(yī)藥物資有限公司