專利名稱：采用超臨界co的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及超臨界CO2萃取的川芎油的用途，尤其是涉及其在制藥領域中的應用。
背景技術：
血管性頭痛包括偏頭痛，簇集性頭痛和非偏頭痛性血管性頭痛，是臨床十分常見的頭痛病。
近年來，世界上許多發(fā)達國家按HIS(國際頭痛協(xié)會)標準，對血管性頭痛進行了大規(guī)模流行病學調查，以了解該病對公眾健康、個體及社會的影響，同時發(fā)現(xiàn)高危人群，對今后進行治療及公眾健康提供線索。調查結果顯示血管性頭痛是一常見高發(fā)病。在西方國家，其患病率為女性10～18％，男性4～6％(如美國女性17.6％，男性6％；法國女性11.9％，男性4％)且與年齡、性別、社會經(jīng)濟狀況有關女性較男性多，年輕人多見，患病率從12歲開始上升，直到40歲以后逐漸下降。
我國血管性頭痛患病率約為985.2/10萬，男女之比為1∶4，25～29歲患病率最高(1927.4/10萬)，10歲以下最低，內陸高原為我國高患病地帶，中南沿海最低。據(jù)統(tǒng)計成人約1/8患有血管性頭痛，全世界僅發(fā)達國家血管性頭痛病人達1.2億(發(fā)作次數(shù)14億次)，其中至少有30％的患者就診。國際疾病控制中心最近的報導表明血管性頭痛患病率有上升趨。血管性頭痛已逐漸成為一社會問題，據(jù)美國血管性頭痛研究估計，在美國公民中，嚴重的血管性頭痛患者有23,000,000，其中85％的女性患者及82％的男性患者伴有與頭痛相關的功能殘障，其中約1/3有嚴重障礙或需臥床休息，除了功能障礙，更多的患者由于深知發(fā)作可能導致的家庭及社會負擔而終日惶恐不安。血管性頭痛除了給個人帶來諸多痛苦，對社會更有嚴重影響，在美國，因為血管性頭痛致誤工，誤學而損失超過1億美元/年。由于血管性頭痛的高發(fā)性及嚴重性，在國外，已將其視為一嚴重的公共健康問題。
血管性頭痛的發(fā)病機迄今理尚不清楚，可能與遺傳、內分泌、血管因素、神經(jīng)遞質、免疫因素有關。目前，西醫(yī)對本病的治療方法一般是(一)預防性治療①采用非藥物治療；如避免接觸誘發(fā)因素，糾正飲食習慣，改善睡眠等，療效僅為30％左右。②藥物治療常用的有鈣通道拮抗劑(如西比靈、尼莫通等)，β受體阻滯劑(如心得安等)，組胺受體拮抗劑(如苯噻啶、甲基麥角酰胺等)，但療效不甚理想，僅50～70％有效，而且很多病人發(fā)作間歇期較長，長期用藥預防，不良反應較多。如苯噻啶可引起嗜睡、乏力、體重增加，甲基麥角酰胺引起腹膜后及肺的纖維化等。(二)發(fā)作期治療針對病人于發(fā)作時出現(xiàn)的主要癥狀如頭痛、惡心、嘔吐、而采用鎮(zhèn)靜劑、止吐劑及止痛藥，常用藥如安定、麥角胺、阿司匹林。上述治療雖然對本病有一定幫助，但由于血管性頭痛病人本身有消化功能障礙，上述治療藥物需經(jīng)胃腸道吸收，這樣一方面藥物吸收不好，而且大多數(shù)藥物還會加重腸胃功能障礙，如麥角胺可致惡心嘔吐、四肢麻木疼痛、胸悶腹痛，且禁忌者頗多。阿斯匹林可致胃痛，嘔吐及消化道出血。另一方面，長期服用鎮(zhèn)靜劑藥和止痛藥往往造成心理依賴，易形成藥癮。
中醫(yī)認為本病主要由于肝、心、腎功能失調，加之風、瘀、痰、火阻絡所致。治療時應辯明病因，因癥施治。實踐證明中藥治療本病安全而有效，在較長的緩解期進行預防性治療，較少不良反應，能明顯減輕發(fā)作程度。在急性發(fā)作期亦能有效控制發(fā)作，有標本兼顧的優(yōu)點。而且中藥價格亦較低，如1990年在荷蘭首先上市的治療本病的新藥舒馬曲坦(Sumatuiptan)其100mg的片劑每片售價為14美元?？梢娧芯恐委熝苄灶^痛的新中藥十分必要。
目前可用于本病的中成藥雖有太極通天口服液、鎮(zhèn)腦寧膠囊、正天丸(中西藥復方制劑)、大川芎口服液(顆粒)、天舒膠囊、復方羊角膠囊、養(yǎng)血清腦顆粒、暈痛定片等。但由于本病的證型較多，有的專屬性不強；更由于上述品種尚不能形成在國際市場上有競爭力的產品。所以更需要研制有效成份清楚、符合國際市場要求的治療血管性頭痛的中成藥。
川芎是傘形科多年生草本植物川芎的干燥根莖，是著名的川產藥材，為我國最常用的傳統(tǒng)中藥之一，它是中醫(yī)處方和中成藥中最常用的、出口量大的大宗藥材。我國古代文獻記載，川芎單方對偏頭痛療效較好，中醫(yī)學認為本病主要由于肝、心、腎功能失調，加之風、瘀、痰、火阻絡所致，治療時應辨明病因，因證施治，因而用藥大多都使用川芎復方。據(jù)臨床報導以川芎注射液治療及預防偏頭痛病例67例，顯效25例，有效37例，無效5例。每次肌肉注射2mL(相當生藥2g)每日一次，10次為1療程。對其中36例病人觀察了用藥前后的腦血流圖的動態(tài)，發(fā)現(xiàn)該藥注射液對腦血管無明顯擴張作用。采用川芎復方治療偏頭痛，對照組50例，口服苯噻啶，尼莫地平，兩組經(jīng)2-3個療程治療。結果治療組50例有效率82％，對照組有效率為60％。臨床實例表明，無論是川芎單方還是川芎復方對偏頭痛病治療雖然有效，但治愈率未達到滿意的程度，特別是川芎復方都是因人而異，因癥施治，將其作為一種中成藥工業(yè)化生產使用，并不現(xiàn)實。
川芎油是由川芎中提取的具有有效活性成份的部位。由于提取方法不同，其所含有效活性成份也不同。一般采用傳統(tǒng)的水蒸汽蒸餾法，提取率也較低。近年來出現(xiàn)了超臨界CO2萃取法，在川芎油得率及川芎主要有效成份及有效部位提取率，即藁本內脂提取率，總內酯提取率均遠遠高于水蒸汽蒸餾法。且具有提取時間短、操作簡單、溫度低、提取物中無溶媒殘留、對環(huán)境污染小等優(yōu)點，已受到人們的關注，其萃取結果也因萃取條件如藥材粒度、萃取溫度、萃取壓力、CO2流量及萃取時間等因素不同而有差異。分析測定表明用超臨界CO2萃取法提取的川芎油其主要成份是藁本內酯，(ligustilide，58.％)、3-丁叉苯酞(3-butylidene，phthalide 5.29％)和香檜烯(sabinene，6.08％)，及其它成份等幾十種組份。藁本內酯及總內脂是其主要有效成份及有效提取部位，在工業(yè)制備中成藥中具有理想的應用前景。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供一種采用超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中的新應用，本發(fā)明對中藥川芎發(fā)揮了新醫(yī)療用途，開拓了一個新應用領域，采用超臨界CO2萃取的川芎油安全無毒，藥效作用強，有很好的藥用前景，且川芎原料豐富、價廉、萃取工藝簡單、制成中成藥成本低，出口利潤高，并可制成各種劑型，滿足臨床需要。
本發(fā)明的具體技術方案如下本發(fā)明的特征在于超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中以單味或者復方方式應用，包括川芎配伍白芷、或川芎配伍桂枝、或川芎配伍荊芥、或川芎配伍姜活、或川芎配伍細辛、或川芎配伍防風、或川芎配伍葶本、或川芎配伍薄荷、或川芎配伍蔓荊子、或川芎配伍菊花、或川芎配伍葛根、或川芎配伍天麻、或川芎配伍(川)年膝、或川芎配伍丹參、或川芎配伍三七、或川芎配伍當歸、或川芎配伍赤(白)芍、或川芎配伍酸棗仁、或川芎配伍桅子、或川芎配伍蒼術、或川芎配伍冰片，以及川芎茶調散、清眩丸、生化湯、四物湯等復方的各種制劑。
本發(fā)明所述的川芎油的制備方法如下取川芎藥材干燥，粉碎、過8目的篩，用超臨界CO2萃取，萃取溫35-80℃，萃取壓力12-40Mpa，CO2流量按每千克川芎生藥計為0.5-50kg/hr，經(jīng)過分離釜萃取20-360分鐘，分離釜I壓力為6-30Mpa、溫度18-50℃，分離釜II壓力為3-20Mpa、溫度18-50℃；分別收集分離釜I或分離釜II中的萃取物，或將分離釜I或分離釜II中的萃取物合并，置揮發(fā)油分離器中、室溫下靜置1小時以上，離心分離油層(2000轉/分鐘以上)，將所得川芎油置棕色瓶內，密封貯存。
本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油以其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降低血管阻力、增加腦血流量、抗血栓形成等藥效作用而作為在制備治療血管神經(jīng)性頭痛、腦血栓、腦血管硬化等疾病的藥中的應用。血管神經(jīng)性頭痛即包括中醫(yī)中所述的偏頭痛、瘀血、風寒、風濕、肝陽型頭痛等。
本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油以其擴張冠狀動脈、增加冠脈血流量、降低心肌耗氧量、鎮(zhèn)痛、降血壓等藥效作用而作為在制備治療冠心病、心絞痛、心律失常、高血壓等疾病的藥中的應用。心絞痛即包括中醫(yī)所述的胸痹。
本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油以其鎮(zhèn)靜、催眠等藥效作用而作為在制備治療失眠癥的藥中的應用。
本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油以其解熱等藥效作用而作為在制備治療感冒發(fā)熱病癥的藥中的應用。
本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油以其鎮(zhèn)痛、解痙抗腫瘤、抗炎抑菌、活血化淤等藥效作用而作為在制備治療婦女痛經(jīng)、產后腹痛、胃脘痛、腫瘤等疾病的藥中的應用。
本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油以軟膠囊、或硬膠囊、或滴丸、或片劑、或分散片、或顆粒劑、或口服液、或栓劑，經(jīng)口服或皮膚或粘膜或直腸方式給藥。
本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油還可根據(jù)臨床需要分別與當歸油、或白芷油，或冰片制成成藥。
本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油的服用劑量為每日300-1500毫克。
本發(fā)明的優(yōu)點在于1、本發(fā)明對中藥川芎發(fā)揮了新醫(yī)療用途，開拓了一個新應用領域。
2、本發(fā)明超臨界CO2萃取的川芎油安全無毒，藥效作用強，預示有很好的藥用前景。
3、本發(fā)明超臨界CO2萃取的川芎油，其川芎原料豐富、價廉、萃取工藝簡單、制成中成藥成本低，出口利潤高，并制成各種劑型，滿足臨床需要。
4、本發(fā)明超臨界CO2萃取的川芎油，在制藥中以單味或者復方使用。
具體實施例方式本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油按照國家藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥研究的技術要求》對川芎油進行了藥效學試驗，其結果如下A、川芎油能夠明顯提高熱輻射家兔頭痛動物模型的痛閾值，降低硝酸甘油型大鼠頭痛動物模型c-fos、c-jun基因表達的陽性細胞數(shù)，升高硝酸甘油型頭痛大鼠外周血CGRP的含量，降硝酸甘油型頭痛大鼠外周血ET、5-HT的含量。具有明顯地治療頭痛的作用。
B、川芎油能夠延長冰醋酸所致小鼠扭體反應的潛伏期，減少扭體反應的次數(shù)，提高小鼠對熱板刺激的痛閾值。具有鎮(zhèn)痛作用。
C、川芎油能夠減少小鼠的自主活動次數(shù)，延長戊巴比妥鈉所致小鼠的睡眠時間，增加小鼠戊巴比妥鈉閾下睡眠的動物數(shù)。具有鎮(zhèn)靜催眠作用。
D、川芎油能夠降低大鼠血瘀動物模型的血漿粘度，減少犬腦局灶性缺血動物模型腦缺血的面積，改善腦局部血液循環(huán)，具有活血化瘀作用。
E、川芎油對內毒素所致家兔體溫升高有顯著的降低作用，且有一定的量效作用趨勢，其高、中劑量組起效時間與安痛定相似。
F、川芎油對啤酒酵母發(fā)熱大鼠具有明顯解熱作用，且有一定的量效作用趨勢，高劑量組起效時間與安痛定相似。
按照國家藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥研究的技術要求》及衛(wèi)生部《中藥新藥毒理學研究指南》的技術要求，對川芎油進行了大鼠長期毒性試驗和Bealge犬長期毒性試驗，結果如下1、大鼠灌胃川芎油0.45ml/kg.d-1、0.225ml/kg.d-1、0.075ml/kg.d-1，連續(xù)13周；動物外觀狀態(tài)正常，攝食正常，體重逐周增加，血液學指標、血液生化學指標、系統(tǒng)尸解和主要臟器病理組織學檢查，未見有意義的毒副改變?？赡嫘杂^察，未見異常。
2、Bealge犬灌胃川芎油0.3ml/kg.d-1、0.15ml/kg.d-1、0.05ml/kg.d-1，連續(xù)13周；除高劑量組個別犬嘔吐、厭食、體重增加幅度較小外，其它動物一般狀態(tài)正常，體重增加，小便常規(guī)，外周血相、骨髓相、血液生化指標，心電圖、系統(tǒng)尸解及組織病理學觀察，未見明顯異常?？赡嫘杂^察，未見異常。川芎油長期毒性試驗表明除過量對犬胃有刺激外，無明顯毒性。
實施例1川芎油軟膠囊新藥功效鎮(zhèn)痛、解痙抗腫瘤、抗炎抑菌、活血化淤。
適應病癥治療婦女痛經(jīng)、產后腹痛、胃脘痛、腫瘤。
適用量300-1500毫克。
采用單味制成。取川芎藥材干燥，粉碎、過8目篩，用超臨界CO2萃取，萃取溫46℃，萃取壓力25Mpa，CO2流量按每千克川芎生藥計為20kg/hr，經(jīng)過分離釜萃取100分鐘，分別將收集的萃取物合并、置揮發(fā)油分離器中、室溫下靜置5小時，離心分離油層(2000轉/分鐘)，將所得川芎油置棕色瓶內，密封貯存；其中分離釜I壓力為25Mpa、溫度30℃，分離釜II壓力為10Mpa、溫度20℃。
經(jīng)過臨床觀察，療程為3-7天，療效顯著。
實施例2川芎油片劑新藥功效鎮(zhèn)靜、催眠適用量治療失眠癥采適應病癥300-1500毫克。
用復方制成。選超臨界CO2萃取的川芎油和冰片按照1∶1-500的比例制成。
實施例3川芎油栓劑新藥功效解熱；適應病癥治療感冒發(fā)熱病癥適用量300-1500毫克。
采用復方制成。選超臨界CO2萃取的川芎油和當歸油按照1∶0.1-30的比例制成。
實施例4川芎配伍葛根生化湯適用量300-1500毫克。
采用復方制成。選超臨界CO2萃取的川芎油和當歸油按照1∶0.1-30的比例制成。
實施例5川芎配伍荊芥復方制劑采適應病癥300-1500毫克。
用復方制成。選超臨界CO2萃取的川芎油和冰片按照1∶1-500的比例制成。
本發(fā)明還可選超臨界CO2萃取的川芎油和白芷油按照1∶0.1-20的比例制成復方成藥。
本發(fā)明對中藥川芎發(fā)揮了新醫(yī)療用途，開拓了一個新應用領域，采用超臨界CO2萃取的川芎油安全無毒，藥效作用強，有很好的藥用前景，且川芎原料豐富、廉、萃取工藝簡單、制成中成藥成本低，出口利潤高，并制成各種劑型，滿足臨床需要。
權利要求
1.采取超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中的應用，其特征在于超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中以單味或者復方方式應用，包括川芎配伍白芷、或川芎配伍桂枝、或川芎配伍荊芥、或川芎配伍姜活、或川芎配伍細辛、或川芎配伍防風、或川芎配伍葶本、或川芎配伍薄荷、或川芎配伍蔓荊子、或川芎配伍菊花、或川芎配伍葛根、或川芎配伍天麻、或川芎配伍(川)年膝、或川芎配伍丹參、或川芎配伍三七、或川芎配伍當歸、或川芎配伍赤(白)芍、或川芎配伍酸棗仁、或川芎配伍桅子、或川芎配伍蒼術、或川芎配伍冰片，以及川芎茶調散、清眩丸、生化湯、四物湯等復方的各種制劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的本發(fā)明所述的采取超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中的應用，其特征在于所述的川芎油的制備方法如下取川芎藥材干燥，粉碎、過8目的篩，用超臨界CO2萃取，萃取溫35-80℃，萃取壓力12-40Mpa，CO2流量按每千克川芎生藥計為0.5-50kg/hr，經(jīng)過分離釜萃取20-360分鐘，分離釜I壓力為6-30Mpa、溫度18-50℃，分離釜II壓力為3-20Mpa、溫度18-50℃；分別收集分離釜I或分離釜II中的萃取物，或將分離釜I或分離釜II中的萃取物合并，置揮發(fā)油分離器中、室溫下靜置1小時以上，離心分離油層(2000轉/分鐘以上)，將所得川芎油置棕色瓶內，密封貯存。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的采取超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中的應用，其特征在于所述超臨界CO2萃取的川芎油以其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降低血管阻力、增加腦血流量、抗血栓形成等藥效作用而作為在制備治療血管神經(jīng)性頭痛、腦血栓、腦血管硬化等疾病的藥中的應用。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的采取超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中的應用，其特征在于所述超臨界CO2萃取的川芎油以其擴張冠狀動脈、增加冠脈血流量、降低心肌耗氧量、鎮(zhèn)痛、降血壓等藥效作用而作為在制備治療冠心病、心絞痛、心律失常、高血壓等疾病的藥中的應用。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的采取超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中的應用，其特征在于所述超臨界CO2萃取的川芎油以其鎮(zhèn)靜、催眠等藥效作用而作為在制備治療失眠癥的藥中的應用。
6.根據(jù)權利要求1或2所述的采取超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中的應用，其特征在于所述超臨界CO2萃取的川芎油以其解熱等藥效作用而作為在制備治療感冒發(fā)熱病癥的藥中的應用。
7.根據(jù)權利要求1或2所述的采取超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中的應用，其特征在于所述超臨界CO2萃取的川芎油以其鎮(zhèn)痛、解痙抗腫瘤、抗炎抑菌、活血化淤等藥效作用而作為在制備治療婦女痛經(jīng)、產后腹痛、胃脘痛、腫瘤等疾病的藥中的應用。
8.根據(jù)權利要求1或2所述的采取超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中的應用，其特征在于所述超臨界CO2萃取的川芎油以軟膠囊、或硬膠囊、或滴丸、或片劑、或分散劑、或顆粒劑、或口服液狀態(tài)，經(jīng)口服或皮膚或粘膜或直腸方式給藥。
9.根據(jù)權利要求1或2所述的采取超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中的應用，其特征在于所述超臨界CO2萃取的川芎油的服用劑量為每日300-1500毫克。
10.根據(jù)權利要求1所述的采取超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中的應用，其特征在于采取超臨界CO2萃取的川芎油與當歸油按照1∶0.1-30的比例制成成藥。
11.根據(jù)權利要求1所述的采取超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中的應用，其特征在于采取超臨界CO2萃取的川芎油與白芷油按照1∶0.1-20的比例制成成藥。
12.根據(jù)權利要求1所述的采取超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中的應用，其特征在于采取超臨界CO2萃取的川芎油與冰片按照1∶1-500的比例制成成藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種采用超臨界CO
文檔編號A61P1/04GK1565601SQ03148158
公開日2005年1月19日 申請日期2003年7月4日 優(yōu)先權日2003年7月4日
發(fā)明者王嵐, 劉傳捷, 胡坦蓮 申請人:成都永澤藥物研究開發(fā)有限責任公司