專利名稱：包含阿德福韋和硒化合物的聯(lián)合用藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療乙型肝炎的聯(lián)合用藥物。
背景技術(shù)：
據(jù)估計全球約有3.5億人長期感染乙肝病毒，其中75％生活在亞太地區(qū)，這些人中至少有四分之一將最終成為乙肝慢性感染及其并發(fā)癥，如肝硬化，肝功能失代償和肝癌。
目前在治療乙肝方面尚無特效藥物，抗乙肝病毒藥物中使用最廣泛的是拉米夫定，它屬于核苷類抗病毒藥，對乙型肝炎病毒HBV的復制有較強的抑制作用，拉米夫定雖然在治療慢性乙肝方面療效較好，但患者長時間使用會產(chǎn)生HBV聚合酶基因變異，而且使用療程越長，變異發(fā)生率越高，從而產(chǎn)生耐藥性，使病情反復，加劇和加速了肝纖維化的發(fā)生，甚至最終導致肝硬化和肝癌。
阿德福韋是近年來新開發(fā)成功的高效抗HBV病毒的核苷類似藥物，臨床研究表明它不僅對肝炎病毒具有顯著的抑制作用，而且對野生型和拉米夫定抗藥性HBV病毒株都有顯著的治療作用。
治療病毒性乙肝要面臨的主要問題不僅是要抗乙肝病毒和防止耐藥性的發(fā)生，而且要保護肝細胞和防治肝纖維化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療慢性乙肝的聯(lián)合用藥物(復方制劑)，這種藥物不僅具有高效迅速的抗病毒作用，促使FBVDNA快速轉(zhuǎn)陰，而且還有保護肝細胞和防治肝纖維化作用。
為了達到上述目的，本發(fā)明采用新型抗病毒劑阿德福韋與含硒化合物聯(lián)合用藥物。
阿德福韋(adefovir)是一種新的核苷類似物，化學名稱為9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤，臨床常使用其親酯性口服前體藥阿德福韋雙特戊酰氧甲基酯(adefovir dipivoxil)，它是阿德福韋的衍生物，具有廣譜的抗病毒活性和更高的生物利用度，在體內(nèi)可迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。
硒是人體必需的微量元素，近年來研究發(fā)現(xiàn)，慢性活動性肝炎、肝硬化、肝癌患者體內(nèi)均呈現(xiàn)低硒現(xiàn)象，且硒缺乏程度與肝臟損害病程進展相關(guān)。硒是谷光甘肽過氧化酶GHS-Px活性中心的必須成份，GHS-Px在保護肝細胞免遭過氧化損害中起重要作用，研究資料表明，慢性活動性肝炎、肝硬化患者血硒含量顯著低于健康者，因此適當補充硒，改善體內(nèi)硒營養(yǎng)狀態(tài)可以防止肝臟受到化學物質(zhì)、急慢性炎癥反應(yīng)的影響時出現(xiàn)氧化應(yīng)激狀態(tài)，減輕肝臟損傷，以達到保肝和防治肝纖維化的目的。
本發(fā)明采用阿德福韋和硒化合物聯(lián)合之藥物，來達到抗乙肝病毒、保護肝臟細胞、防治肝纖維化的目的。本發(fā)明所選用的硒化合物有亞硒酸鈉(分子式Na2SeO3)，硒酸鈉(分子式Na2SeO4)，硒酵母和硒蛋白。
本發(fā)明組合用藥物的每單位劑量的含量如下阿德福韋 5～200毫克，硒化合物 50～500微克(以硒化合物中硒含量計)。
應(yīng)當說明以下幾點(1)“每單位劑量”是指患者在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上，每次(或每日)用藥的劑量或者是每片(或每粒，每袋，每瓶)的含藥劑量。
(2)阿德福韋可用其藥物上可以接受的衍生物或修飾物來代替，例如阿德福韋雙特戊酰氧甲基酯及其晶體、無定形固體等，以提高阿德福韋的口服生物利用度和制劑方便。
(3)由于硒酵母和硒蛋白中硒的含量是不確定的，硒化合物的配方用量以其中的硒含量為準，硒化合物的用量多少要符合硒含量在50～500微克范圍。例如純凈物亞硒酸鈉(Na2SeO3)中硒含量為45.66％，即1毫克亞硒酸鈉含有456.6微克硒，0.767毫克亞硒酸鈉含有350微克硒，0.5毫克亞硒酸鈉合有228.3微克硒；再例如硒含量為0.1％的硒酵母中，300毫克硒酵母含有300微克硒；硒含量為0.05％的硒酵母中，600毫克硒酵母含有300微克硒。
(4)簽于藥物劑型和生產(chǎn)使用的需要，可以在藥物配方中合理添加藥用填充劑、賦形劑、崩解劑、粘合劑、PH值調(diào)節(jié)劑、矯味劑、助溶劑、抗氧劑等藥用輔料，本發(fā)明組合藥物可制成片劑、膠囊、顆粒、口服液、水針劑和粉針劑，各劑型的成品藥中符合上述組份含量。由于采用了阿德福韋和硒化合物組合，本發(fā)明藥物不僅具有抗HBV病毒，促使HBVDNA快速轉(zhuǎn)陰，縮短治療療程，而且具有保護肝細胞和抗肝纖維化的積極效果。
具體實施例方式
實施例一按下述方法用幾種藥用賦形劑配制成每片含阿德福韋雙特戊酰氧甲基酯30mg的片劑。
配方阿德福韋雙特戊酰氧甲基酯 30克亞硒酸鈉0.767克乳糖200克微晶纖維素 50克羧甲基淀粉鈉13克乙醇50ml
微粉硅膠4克硬酯酸鎂3克制成1000片制備方法將阿德福韋雙特戊酰氧甲基酯、亞硒酸鈉、乳糖、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉在制粒機中混合均勻，然后加入乙醇制成軟材，真空干燥后，過篩整理，再加入微粉硅膠和硬酯酸鎂混合均勻壓片即可。
實施例二配方阿德福韋20毫克亞硒酸鈉0.5毫克按上述配方采用恰當投藥比例放大后，添加適當藥用輔料可制成膠囊劑、片劑、顆粒劑、口服液等、水針劑和粉針劑等。
權(quán)利要求
1.包含9-[2-(膦?；籽趸?乙基]腺嘌呤或其可藥用衍生物、修飾物與硒化合物的聯(lián)合用藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合用藥物，其特征在于每單位劑量的聯(lián)合用藥物中9-[2-(膦?；籽趸?乙基]腺嘌呤或其可藥用衍生物、修飾物的含量為5～200毫克，硒含量為50～500微克的硒化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于9-[2-(膦?；籽趸?乙基]腺嘌呤衍生物優(yōu)選阿德福韋雙特戊酰氧甲基酯及其晶體、無定形固體，所選用的硒化合物是亞硒酸鈉，硒酸鈉，硒酵母和硒蛋白，優(yōu)選亞硒酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的組合用藥物，其特征在于每單位劑量是指每次或每日的用藥劑量，或者是每片，每粒，每包或每瓶的含藥劑量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述的組合用藥物，其特征在于可根據(jù)需要添加藥用輔料，將該聯(lián)合用藥物制成片劑、膠囊、顆粒、口服液、水針劑或者粉針劑，作為單一復方制劑施用。
全文摘要
一種治療乙型肝炎的包含阿德福韋或其可藥用衍生物、修飾物與硒化合物的聯(lián)合用藥物，所選用的硒化合物有亞硒酸鈉，硒酸鈉，硒酵母和硒蛋白.每單位劑量的配方中含有阿德福韋或其可藥用衍生物、修飾物5～200毫克，硒含量為50～500微克的硒化合物。這種組合用藥物既有較好的抗HBV病毒的作用，又有較好的保護肝細胞、防治肝纖維化的作用。
文檔編號A61P1/16GK1513473SQ0315412
公開日2004年7月21日 申請日期2003年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月13日
發(fā)明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻