專利名稱：一種治療急性腦血管疾病的藥物及其制備方法
專利說明一種治療急性腦血管疾病的藥物及其制備方法 本發(fā)明涉及一種治療腦疾病的藥物及其制備方法，更具體地，本發(fā)明涉及一種治療急性腦血管疾病的藥物，以及該藥物的制備方法。急性腦血管疾病又稱腦血管意外或中風(fēng)，系腦部或支配腦的頸部動(dòng)脈病變引起的腦局灶性血液循環(huán)障礙，導(dǎo)致急性或亞急性腦損害癥狀，以偏癱、失語及昏迷等為常見癥狀。包括腦出血、動(dòng)脈硬化性腦梗塞(腦血栓形成)、腦栓塞及腦血管痙攣等，后三者統(tǒng)稱缺血性中風(fēng)，是中老年人常見的多發(fā)病，因其發(fā)病急，變化快，合并癥多，因此病死率和病殘率都很高，臨床不易恢復(fù)，故嚴(yán)重威脅著中老年人的身體健康，不僅給中老年人帶來痛苦，還給社會(huì)和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。目前，治療急性腦血管疾病的中成藥雖然很多，但療效一般，且有特效的方藥則更少。
有關(guān)急性腦血管疾病的治療，我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)中記載有東漢張機(jī)《傷寒論》中的“抵當(dāng)湯”和宋·張泳進(jìn)的“大秦艽湯”等方劑?！暗之?dāng)湯”和“大秦艽湯”雖然在治療恢復(fù)期缺血性中風(fēng)方面研究方面有一定的療效，但由于沒有進(jìn)行過大量的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)研究，沒有經(jīng)過翔實(shí)的科學(xué)的藥理、毒理及廣泛的臨床驗(yàn)證，因此難以對急性期腦血管病患者的治療作出更大的改進(jìn)。目前，西醫(yī)主要采用溶栓方法治療，所用的溶栓藥物包括兩類，其中一類尿激酶、降纖酶為非血栓選擇性藥物，這類藥物在溶解血栓的同時(shí)還會(huì)降低血漿中的纖維蛋白原，破壞一些凝血因子，使機(jī)體凝血時(shí)間延長，易引起出血；另一類組織型纖維蛋白溶酶原激活劑為血栓選擇性藥物，它對血栓中的纖維蛋白的降解作用超過對血漿中游離纖維蛋白原或纖維蛋白的作用，故溶栓效果好，并發(fā)癥少，但價(jià)格昂貴。此外發(fā)病時(shí)間超過6小時(shí)，近期有腦出血或手術(shù)史的急性腦梗死患者，不適于溶栓治療。因此治療對象有限，且副作用較多。
本發(fā)明的藥物是以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，借鑒古方進(jìn)行改進(jìn)，集之所長，并結(jié)合現(xiàn)代中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腦血管病的研究，以活血化淤、醒腦開竅立法，立足標(biāo)本兼治，以豨薟草、水蛭、姜半夏、秦艽、麝香、人工牛黃等15味原料制成了本發(fā)明的產(chǎn)品，即豨蛭絡(luò)達(dá)膠囊，并對該產(chǎn)品進(jìn)行了多方面的臨床前研究，研究證明，這種豨蛭絡(luò)達(dá)膠囊是一種毒副作用很低、療效確切的中藥新藥。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于克服前面所述的在現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提出一種采用豨薟草、水蛭、姜半夏、秦艽、麝香、人工牛黃等15味藥材作為原料經(jīng)科學(xué)配伍加工而成的藥物，該藥物具有抑制血小板聚集率及血小板黏附性，對體外血栓和動(dòng)靜脈旁路循環(huán)血栓的形成有顯著的抑制作用，可以顯著提高血漿溶解時(shí)間及優(yōu)球蛋白的溶解時(shí)間，以及明顯的抗凝血作用。主治缺血性中風(fēng)(腦血栓、腦梗塞)中經(jīng)絡(luò)急性期風(fēng)痰瘀血痹阻脈絡(luò)證，癥見半身不遂、口舌歪斜、語言不清、偏身麻木、頭暈等癥，并且適合于腦血管病恢復(fù)期及腦動(dòng)脈硬化、高血壓、高脂血癥、冠心病、心絞痛的治療。且無毒副作用，適合于長期服用。
同時(shí)，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種本發(fā)明藥物的制備方法。
技術(shù)方案本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明治療急性腦血管疾病的藥物，其特征在于該藥物所含活性成分的制備原料(以重量份計(jì))如下豨薟草 60～1000份 水蛭 25～400份 姜半夏 30～500份秦艽 20～300份 天麻 25～400份 土鱉蟲 15～240份三七 20～350份 川芎 9～150份 紅花 20～300份冰片 3～50份 桃仁 15～245份 麝香 1.6～25份丹參 30～250份 人工牛黃4～75份 膽南星30～250份優(yōu)選地，本發(fā)明藥物原料用量以重量份計(jì)如下豨薟草 72～800份 水蛭 30～320份 姜半夏 36～400份秦艽 24～240份 天麻 30～320份 土鱉蟲 18～192份三七 24～280份 川芎 11～120份 紅花24～240份冰片 3.6～40份 桃仁 18～196份 麝香1.9～20份丹參 36～200份 人工牛黃 4.8～60份 膽南星 36～200份更優(yōu)選地，本發(fā)明藥物原料用量以重量計(jì)如下豨薟草 470份 水蛭188份 姜半夏 235份秦艽 140份 天麻188份 土鱉蟲 112份三七 165份 川芎70份 紅花140份冰片24份 桃仁115份 麝香11.7份丹參 110份 人工牛黃35份 膽南星 110份上述技術(shù)方案所提到的中藥材的來源及其功效如下豨薟草為菊科植物豨薟的干燥地上部分，具有祛風(fēng)濕，利關(guān)節(jié)，解毒的功能。用于風(fēng)濕痹痛，筋骨無力，腰膝酸軟，四肢麻痹，半身不遂，風(fēng)疹濕瘡。
水蛭為水蛭科動(dòng)物螞蟥、水蛭或柳葉螞蟥的干燥體。具有破血，逐瘀，通經(jīng)的功能。用于癥瘕痞塊，血瘀經(jīng)閉，跌撲損傷。
姜半夏為天南星科植物半夏的干燥塊莖的姜制品。具有燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結(jié)的功能。用于痰多咳喘，痰飲眩悸，風(fēng)痰眩暈，痰厥頭痛，嘔吐反胃，胸脘痞悶，梅核氣；生用外治癰腫痰核。較多用于降逆止嘔。
秦艽為龍膽科植物秦艽的干燥根。具有祛風(fēng)濕，清濕熱，止痞痛。用于風(fēng)濕痹痛，筋脈拘攣，骨節(jié)酸痛，日晡潮熱，小兒疳積發(fā)熱。
天麻為蘭科植物天麻的干燥塊莖。具有平肝息風(fēng)治痙。用于頭痛眩暈，肢體麻木，小兒驚風(fēng)，癲癇抽搐，破傷風(fēng)。
土鱉蟲為鱉蠊科昆蟲地鱉的雌蟲干燥體。具有破瘀血，續(xù)筋骨。用于筋骨折傷。瘀血痙閉，癥瘕痞塊。川芎本品為傘形科植物川芎的干燥根莖。具有活血行氣，祛風(fēng)止痛。用于月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，癥瘕腹痛，胸脅刺痛，跌撲腫痛，頭痛，風(fēng)濕痹痛。
紅花為菊科植物紅花的干燥花。具有活血痛經(jīng)，散瘀止痛。用于經(jīng)閉，痛經(jīng)，惡露不行，癥瘕痞塊，跌撲損傷，創(chuàng)瘍腫痛。
冰片為無色透明或白色半透明的片狀松脆結(jié)晶。具有開竅醒神，清熱止痛，用于熱病神昏，痙厥，中風(fēng)痰厥，氣郁暴厥，中惡昏迷，目赤，口瘡，咽喉腫痛，耳道流膿。
桃仁為薔薇科植物桃的干燥成熟種子。具有活血祛瘀，潤腸通便。用于經(jīng)閉，痛經(jīng)，癥瘕痞塊，跌撲損傷，腸燥便秘。
麝香為鹿科動(dòng)物林麝，馬麝或原麝成熟雄體香囊中的分泌物。
丹參為多年生草本植物，以根入藥，具有活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛、祛瘀生新等功效。
人工牛黃系由牛和豬膽的膽酸、膽甾醇、膽紅素、無機(jī)鹽等組成。有清心，豁痰，開竅，涼肝，息風(fēng)，解毒的功效。
膽南星為制天南星的細(xì)粉與牛、羊或豬膽汁經(jīng)加工而成。具有清熱化痰，息風(fēng)定驚的功效。用于痰熱咳嗽，咳痰黃稠，中風(fēng)痰迷，癲狂驚癇。
其中豨薟草為君，藥味辛苦，氣寒，氣味薟臭，能驅(qū)風(fēng)散濕，行大腸之氣，益元?dú)猓胃文I風(fēng)氣，四肢麻痹?！侗静菝审堋吩啤隘煴┲酗L(fēng)，行邪，口眼歪斜者立效”，故重用之。臣以膽南星、姜半夏、丹參三藥互用，取其走散內(nèi)守之功。因膽南星性涼，味辛苦，氣平，可升可降，專走經(jīng)絡(luò)，為治中風(fēng)麻痹之向?qū)?，墜中風(fēng)不語之稠疾。此外，尚有清熱熄風(fēng)定驚之功，姜半夏味辛.微苦，氣平，沉而降，然辛能散，仍有內(nèi)守之功。借膽南星善走有力，而斷其生疾之源；丹參味苦，微寒，清熱活血祛瘀，既以活血涼血見長，又能養(yǎng)血安神，三藥配合，風(fēng)痰降，熱得平，血可活，卒中昏迷則能蘇醒。佐以天麻、三七、紅花、桃仁、川芎等行血、活血化瘀，熄風(fēng)通絡(luò)之品，以達(dá)“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅之目的。腦之血脈能和，經(jīng)絡(luò)得舒，肢體則能復(fù)健。使以麝香、冰片、人工牛黃合用，芳香走竄，醒腦開竅。而麝香芳烈之性，自內(nèi)達(dá)外，開關(guān)利竅，則毫毛骨節(jié)俱開，引邪外出；冰片辛香氣竄，無往不達(dá)，使風(fēng)氣不留于內(nèi)，引火氣外出關(guān)；人工牛黃苦涼，能清心，化痰，開竅，醒神，三藥協(xié)用，其效尤著。全方諸藥配伍，共奏清熱化瘀，熄風(fēng)通絡(luò)之功。
在本發(fā)明治療急性腦血管疾病的藥物中，所述的藥物是根據(jù)包括下述各工藝步驟的方法得到的(一)按照前面所述量稱取相應(yīng)的原料中藥材；(二)將上述藥材中的天麻粉碎成細(xì)粉，然后與冰片、麝香、人工牛黃配研成細(xì)粉，過篩，混勻備用，碎成細(xì)粉的粒度沒有什么特別的限制，優(yōu)選地為經(jīng)過40-200目篩子的細(xì)粉，更優(yōu)選經(jīng)過60-100目篩子的細(xì)粉；(三)將上述的川芎置于回流提取罐內(nèi)，加濃度為30-90體積％乙醇水溶液，其乙醇溶液用量是以重量計(jì)為生藥量的4-16倍，優(yōu)選為在溫度40-100℃下回流提取1～3次，每次1～4小時(shí)，每次提取后需過濾，將這些濾液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；優(yōu)選地，可以使用的乙醇濃度為40-80體積％，乙醇溶液用量以重量計(jì)為生藥量的6-12倍，回流提取的溫度60-80℃。更優(yōu)選地，可以使用的乙醇濃度為70體積％，乙醇溶液用量以重量計(jì)為生藥量的10倍，回流提取的溫度80℃。
(四)將上述藥材中的豨薟草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鱉蟲、三七、紅花、桃仁、丹參、膽南星十味藥材，加水煎煮1～4次，每次1～4小時(shí)，每次煎煮后過濾，合并這些濾液；(五)在上述濾液中加入川芎提取液，在3-8MPa壓力下減壓濃縮至相對密度為1.35-1.40(在50℃時(shí))的稠膏，然后經(jīng)過真空干燥，所得到的干燥物粉碎至細(xì)粉，在與上述步驟
(一)中的細(xì)粉混和均勻后，再與藥學(xué)上可接受的載體或賦型劑制成各種劑型，即得到本發(fā)明的藥物。
本發(fā)明所述組方經(jīng)過上述步驟制備，可以與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合制成各種藥學(xué)劑型如散劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、膠囊劑等等。其中所述的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑根據(jù)不同的劑型而選擇。
如丸劑可選用蜂蜜、水、米糊、面糊、酒、醋等作賦形劑制成蜜丸、水丸、微丸、糊丸。
片劑可選用淀粉等作賦形劑制成毛片、糖衣片。
口服液可選用水等作賦形劑制成口服藥液。
顆粒劑可選用糖粉等作賦形劑制成顆粒劑。
膠囊劑可選用空膠囊作賦形劑制成膠囊。
所用的這些載體或賦形劑對于制藥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員都是很容易決定的，也是顯而易見的。
有益效果本發(fā)明治療急性腦血管疾病的藥物具有抑制血小板聚集率及血小板黏附性，對體外血栓和動(dòng)靜脈旁路循環(huán)血栓的形成有顯著的抑制作用，可以顯著提高血漿溶解時(shí)間及優(yōu)球蛋白的溶解時(shí)間，以及明顯的抗凝血作用。主治缺血性中風(fēng)(腦血栓、腦梗塞)中經(jīng)絡(luò)急性期風(fēng)痰瘀血痹阻脈絡(luò)證，癥見半身不遂、口舌歪斜、語言不清、偏身麻木、頭暈等癥，并且適合于腦血管病恢復(fù)期及腦動(dòng)脈硬化、高血壓、高脂血癥、冠心病、心絞痛的治療。且無毒副作用，適合于長期服用。本發(fā)明藥物易于服用、療效顯著，是一種理想的治療急性腦血管疾病的藥物。以下結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明作詳細(xì)說明。
實(shí)施例1膠囊劑的制備豨薟草 1000份 水蛭 400份姜半夏 500份秦艽 300份天麻 400份土鱉蟲 240份三七 350份川芎 150份紅花300份冰片 50份桃仁 245份 麝香25份丹參 250份 人工牛黃 75份 膽南星 250份按照上述用量稱取原料中藥材，將上述藥材中的天麻粉碎成細(xì)粉，然后與冰片、麝香、人工牛黃配研成細(xì)粉，過篩，混勻備用；將上述藥材中的川芎置于回流提取罐內(nèi)，加濃度為70體積％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量計(jì)為生藥量的10倍，在溫度80℃下回流提取2次，時(shí)間依次為2小時(shí)和1.5小時(shí)，每次提取后過濾，將這些濾液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；將上述藥材中的豨薟草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鱉蟲、三七、紅花、桃仁、丹參、膽南星十味藥材，加水煎煮2次，時(shí)間依次為2小時(shí)和1.5小時(shí)，每次煎煮后過濾，合并濾液；然后向?yàn)V液中加入川芎提取液，在5MPa壓力下減壓濃縮至相對密度為1.35-1.40(在50℃時(shí))的稠膏，然后經(jīng)過真空干燥，所得到的干燥物粉碎至細(xì)粉，在與制備好的天麻、冰片、麝香和人工牛黃配研的細(xì)粉混和均勻后，裝入硬膠囊殼，即得到本發(fā)明的膠囊劑藥物。
實(shí)施例2片劑的制備豨薟草 60份 水蛭 25份姜半夏 30份秦艽 20份 天麻 25份土鱉蟲 15份三七 20份 川芎 9份 紅花20份冰片 3份桃仁 15份麝香3份丹參 30份 人工牛黃 4份 膽南星 30份按照上述用量稱取原料中藥材，將上述藥材中的天麻粉碎成細(xì)粉，然后與冰片、麝香、人工牛黃配研成細(xì)粉，過篩，混勻備用；將上述藥材中的川芎置于回流提取罐內(nèi)，加濃度為60體積％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量計(jì)為生藥量的10倍，在溫度70℃下回流提取3次，每次3小時(shí)，每次提取后需過濾，將這些濾液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；將上述藥材中的豨薟草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鱉蟲、三七、紅花、桃仁、丹參、膽南星十味藥材，加水煎煮3次，每次4小時(shí)，每次煎煮后過濾，合并濾液；然后向?yàn)V液中加入川芎提取液，在5MPa壓力下減壓濃縮至相對密度為1.35-1.40(在50℃時(shí))的稠膏，然后經(jīng)過真空干燥，所得到的干燥物粉碎至細(xì)粉，在與制備好的天麻、冰片、麝香和人工牛黃配研的細(xì)粉混和均勻后，壓制成片，即得到本發(fā)明的片劑藥物。
實(shí)施例3丸劑的制備豨薟草 500份 水蛭 300份姜半夏 300份秦艽 200份 天麻 300份土鱉蟲 200份三七 200份 川芎 100份紅花200份冰片 30份 桃仁 155份麝香15份丹參 100份 人工牛黃 55份 膽南星 150份按照上述用量稱取原料中藥材，將上述藥材中的天麻粉碎成細(xì)粉，然后與冰片、麝香、人工牛黃配研成細(xì)粉，過篩，混勻備用；將上述藥材中的川芎置于回流提取罐內(nèi)，加濃度為40體積％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量計(jì)為生藥量的10倍，在溫度80℃下回流提取3次，時(shí)間依次為3小時(shí)、2小時(shí)和1.5小時(shí)，每次提取后過濾，將這些濾液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；將上述藥材中的豨薟草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鱉蟲、三七、紅花、桃仁、丹參、膽南星十味藥材，加水煎煮2次，時(shí)間依次為3小時(shí)和1.5小時(shí)，每次煎煮后過濾，合并濾液；然后向?yàn)V液中加入川芎提取液，在5Mpa壓力下減壓濃縮至相對密度為1.35-1.40(在50℃時(shí))的稠膏，然后經(jīng)過真空干燥，所得到的干燥物粉碎至細(xì)粉，在與制備好的天麻、冰片、麝香和人工牛黃配研的細(xì)粉混和均勻后，用水泛制成微丸，干燥，用百草霜包衣，撞光制成，即得到本發(fā)明的丸劑藥物。
實(shí)施例4口服液的制備豨薟草 500份 水蛭300份姜半夏 300份秦艽 200份 天麻300份土鱉蟲 200份三七 200份 川芎100份紅花200份冰片 30份桃仁155份麝香15份丹參 100份人工牛黃 55份膽南星 150份按照上述用量稱取原料中藥材，將上述藥材中的天麻粉碎成細(xì)粉，然后與冰片、麝香、人工牛黃配研成細(xì)粉，過篩，混勻備用；將上述藥材中的川芎置于回流提取罐內(nèi)，加濃度為40體積％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量計(jì)為生藥量的10倍，在溫度80℃下回流提取3次，時(shí)間依次為3小時(shí)、2小時(shí)和1.5小時(shí)，每次提取后過濾，將這些濾液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；將上述藥材中的豨薟草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鱉蟲、三七、紅花、桃仁、丹參、膽南星十味藥材，加水煎煮2次，時(shí)間依次為3小時(shí)和1.5小時(shí)，每次煎煮后過濾，合并濾液；然后向?yàn)V液中加入川芎提取液，在5Mpa壓力下減壓濃縮至相對密度為1.35-1.40(在50℃時(shí))的稠膏，然后經(jīng)過真空干燥，所得到的干燥物粉碎至細(xì)粉，在與制備好的天麻、冰片、麝香和人工牛黃配研的細(xì)粉混和均勻后，然后加入矯味劑蜂蜜和稀釋劑水制成口服液，即得到本發(fā)明的口服液藥物。
以下通過試驗(yàn)例進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果，這些試驗(yàn)例包括了本發(fā)明藥物的藥理實(shí)驗(yàn)和臨床療效觀察實(shí)驗(yàn)。
試驗(yàn)例1對血小板功能的影響試驗(yàn)材料本發(fā)明的藥物；腦血康為吉林省公主嶺市紅光制藥廠產(chǎn)品。
試驗(yàn)對象動(dòng)物Wistar大鼠240±SD20g，昆明種小鼠29±SD1g，雌雄均用。
(1)對血小板聚集性的影響取大鼠37只，隨機(jī)分為對照組(6只)，血瘀模型組(8只)，及6g/kg腦血康(8只)、3.6g/kg本發(fā)明藥物(9只)，1.8g/kg本發(fā)明藥物(6只)三個(gè)血瘀治療組，共五組。每日給大鼠灌胃(ig)給藥一次連續(xù)6日，于給藥第4、5日，除對照組外，皮下注射(S.C)0.1％腎上腺素0.12ml/只，第一次注射腎上腺素2h后冰水浴3min，再間隔2h注射0.1％腎上腺素0.12ml/只，末次給藥后1h由大鼠腹主動(dòng)脈采血，置硅化試管中，室溫下2000rpm離心10min，分離制備富血小板血漿及貧血小板血漿，利用SPA-4型PPP自動(dòng)平衡血小板聚集儀，按Borm法測血小板最大聚集率，結(jié)果見表1。
表1 本發(fā)明對ADP誘導(dǎo)大鼠血小板聚集性的影響(X±SD)
注※※與對照組比較P＜0.01※※※與對照組比較P＜0.001△△與血瘀組比較P＜0.01△△△與血瘀組比較P＜0.001☆☆與腦血康組比較P＜0.01 ☆☆☆與腦血康組比較P＜0.001表1表明，本發(fā)明藥物、腦血康，均可顯著降低血瘀大鼠血小板最大聚集率，3.6g/kg本發(fā)明藥物可使其降低至正常大鼠以下，且本發(fā)明藥物作用明顯強(qiáng)于腦血康。
(2)對血小板粘附性的影響
取大鼠24只，隨機(jī)分為對照組3.6g/kg腦血康，3.6g/kg及1.8g/kg本發(fā)明藥物4組，以200ml/kg連續(xù)灌胃(ig)給藥六日(次/日)，于末次給藥后1h，按翁維良修改的玻璃球法，由大鼠腹主動(dòng)脈取血1.8ml加入3.8％枸椽酸鈉0.2ml，在硅化試管內(nèi)混勻用XSN-RII型體外血栓形成及血小板粘附兩用儀，以3.7n/min恒溫條件下旋轉(zhuǎn)15min，測定轉(zhuǎn)動(dòng)前后血小板數(shù)，計(jì)算血小板粘附率。
試驗(yàn)結(jié)果血小板粘附率對照組為0.38±SD0.068，腦血康0.26±0.026(P＜0.01)，本發(fā)明藥物3.6g/kg，1.8g/kg分別為0.23±0.050(P＜0.01)，0.25±0.046(P＜0.001)，表明本發(fā)明藥物可顯著降低血小板粘附率。
(3)對靜脈注射血小板聚集誘導(dǎo)劑小鼠的影響取40只小鼠隨機(jī)分為對照組，腦血康6g/kg、本發(fā)明藥物3.6g/kg及1.8g/kg四組，按劉玉蘭法制備膠原蛋白懸液，取大鼠腹部皮膚，加入適量生理鹽水，利用組織勻漿機(jī)，將其研碎，再以3000轉(zhuǎn)/分離心10min，取上清加入腎上腺素，使其含量1.8μg/ml，給小鼠尾靜脈注射0.1ml/只，造成小鼠體內(nèi)血栓模型，觀察注入腎上腺素膠原蛋白懸液后15min內(nèi)小鼠死亡數(shù)，結(jié)果依次為10只、3只、2只、6只，成活率依次為0％、70％、80％、40％。與對照組比較P＜0.001，P＜0.001，P＜0.01。
結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對靜脈注射血小板聚集誘導(dǎo)劑小鼠具有顯著的保護(hù)作用。
試驗(yàn)例2對實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響試驗(yàn)材料和試驗(yàn)對象同試驗(yàn)例1(1)對大鼠動(dòng)靜脈旁路循環(huán)實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響取大鼠24只，隨機(jī)分為四組，組別同試驗(yàn)例1，連續(xù)給藥6天，于末次給藥后1h，參照動(dòng)靜脈旁路血循環(huán)實(shí)驗(yàn)法，用1％戊巴比妥鈉將大鼠麻醉后，取充滿肝素生理鹽水，內(nèi)裝一根4.5cm手術(shù)絲線的硅化塑料管，管的一端插入右頸總動(dòng)脈，另一端插入左頸總靜脈，開放血流15min，血小扳栓即在絲線上形成，取出絲線稱重，結(jié)果血栓濕重(mg)，對照組為167.8±SD43.4，腦血康106.0×47.2(P＜0.01)3.6g/kg本發(fā)明藥物103.2±49.6(P＜0.01)，1.8g/kg本發(fā)明藥物107.2±42.1(P＜0.01)，抑制率分別為36.8％(P＜0.05)、39.5％(P＜0.05)、35.8％(P＜0.05)。
結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對動(dòng)靜旁路循環(huán)實(shí)驗(yàn)性血栓形成有顯著的抑制作用。
(2)對體外血栓形成的影響取大鼠24只，分組及給藥同前，由大鼠腹主動(dòng)脈采血1.8ml，置于硅化膠管中，用XSN-R II型體外血栓形成血小板粘附兩用儀，在37℃條件下，以3.7n/min旋轉(zhuǎn)15min以形成血小板血栓，測其血栓長度、濕重、干重及凝血時(shí)間，結(jié)果見表2。
表2 本發(fā)明對大鼠實(shí)驗(yàn)性體外血栓形成的影響(X±SD)
注※※與對照組比較P＜0.01※※※與對照組比較P＜0.001從表2可見，本發(fā)明藥物可顯著抑制體外血栓的形成。
試驗(yàn)例3對血漿比粘度的影響試驗(yàn)材料和試驗(yàn)對象同試驗(yàn)例1取大鼠30只，隨機(jī)分為對照組，血瘀模型組，及腦血康6g/kg和3.6g/kg，1.8g/kg本發(fā)明藥物三個(gè)血瘀治療組，造成血瘀模型方法和給藥同前，取血以3.8％枸椽酸鈉抗凝、離心得血漿、用SDZ-3型自動(dòng)電子計(jì)時(shí)粘度計(jì)，測血漿流經(jīng)毛細(xì)血管時(shí)間。
以
為比粘度，結(jié)果見表3。
表3 本發(fā)明對大鼠血漿比粘度的影響
注※※與對照組比較P＜0.01※※※與對照組比較P＜0.001△△△與血瘀組比較P＜0.001結(jié)果表明，本發(fā)明藥物可顯著降低血瘀大鼠血漿比粘度試驗(yàn)例4對纖溶蛋白溶解的影響試驗(yàn)材料和試驗(yàn)對象同試驗(yàn)例1(1)對栓血凝塊溶解時(shí)間的影響取小鼠50只，按表四隨機(jī)分為五組，以20ml/kg連續(xù)灌胃(ig)給藥6日，于末次給藥后1h眼眶靜脈取血，分置試管內(nèi)放入37℃水浴中，觀察8h，以末溶解血凝塊重量的指標(biāo)。結(jié)果見表4。
(2)對全血漿凝塊的影響取小鼠50只，按表四隨機(jī)分為五組，以20ml/kg連續(xù)灌胃(ig)給藥6日，于末次給藥后1h小鼠眼眶靜脈取血，取9份全血以1份3.8％枸椽酸鈉抗凝，離心得血漿，置小試管內(nèi)，在37℃水浴中，加入10個(gè)單位凝血酶，使其凝固，每隔10min觀察一次溶解情況，直至血漿凝塊完全溶解，記錄時(shí)間，結(jié)果見表4。
(3)對優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間的影響取小鼠50只，按表四隨機(jī)分為五組，以20ml/kg連續(xù)灌胃(ig)給藥6日，取小鼠靜脈血離心，得無血小板血漿，血漿蒸餾水＝1∶9，再加入1％醋酸溶液使PH值成為4.5，充分混合后，吸去多余液體得沉淀，加硼酸緩沖液(PH為9)0.5ml，用玻璃棒攪溶約1min，然后置于37℃水浴中加M/40CaCl20.5ml，待其凝固，觀察凝塊完全溶解時(shí)間，結(jié)果見表4。
表4 本發(fā)明藥物對大鼠纖維蛋白溶解的影響(X±SD)(n＝10)
注※※與對照組比較P＜0.01※※※與對照組比較P＜0.001試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物可以顯著縮短全血凝塊溶解時(shí)間，可顯著縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間(ELT)，其作用優(yōu)于腦血康。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物對血小板聚集、粘著、吸附均有顯著的抑制作用，粘著是血小板在血栓形成中十分重要的開始步驟，血小板聚集可引起膜通透性的改變而發(fā)生一系列生理變化形成血栓。本發(fā)明藥物可有效阻止、預(yù)防血小板粘著、聚集、吸附使血小板的功能不發(fā)生紊亂。同時(shí)還能顯著降低血漿粘度，因而有效地抑制、阻止血栓形成。本發(fā)明藥物對動(dòng)靜脈旁路循環(huán)試驗(yàn)性血栓形成及由靜脈注射血小板聚集誘導(dǎo)劑所致小鼠體內(nèi)血栓均有顯著抑制作用，對實(shí)驗(yàn)性體外血栓也有顯著的抑制作用?？娠@著提高其纖溶活性，顯著縮短優(yōu)球蛋白和血漿凝塊溶解時(shí)間，具有抗凝血作用，此作用有助于防止血栓的形成和促進(jìn)血栓的溶化。
試驗(yàn)例5臨床療效試驗(yàn)(1)病例選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)a、診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家衛(wèi)生部藥政管理局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行。主證為半身不遂、口舌歪斜、神志昏蒙，舌強(qiáng)言謇或不語，偏身麻木。急性起病。病發(fā)多有誘因，未發(fā)前常有先兆病癥。好發(fā)年齡多在40歲以上。具有主證二個(gè)以上，急性起病結(jié)合舌、脈、誘因、先兆、年齡等方面的特點(diǎn)，即可確定診斷。
b、中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)參照國家衛(wèi)生部藥政管理局頒發(fā)的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行。風(fēng)痰瘀血、痹阻脈絡(luò)證半身不遂、口舌歪斜、舌強(qiáng)言謇或不語，偏身麻木、頭昏目眩，舌質(zhì)暗淡，舌苔薄或白膩，脈弦。
c、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家衛(wèi)生部藥政管理局頒發(fā)的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行。常于安靜狀態(tài)下發(fā)病。大多數(shù)無明顯頭痛和嘔吐。發(fā)病可較緩慢，多逐漸進(jìn)展，呈階段性進(jìn)行，多與腦動(dòng)脈粥狀硬化有關(guān)，也可見于動(dòng)脈炎、血液病等。一般發(fā)病后1～2日內(nèi)意識清楚或輕度障礙。有頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和錐基底動(dòng)脈系統(tǒng)癥狀和體征。CT檢查確定腦梗塞。
d、缺血性中風(fēng)(腦梗塞)分期標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國家衛(wèi)生部藥政管理局頒發(fā)的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行分期。急性期中經(jīng)絡(luò)為發(fā)病2周以內(nèi)。
納入病例標(biāo)準(zhǔn)符合上述缺血性中風(fēng)的西醫(yī)腦梗塞和中醫(yī)中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證為中經(jīng)絡(luò)風(fēng)痰瘀血，痹阻脈絡(luò)證的17～18歲急性期住院患者，可納入試驗(yàn)病例。
(2)病例分組采用隨機(jī)對照研究方法，凡符合上述各標(biāo)準(zhǔn)的合格受試者采用簡單的抽簽隨機(jī)方法分配到治療組和對照組。
所有病例按病例數(shù)順序編號。其中本發(fā)明藥物組編號和對照組編號按3∶1比例，制作號簽并寫明“本發(fā)明藥物”和“對照組”字樣。兩種簽共放在一個(gè)簽筒內(nèi)。依照納入病例入院先后依次抽簽，隨機(jī)分配到本發(fā)明藥物組和對照組。
(3)試驗(yàn)方法藥物劑型本發(fā)明藥物膠囊，由河北省唐山市龍山藥業(yè)有限公司制造，每粒0.3克。批號950728。
對照藥華佗再造丸，由廣州奇星制藥廠制造，批準(zhǔn)文號粵衛(wèi)藥準(zhǔn)字(85)第A15-066號，規(guī)格每瓶80克。
用藥方法本發(fā)明藥物組給本發(fā)明膠囊劑，每次4粒，每日3次口服。同時(shí)給予5％葡萄糖500ml+維生素C2.5克，每日一次靜脈點(diǎn)滴，療程28天。
對照組給予華佗再造丸，每次8克，每日二次口服，同時(shí)給予5％葡萄糖500ml+維生素C2.5克，每日一次靜脈點(diǎn)滴，療程28天。
觀察內(nèi)容與方法安全性觀察項(xiàng)目意識、精神狀態(tài)、瞳孔、血壓、四肢關(guān)節(jié)、心、肺、腹部檢查。血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)檢查。心、肝、腎功能檢查，包括心電圖、肝功能檢查和腎功能檢查。
療效性觀察項(xiàng)目患者的神志、語言及運(yùn)動(dòng)功能；神經(jīng)系統(tǒng)體征；舌象淡白舌、紅舌、絳舌，并注明有無瘀斑；舌苔薄白苔、白苔、白膩苔、黃膩苔；脈象弦脈、滑脈、弦滑脈；血液流變學(xué)檢查紅細(xì)胞變形能力，紅細(xì)胞聚集；血小板功能血小板計(jì)數(shù)、血栓素、前列環(huán)素；頭部CT檢查。
觀察方法制定觀察表格。觀察表格包括姓名、性別、年齡、病程、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、中醫(yī)分型、分組、療效評價(jià)積分、療效等，以及上述所有觀察項(xiàng)目。
在治療前、治療后1、3、8、13、18、23、28天分別進(jìn)行中風(fēng)病主要體征觀察并填寫表格，于治療前和治療后1、2、3、6、9、12、15、20、24、28天分別進(jìn)行中風(fēng)病療效評定計(jì)分觀測，并填寫表格。實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目在治療前、治療后二十八天后分別進(jìn)行治療前后檢測，并填寫表格。
觀察治療期間未加用其他治療藥物和方法。
療效評定標(biāo)準(zhǔn)療效判定指標(biāo)及分組按照衛(wèi)生部制定發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中風(fēng)病計(jì)分方法判定治療前后分值。
中風(fēng)病計(jì)分方法采用計(jì)分法，主要評定神志、語言、運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)程度。神志狀態(tài)神志清醒0分；神志恍惚(思睡，喚醒后能與人言)1分；神志迷蒙(嗜睡，呼之答不確切)2分，神昏3分，昏憒(神昏同時(shí)兼有脫征)4分。語言表達(dá)正常0分，一般表達(dá)，命名不能1分；說話成句而表達(dá)不全2分；不能說單詞、詞組3分；語言不能或基本不能4分。上肢肩關(guān)節(jié)正常0分；上舉正常但肌力差1分；上舉平肩或略過肩2分；上舉不到肩3分；不能動(dòng)或前后略擺動(dòng)4分。上肢指關(guān)節(jié)正常0分；手指分別動(dòng)作有效；而肌力差1分；握拳神指2分；屈指、握不成拳不會(huì)伸3分；不會(huì)動(dòng)4分。下肢髖關(guān)節(jié)正常0分；抬高45°以上1分；不足45°者2分；擺動(dòng)能平移3分；不會(huì)動(dòng)4分。下肢趾關(guān)節(jié)正常0分；伸屈自如但力弱1分；伸屈不全2分；略動(dòng)3分；不會(huì)動(dòng)4分。綜合功能生活能自理，自由交談0分；獨(dú)立生活簡單勞動(dòng)而有部分功能不全1分；可行走，部分自理，尚需人輔助2分；可站立邁步，需人隨時(shí)照料3分；臥床4分。
療效評定標(biāo)準(zhǔn)療效滿分28分，起點(diǎn)分最低不低于18分，其療效評定采用尼莫地平方法(治療前積分——治療后積分)÷治療前積分×100％，以百分?jǐn)?shù)表示。
基本痊愈≥85％顯效≥50％有效≥20％無效＜20％數(shù)據(jù)處理本發(fā)明藥物組和對照組，均進(jìn)行治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的自身對照統(tǒng)計(jì)分析和兩組之間治療前和治療后各項(xiàng)指標(biāo)對照統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量指標(biāo)采用U檢驗(yàn)和Ridit檢驗(yàn)，計(jì)算指標(biāo)采用X2檢驗(yàn)。以T值表計(jì)算P值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
(4)試驗(yàn)結(jié)果表5治療前后兩組語言障礙比較。
治療前兩組病人語言障礙程度相比較，經(jīng)Ridit分析差異無顯著性意義(P＞0.05)。本發(fā)明藥物組治療后組內(nèi)自身比較經(jīng)Ridit分析差異有顯著性意義(P＜0.05)，對照組治療前后自身比較，經(jīng)Ridit分析，差異有顯著性意義(P＜0.05)，但本發(fā)明藥物組語言恢復(fù)到0分188例，1分者72例，占86.7％，而對照組恢復(fù)到0分者43例，1分者21例，占總數(shù)64％，兩組間比較，經(jīng)Ridit分析差異有顯著性意義(P＜0.05)，表明本發(fā)明藥物組對中風(fēng)病人語言功能恢復(fù)作用明顯優(yōu)于對照組。
表6 治療前后兩組上肢肩關(guān)節(jié)功能障礙療效的比較
治療前兩組病人上肢肩關(guān)節(jié)功能障礙程度相比較，經(jīng)Ridit分析差異無顯著性意義(P＞0.05)，治療后本發(fā)明藥物組恢復(fù)到2分以上者276例，占92％，對照組治療后恢復(fù)到2分以上者78例，占78％，本發(fā)明藥物組治療前后自身比較差異經(jīng)Ridit分析差異有顯著性意義(P＜0.05)，對照組自身比較，差異有顯著性意義(P＜0.05)，但兩組間比較，本發(fā)明藥物組對上肢肩關(guān)節(jié)障礙的治療作用顯著優(yōu)于對照組，經(jīng)Ridit分析差異有顯著性意義(P＜0.05)。
表7 治療前后兩組對患者綜合功能療效的比較
兩組療前病人綜合功能水平比較，經(jīng)Ridrt分析差異無顯著性意義(P＞0.05)。治療后綜合功能水平恢復(fù)到2分以上者，本發(fā)明藥物組252例，占84％，而對照組為72例占72％，治療前后組內(nèi)自身比較，本發(fā)明藥物組統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示出顯著差異(P＜0.05)，對照組治療后組內(nèi)自身比較差異也有顯著性意義(P＜0.05)，表明雖然兩組自身比較均有顯著性差異，均具有明顯療效，但本發(fā)明藥物療效明顯優(yōu)于對照組。
表8 治療前后兩組對患者總療效比較
治療后，本發(fā)明藥物組痊愈率59例(19.61％)，而對照組為5例(5％)，顯效率本發(fā)明藥物組175例，占58.33％，對照組51例，占51％，總有效率本發(fā)明藥物組292例，占97.3％，而對照組86例，占86％，兩組比較，經(jīng)Ridit分析結(jié)果本發(fā)明藥物組療效明顯優(yōu)于對照組，差異有顯著性意義(P＜0.05)。
綜上所述經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明藥物對于治療中風(fēng)急性期(腦血栓、腦梗塞)中經(jīng)絡(luò)風(fēng)痰瘀血、痹阻脈絡(luò)證的總有效率達(dá)97.3％。適合于長期服用。
權(quán)利要求
1.一種治療急性腦血管疾病的藥物，其特征在于它所含活性成分的制備原料以重量份計(jì)如下豨薟草60～1000份水蛭25～400份姜半夏30～500份秦艽 20～300份 天麻25～400份土鱉蟲15～240份三七 20～350份 川芎9～150份 紅花 20～300份冰片 3～50份 桃仁15～245份麝香 1.6～25份丹參 30～250份 人工牛黃4～75份 膽南星30～250份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述的制備原料用量以重量份計(jì)如下豨薟草72～800份 水蛭30～320份姜半夏36～400份秦艽 24～240份 天麻30～320份土鱉蟲18～192份三七 24～280份 川芎11～120份紅花 24～240份冰片 3.6～40份 桃仁18～196份麝香 1.9～20份丹參 36～200份 人工牛黃4.8～60份膽南星36～200份
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述的制備原料用量以重量份計(jì)如下豨薟草470份 水蛭188份姜半夏235份秦艽 140份 天麻188份土鱉蟲112份三七 165份 川芎70份 紅花 140份冰片 24份 桃仁115份麝香 11.7份丹參 110份 人工牛黃35份 膽南星110份
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的藥物，其特征在于它的劑型是膠囊劑、片劑、丸劑或口服液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述藥物的制備方法，其特征在于該制備方法包括下述各工藝步驟(一)按照權(quán)利要求1或2所述量稱取相應(yīng)的原料中藥材；(二)將上述的天麻粉碎成細(xì)粉，然后與冰片、麝香、人工牛黃配研成細(xì)粉，過篩，混勻備用；(三)將上述的川芎置于回流提取罐內(nèi)，加濃度為30-90體積％乙醇水溶液，其乙醇溶液用量是以重量計(jì)為生藥量的4-16倍，在溫度40-100℃下回流提取1～3次，每次1～4小時(shí)，每次提取后需過濾，將這些濾液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；(四)將上述的豨薟草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鱉蟲、三七、紅花、桃仁、丹參、膽南星十味藥材混合，加水煎煮1～4次，每次1～4小時(shí)，每次煎煮后過濾，合并這些濾液；(五)往上述濾液中加入川芎提取液，在3-8MPa壓力下減壓濃縮至在50℃時(shí)相對密度為1.35-1.40的稠膏，然后經(jīng)過真空干燥，所得到的干燥物粉碎至細(xì)粉，再與上述步驟(一)中的細(xì)粉混和均勻，然后與藥學(xué)上可接受的載體或賦型劑制成各種劑型，即得到本發(fā)明的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物的制備方法，其特征在于所述的乙醇濃度為70體積％，乙醇溶液用量以重量計(jì)為生藥量的10倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物的制備方法，其特征在于所述的用乙醇提取的回流溫度是90℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物的制備方法，其特征在于藥學(xué)上可接受的載體或賦型劑是丸劑為蜂蜜、水、米糊、面糊、酒或醋；片劑為淀粉；口服液為水；顆粒劑為糖粉；膠囊劑為空膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療急性腦血管疾病的藥物，它是以豨薟草、水蛭、姜半夏、秦艽、麝香、人工牛黃等十五味藥材為原料制成的。本發(fā)明藥物具有化痰活血，熄風(fēng)通絡(luò)，醒腦開竅的功能，適用于缺血性中風(fēng)、腦血管病恢復(fù)期及腦動(dòng)脈硬化、高血壓、高脂血癥、冠心病、心絞痛的治療。
文檔編號A61K9/08GK1589867SQ0315648
公開日2005年3月9日 申請日期2003年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月1日
發(fā)明者蘭玉岐 申請人:唐山市龍山藥業(yè)有限公司