專利名稱：新的2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽及其制法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽及其制法，和以該化合物為活性成分的藥物組合物，還涉及該化合物在治療心腦缺血、心臟動脈阻塞等方面的應用。
背景技術：
急性缺血性腦卒中和冠心病以及心肌梗塞，都是由于動脈粥狀硬化直至形成血栓導致缺血性損傷的疾病，該類疾病給病人帶來極大的痛苦甚至生命危險。目前，該類藥物的研究一直是藥物研究開發(fā)的熱點和前沿。
中國專利CN1382682A，申請?zhí)?1109795.7，首次公開了2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽及其制法和用途，涉及一價金屬離子、二價金屬離子和有機堿基的鹽，具體公開了鉀、鈉、鈣、鎂、鋅、苯胺、芐胺、嗎啉、二乙胺的鹽。其說明書中公開了鉀鹽、鈉鹽、鋰鹽、鈣鹽、芐胺鹽的制備，但沒有公開鋅鹽、苯胺、嗎啉、二乙胺鹽的具體制備方法。其說明書中還公開了鉀鹽對局部腦缺血大鼠腦梗塞面積的影響，對大鼠血小板聚集的影響，以及大鼠離體心臟缺血-再灌注心率失常的保護作用，證明鉀鹽在上述實驗中發(fā)揮了有益作用。其他鹽類化合物則未進行藥效實驗證明其效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人在研制新的心腦血管類藥物時，研究了包括上述已公開的大量2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽，發(fā)現(xiàn)按照現(xiàn)有技術及中國專利CN1382682A已公開的制備方法，在制備這些鹽類的過程中，存在下列現(xiàn)象1、有些堿根本不能反應，如苯胺及同類化合物，原因是苯胺類化合物的堿性太弱；2、有些雖然能夠反應，但是得不到固體，包括簡單的有機胺或無機氨，如氨氣、甲胺、二甲胺、二乙胺、乙二胺、三乙胺等，以及簡單的含氮雜環(huán)化合物，如嗎啉和哌啶，只能得到粘稠的油狀物；3、有些堿按照現(xiàn)有已公開的制備方法，得到的固體是無定形物，沒有固定的熔點和良好的外觀及物理形態(tài)，如鈉鹽、鎂鹽、鋰鹽、鋅鹽，在減壓抽干溶劑后為泡沫狀固體或膠狀物，無晶型，粘性很大，難以粉碎，談不上流動性，不適合制藥工業(yè)進行加工。
4、有些堿反應后雖然可得到良好的固體，但是毒性大，如芐胺鹽、叔丁胺鹽。
5、部分無機堿，如鉀鹽有良好的晶體形態(tài)，但存在引濕性很強，對濕不穩(wěn)定，在普通環(huán)境下放置時易分解的缺點，另外鉀鹽在靜脈給藥時，表現(xiàn)出較大的毒性。
本發(fā)明的目的，就是提供一種能夠克服現(xiàn)有技術缺點的新的2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽，具有明顯的抗血小板聚集及改善腦循環(huán)，并對心、腦缺血，心、腦動脈阻塞具有藥物活性的新的化合物，該化合物具有良好的外觀及物理形態(tài)，無引濕性，濕穩(wěn)定性優(yōu)異。
本發(fā)明的另一目的，是提供一種制備2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽的合成方法。
本發(fā)明的進一步的目的是提供一種預防和治療心、腦缺血及心、腦動脈阻塞的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物和組合物在制備預防和治療心、腦缺血和心、腦動脈阻塞及改善腦微循環(huán)的藥物中的應用。
為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明的發(fā)明人制備并研究了一大批2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽，包括中國專利CN1382682A已公開的鹽，經(jīng)過理化性質(zhì)、藥效、毒性研究，意外地發(fā)現(xiàn)具有下式結構的化合物，具有各方面優(yōu)異的性能，現(xiàn)有技術中未見對該化合物的報導。
2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽N，N’-二芐基乙二胺鹽本發(fā)明化合物可按如下方法制備由2-(α-羥基戊基)苯甲酸鈉(按現(xiàn)有公知技術，包括CN1382682A所述方法制備)酸化得到2-(α-羥基戊基)苯甲酸，溶于溶劑后在低溫下與N，N’-二芐基乙二胺的溶液反應，反應溫度為-10℃至10℃，優(yōu)選-5℃至0℃。攪拌數(shù)小時，抽濾，用有機溶劑淋洗，抽干，干燥，即得到白色固體狀的本發(fā)明化合物。上述所用溶劑包括乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，優(yōu)選乙醚。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有如下優(yōu)異的性能1、良好的結晶形態(tài)，固定的熔點，只需簡單的后處理即可達到藥用純度。
2、無引濕性，對濕穩(wěn)定，有優(yōu)良的外觀物理形態(tài)，適合制藥工業(yè)的儲藏和加工。
3、動物急性毒性試驗表明，與已公開的2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽相比，本發(fā)明的化合物毒性更小。
4、在動物藥效模型試驗中，與已公開的2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽相比，在相同劑量下對腦動脈阻塞引起的腦組織損傷顯示出更加優(yōu)異的保護作用和抗血小板聚集作用。說明本發(fā)明化合物對心、腦缺血具有更好的預防和治療作用，并具有抗血小板聚集，治療心、腦動脈阻塞，改善心、腦微循環(huán)等藥理作用。
5、在動物藥效模型試驗中，與已公開的2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽相比，具有更小的顯著性療效劑量，即在較低劑量下，本發(fā)明的化合物即可表現(xiàn)出顯著性的效果。進一步考慮到本化合物的分子量(656.86，鉀鹽246.35，鈣鹽454.57)較大，因此在較小的以摩爾數(shù)計的劑量下，本品即可表現(xiàn)出顯著性的效果。
本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物為活性成分，以及含有一種或多種藥學上可以接受的載體。
上文所述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規(guī)的藥物載體，填充劑如淀粉、蔗糖等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯醇吡咯烷酮；濕潤劑如乙醇、水；崩解劑如淀粉及其衍生物，低取代羥丙基纖維素、泡騰崩解劑；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇；吸附載體如高嶺土和皂黏土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、聚乙二醇；另外還可在組合物中加入其它輔助劑如香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于制備預防和治療心、腦缺血性疾病，心、腦動脈阻塞，改善心、腦微循環(huán)障礙等疾病的藥物。
本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學領域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型，包括片劑、膠囊和顆粒劑。
具體實施例方式
下面的實施例可幫助本領域的技術人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例12-(α-羥基戊基)苯甲酸N，N’-二芐基乙二胺鹽的制備。
1、α-羥基正戊基苯甲酸制備 操作將α-羥基正戊基苯甲酸鈉(按CN1382682A制備)80g(0.348mol)和水500ml加入到2.5L的燒杯中，攪拌溶解后冷至-10℃，分批加入冷的5％的鹽酸，控制內(nèi)溫在0至-10℃，調(diào)PH＝2～3，用乙醚500ml×3萃取，用水300ml×3洗乙醚層，洗至中性，乙醚層干燥，濾除干燥劑，減壓將乙醚除盡，得白色固體64g。
2、2-(α-羥基正戊基)苯甲酸N，N’-二芐基乙二胺鹽制備 操作(1)在反應瓶中加入N，N’-二芐基乙二胺37.2g(0.155mol)和乙醚1.0L，攪拌下全溶后，分批加入2-(α-羥基正戊基)苯甲酸的乙醚溶液1.0L(64g，0.31mol)，逐漸變渾濁，加完后析出大量白色固體。
(2)攪拌3～4小時后抽濾，濾餅用乙醚1500ml洗滌，抽干后將固體轉移到2.5L的燒杯中，用乙醚2.0L洗滌兩次，過濾，濾餅放入真空干燥器干燥，得92g白色固體，mp105～106℃，收率90.2％紅外吸收光譜，KBr，3419cm-1’(γNH)，3040、3070cm-1’(γAr-H).1763cm-1’(γC＝O)核磁共振氫譜(300MHz，CD3Cl)δ(ppm)7.13-7.60(m，14H)，4.93(t，2H，兩個Ar-CH)，3.92(S，4H，兩個Ar-CH2)，2.99(s，4H，N-CH2CH2-N)，1.63-1.70(m，4H，兩個CH2)，1.14-1.36(m，8H，兩個CH2CH2)0.76-0.83(m，6H，兩個CH3)ESI-MSNegative M/Z 207 Positive M/Z 241
元素分析C40H52N2O6FW656.86

實施例2各種2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽的外觀性狀和熔點對比表一 各種2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽的外觀性狀和熔點對比。

*按CN1382682A制備。**按CN1382682A中的鈣鹽方法制備***按照實施例1的方法制備結果表明鋰鹽、鈉鹽、鎂鹽、鋅鹽均為泡沫狀或膠狀固體，無明顯的熔點。嗎啉和二乙胺鹽為粘稠液體。它們都不符合制藥工業(yè)的要求。鉀鹽、鈣鹽、芐胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、叔丁胺鹽有良好的外觀物理形態(tài)和固定的熔點。苯胺則根本不反應。
實施例3濕穩(wěn)定性比較按照中國藥典2000版二部附錄XIX C“藥物穩(wěn)定性指導原則”項下“高濕度試驗方法”所述方法試驗，時間為10天。結果如表二。
表二 鉀鹽、鈣鹽、芐胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、叔丁胺鹽濕穩(wěn)定性比較

*分解產(chǎn)物的測定采用HPLC方法，按照中國藥典2000版二部附錄VD試驗，C18柱，流動相乙腈∶0.02M磷酸二氫鈉＝40∶60，檢測波長230nm，流速1ml/min。
實驗結果表明，鉀鹽、芐胺鹽的吸濕是較嚴重的，而且吸濕后分解嚴重，N，N’-二芐基乙二胺鹽和鈣鹽吸濕較小而且穩(wěn)定。叔丁胺鹽吸濕不大，但穩(wěn)定性稍差。
實施例4急性毒性試驗本實施例選用1、動物ICR小鼠，雌雄各半，體重18-20g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供。合格證號為SCXK(京)2002-0003。
2、受試藥口服N，N’-二芐基乙二胺鹽、鉀鹽、鈣鹽、芐胺鹽、叔丁胺鹽，均為北京天衡藥物研究院提供，用0.5％CMC混懸，配制成不同濃度；靜注鉀鹽，用注射用生理鹽水配制。
3、試驗方法ICR小鼠60只，按體重和性別隨機分成6組，每組10只，雌雄各半，根據(jù)預試驗結果，按組間距1∶0.8設計各組劑量。經(jīng)口灌胃時給藥容量為0.2ml/10g體重(鉀鹽靜脈注射時給藥容量為0.1ml/10g體重)，試驗前禁食不禁水12小時，給藥后常規(guī)飼養(yǎng)，連續(xù)觀察14天，記錄動物毒性反應和死亡情況，死亡組進行尸檢，肉眼觀察病理變化，用Bliss法計算LD50值及95％可信限。
4、試驗結果表三 急性毒性試驗結果化合物名稱 LD50值 95％可信限N，N’-二芐基乙二胺鹽 3.1910g/kg2.7851～3.656g/kg鈣鹽 1.5498g/kg1.3015～1.8546g/kg芐胺鹽 1.4537g/kg1.316～1.6057g/kg叔丁胺鹽 1.2635g/kg1.1188～1.427g/kg鉀鹽(口服) 1.1735g/kg1.0559～1.3041g/kg鉀鹽(靜注) 0.382g/kg 0.3513～0.4154g/kg結果表明，各化合物對小鼠的急性毒性(口服)依次為N，N’-二芐基乙二胺鹽＜鈣鹽＜芐胺鹽＜叔丁胺鹽＜鉀鹽，其中N，N’-二芐基乙二胺鹽的毒性最小。
實施例5對大腦中動脈血栓模型(Middle Cerebral Artery Thrombosis，MCAT)大鼠神經(jīng)癥狀及腦梗塞范圍的影響本實施例選用一、動物SD大鼠，雌雄兼用，體重190～210g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，合格證號SCXK 11-00-0008。
二、藥物與試劑受試藥N，N’-二芐基乙二胺鹽、鉀鹽、鈣鹽，均為北京天衡藥物研究院提供，用0.5％CMC混懸，配制成不同濃度。
試劑FeCl3·6H2O(A.R.)，北京化工廠生產(chǎn)，用1mol/L鹽酸配制；紅四氮唑(TTC)，北京化工廠生產(chǎn)。
三、儀器XTT實體顯微鏡北京電光科學儀器廠生產(chǎn)；恒溫水浴振蕩器SHZ-22型江蘇大倉醫(yī)療器械廠生產(chǎn)；電子分析天平AEG-220型，日本島津產(chǎn)。
四、試驗方法及結果(一)對MCAT大鼠神經(jīng)癥狀的影響1、分組及給藥將動物隨機分為14組，即假手術組，MCAT模型組，N，N’-二芐基乙二胺鹽340mg/kg、200mg/kg、170mg/kg、100mg/kg、85mg/kg、50mg/kg組，鉀鹽200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg組，鈣鹽200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg組。造模前預防給藥，每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥3天，第4天造模，造模后即刻灌胃給予一次設定劑量，造模后12小時再灌胃給予一次設定劑量。對照組給予等量溶劑。
2、實施造模手術大鼠腹腔注射12％水合氯醛溶液(350mg/kg)麻醉。參照Tamura等的方法(Tamura A，Graham DI，McCulluoch J et al.Focal cerebral ischemia in therat.1.Description of technique and early neuropathological consequences following middleCerebral artery occlusion.J Cereb Blood Flow Metab，1981，153)并加以改進，將大鼠右側臥位固定，在眼外眥和外耳道連線中點作一弧形切口，長約1.5cm，夾斷顳肌并切去，暴露顳骨，用牙科鉆在顴骨與顳鱗骨接合處向口側1mm處作一直徑2.5mm骨窗，清理殘渣，暴露大腦中動脈(位于嗅束及大腦下靜脈之間)。將吸有50％氯化鐵溶液10μl的小片定量濾紙敷在此段大腦中動脈上，約30min待血管顏色變黑后取下濾紙，用生理鹽水沖洗局部組織，逐層縫合，回籠飼養(yǎng)。
3、行為檢測參照Bederson等的方法(Bederson JB，Pitts LH，Tsuji M et al.Rat middlecerebral artery occlusionevaluation of the mode and development of a neurologicexamination.Stroke，1986，17472)并加以改進，在術后不同時間點(6h，24h)對動物進行行為評分。(1)提鼠尾離開地面約一尺，觀察前肢屈曲情況。如雙前肢對稱伸向地面，記為0分；如手術對側前肢出現(xiàn)肩屈曲、肘屈曲、肩內(nèi)旋或既有腕肘的屈曲又有內(nèi)旋者，記為1分。(2)將動物置于平滑地面上，分別推雙肩向對側移動，檢查阻力。如雙側阻力對等且有力記為0分；如向手術對側推動時阻力下降者，記為1分。(3)將動物兩前肢置一金屬網(wǎng)上，觀察兩前肢的肌張力。雙側肌張力對等且有力者為0分；手術對側前肢肌張力下降記為1分。(4)提鼠尾離開地面約一尺，動物有不停地向手術對側旋轉者，記為1分。根據(jù)以上標準評分，滿分為4分，分數(shù)越高，動物的行為障礙越嚴重。
4、結果分析采用t檢驗對行為檢測分值進行組間比較，結果見表四。
表四 對MCAT大鼠神經(jīng)癥狀的影響

注與模型組比較，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05結果表明，假手術組行為未見異常改變，模型組大鼠在術后6h、24h均出現(xiàn)偏癱樣癥狀，主要表現(xiàn)為手術對側前肢內(nèi)收，肩內(nèi)旋，前肢肌張力降低，肩阻力下降。與模型組相比，術后6h，N，N’-二芐基乙二胺鹽100～340mg/kg組大鼠的神經(jīng)癥狀均顯著改善，鉀鹽和鈣鹽各劑量組大鼠的神經(jīng)癥狀均無顯著改善(P＞0.05)；術后24h，N，N’-二芐基乙二胺鹽50～340mg/kg組、鉀鹽和鈣鹽100mg/kg、200mg/kg組大鼠的神經(jīng)癥狀均顯著改善，并有明顯的量效關系，鉀鹽和鈣鹽50mg/kg組均無顯著改善(P＞0.05)。N，N’-二芐基乙二胺鹽改善MCAT大鼠神經(jīng)癥狀的顯著性療效劑量為50mg/kg，低于鉀鹽和鈣鹽(100mg/kg)。相同劑量下，N，N’-二芐基乙二胺鹽對MCAT大鼠神經(jīng)癥狀的改善作用強于鉀鹽和鈣鹽。
(二)對MCAT大鼠腦梗塞范圍的影響動物經(jīng)末次行為評分后，斷頭取腦。去掉嗅球、小腦和低位腦干，剩余部份在4℃以下冠狀切成5片。迅速將腦片置于TTC染液中(每5ml染液中含4％TTC 1.5ml，1M K2HPO40.1ml)，37℃避光溫孵30分鐘，再取出，置于10％甲醛液中避光保存。經(jīng)染色后非缺血區(qū)為玫瑰紅色，梗塞區(qū)為白色。將白色組織仔細挖下稱重，以梗塞組織重量占總腦重量的百分比作為腦梗塞范圍。采用t檢驗對組間結果進行比較，結果見表五。
表五 對MCAT大鼠腦梗塞范圍的影響

注與模型組比較，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05結果表明，大鼠大腦中動脈梗塞24h后模型組大鼠出現(xiàn)了明顯的梗塞灶，假手術組無任何改變。與模型組相比，N，N’-二芐基乙二胺鹽50～340mg/kg組、鉀鹽、鈣鹽100mg/kg、200mg/kg組大鼠的腦梗塞范圍均顯著減輕，并有明顯的量效關系；鉀鹽和鈣鹽50mg/kg組均無顯著抑制作用(P＞0.05)。N，N’-二芐基乙二胺鹽抑制MCAT大鼠腦梗塞范圍的顯著性療效劑量為50mg/kg，低于鉀鹽和鈣鹽(100mg/kg)。相同劑量下，N，N’-二芐基乙二胺鹽對MCAT大鼠腦梗塞范圍的抑制作用強于鉀鹽和鈣鹽。
實施例6對大鼠血小板聚集的影響本實施例選用一、動物SD大鼠，雄性，體重220～250g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，合格證號SCXK11-00-0008。
二、藥物與試劑N，N’-二芐基乙二胺鹽、鉀鹽、鈣鹽，均為北京天衡藥物研究院提供。陽性對照藥阿司匹林(ASA)由牡丹江子宸化工制藥有限公司生產(chǎn)，批號010622015。上述藥物均用0.5％CMC混懸，配制成不同濃度。二磷酸腺苷(ADP)購自Sigma公司。
三、儀器TYXN-91智能血小板聚集儀(上海通用機電技術研究所生產(chǎn))四、試驗方法將大鼠隨機分為11組，即溶劑對照組，ASA 100mg/kg，N，N’-二芐基乙二胺鹽200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg組，鉀鹽200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg組、鈣鹽200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg組。每天灌胃給藥一次，連續(xù)三天，溶劑對照組給予等量溶劑。末次給藥后1小時自頸總動脈取血，用枸櫞酸鈉(3.8％)與全血按1∶9混合抗凝，按常規(guī)方法制備富血小板血漿(PRP)和貧血小板血漿(PPP)，用PPP調(diào)PRP至血小板數(shù)為6～7×1011·L-1。參照Born氏比濁法(G.V.R.Born and M.J.CROSSThe Aggregation of Blood Platelets，J.Physiology，1963，168178)，取200μl經(jīng)調(diào)節(jié)的PRP加入比濁管內(nèi)，37℃溫育5分鐘后加入誘導劑ADP至終濃度5μmol·L-1，測定加入ADP后5分鐘內(nèi)血小板的最大聚集率及聚集抑制率。
聚集抑制率＝(溶劑對照組聚集率-給藥組聚集率)/溶劑對照組聚集率×100％五、試驗結果結果表明，N，N’-二芐基乙二胺鹽50～200mg/kg組、鉀鹽和鈣鹽100mg/kg、200mg/kg組大鼠的血小板聚集率與溶劑對照組相比均有顯著差異，鉀鹽和鈣鹽50mg/kg組大鼠的血小板聚集率與溶劑對照組相比均無顯著差異。相同劑量下，N，N’-二芐基乙二胺鹽對大鼠血小板聚集的抑制作用強于鉀鹽和鈣鹽。結果見表六。
表六 對ADP誘導的大鼠血小板聚集的影響

注與溶劑對照組比較，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05實施例7片劑

制備方法按配比將N，N’-二芐基乙二胺鹽、淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉混勻，用水均勻潤濕，制顆粒，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉，然后將混合物壓片即得本品片劑。
實施例8膠囊

制備方法按配比將N，N’-二芐基乙二胺鹽和輔料混勻，濕法制顆粒，干燥，整粒，然后將混合物按定量裝入胃溶性硬膠囊中，即得本品膠囊。
實施例9顆粒劑

制備方法按配比將N，N’-二芐基乙二胺鹽和輔料混勻后濕法制粒，干燥，整粒分級，分劑量包裝，即得本品顆粒劑。
權利要求
1.2-(α-羥基戊基)苯甲酸N，N’-二芐基乙二胺鹽，結構式如下
2.按照權利要求1中化合物的制備方法，其特征是將2-(α-羥基戊基)苯甲酸溶于有機溶劑中，然后在低溫下與N，N’-二芐基乙二胺的有機溶劑的溶液反應。
3.按照權利要求1中化合物的制備方法，其特征是有機溶劑包括乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯。
4.按照權利要求1中化合物的制備方法，其特征是有機溶劑是乙醚。
5.按照權利要求1中化合物的制備方法，其特征是反應溫度為-10℃至10℃。
6.按照權利要求1中化合物的制備方法，其特征是反應溫度為-5℃至0℃。
7.權利要求1中化合物在制備治療和預防心、腦缺血性疾病及心、腦動脈阻塞藥物中的應用。
8.用于治療和預防心、腦缺血性疾病、心、腦動脈阻塞，改善腦微循環(huán)的藥物組合物，其特征是含有治療有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
9.按照權利要求8中的藥物組合物，其特征是可以制成片劑、膠囊、顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的2－(α－羥基戊基)苯甲酸鹽及其制法，和以該化合物為活性成分的藥物組合物，還涉及該化合物在治療心、腦缺血及心、腦動脈阻塞等方面的應用。
文檔編號A61K31/185GK1523003SQ0315649
公開日2004年8月25日 申請日期2003年9月1日 優(yōu)先權日2003年9月1日
發(fā)明者楊文斌, 秦華, 趙興凱, 馬喜生 申請人:北京天衡藥物研究院