專利名稱：一種治療失眠癥的中藥復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療失眠癥的中藥復(fù)方制劑，包括該中藥制劑的組成及其制備方法。
背景技術(shù)：
睡眠占據(jù)了人類1/3左右的時(shí)間，它影響著每個(gè)人的工作效率，生活質(zhì)量和壽命，最常見的睡眠障礙是失眠，失眠是指因大腦興奮性提高，造成睡眠時(shí)間不足或睡眠不熟，臨床上大都兩者并存。目前，國(guó)內(nèi)外治療失眠的藥物，以西藥為主，但是西藥均有不同程度的成癮性，依賴性和停藥后失眠回跳等副作用及不良反應(yīng)；有的服后頭暈、乏力、嗜睡及對(duì)心、肝、腎臟損害等。因此，治療失眠的天然植物中成藥，是社會(huì)上的急迫需要。采用現(xiàn)代中藥提取新工藝，提煉精制而成的中藥制劑，通過臨床與實(shí)驗(yàn)研究證明它能調(diào)節(jié)人體的生理機(jī)能，明顯縮短入睡時(shí)間，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，提高睡眠深度，減少夜醒次數(shù)，是一種較理想的中成藥制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種治療失眠癥的中藥復(fù)方制劑及其制備方法本發(fā)明為一種治療失眠癥的中藥復(fù)方制劑，它主要由下列原料或者是下列原料的醇或水的提取物或通過大孔吸附樹脂的洗脫物作為活性成分組成百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首烏藤 500-1200g，合歡花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸棗仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 遠(yuǎn) 志 200-688g，玄 參 200-688g， 地黃(生) 200-688g，麥 冬 200-688g，五味子 200-688g， 燈心草 50-488g， 丹 參 200-688g在上述中藥中較佳的原料重量配比為百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首烏藤 500-1200g，合歡花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸棗仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 遠(yuǎn) 志 200-688g，玄 參 200-688g， 地黃(生) 200-688g，麥 冬 200-688g，五味子 200-688g， 燈心草 50-488g， 丹 參 200-688g本發(fā)明的最佳組成為
百 合 800g，刺五加 1200g， 首烏藤 800g，合歡花 400g，珍珠母 800g， 石 膏 600g，酸棗仁 400g，茯 苓 200g， 遠(yuǎn) 志 400g，玄 參 400g，地黃(生) 400g，麥 冬 400g，五味子 400g，燈心草 200g， 丹 參 400。
上述的中藥制劑，可以是顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液、糖漿劑、丸劑或散劑等任何一種藥典中收載的劑型，中藥制劑的制備也可以參照常規(guī)中藥制劑的方法進(jìn)行，但為了提高藥效，減少服藥量，本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑最好采用下述制備方法。
將上述中藥制成本發(fā)明的復(fù)方中藥制劑的制備工藝為(1)稱取下列中藥作原料百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首烏藤 500-1200g，合歡花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸棗仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 遠(yuǎn) 志 200-688g，玄 參 200-688g， 地黃(生) 200-688g，麥 冬 200-688g，五味子 200-688g， 燈心草 50-488g， 丹 參 200-688g。
(2)將上述合歡花、酸棗仁、玄參、地黃、麥冬、燈心草、丹參、刺五加、遠(yuǎn)志和五味子用醇/或水加熱回流，回流液通過大孔吸附樹脂，收集水/或醇的洗脫液，得到的洗脫液作為活性成分I；(3)將百合、首烏藤用水或醇熱回流提取，得到的提取液作為活性成分II；(4)將珍珠母、石膏、茯苓，用水或醇熱回流提取，得到的提取液作為活性成分III；(5)將上述活性成分I、II、III混合均勻，并制成所需劑型。
五味子仁醇提取物五味子甲素、乙素等，其可明顯延長(zhǎng)小鼠對(duì)戊巴比妥鈉或環(huán)己巴比妥鈉的睡眠時(shí)間；刺五加醇溶性成分中的異秦皮啶和遠(yuǎn)志醇提取物有明顯的鎮(zhèn)靜作用；在步驟(2)中，刺五加、遠(yuǎn)志和五味子優(yōu)選的熱回流次數(shù)為二次，熱回流液體是40-80％的乙醇溶液，熱回流時(shí)間為第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，溶劑量為第一次10倍量，第二次8倍量，最優(yōu)選的熱回流液體是50％的乙醇溶液。另酸棗仁、地黃、燈心草、丹參、合歡花、麥冬、玄參優(yōu)選熱回流次數(shù)為三次，熱回流液體為水，第一次2小時(shí)，第二、三次各1小時(shí)，溶劑量為第一次10倍量，第二、三次各8倍量。將上述醇提取回收乙醇后與水提物合并，通過大孔吸附樹脂吸附，然后再用適當(dāng)溶劑洗脫。優(yōu)選的大孔吸附樹脂型號(hào)為D101型，洗脫溶劑為50-80％的乙醇溶液，吸附和洗脫速度均控制在0.01-0.1ml/min.ml(樹脂體積)之間，其中最佳的洗脫劑為70％的乙醇溶液，最佳吸附和洗脫速度均控制在0.05ml/min.ml(樹脂體積)。
首烏藤中主要成分大黃素、大黃酚、大黃素甲醚和百合中的主要成分(多種生物堿)均為醇溶性物質(zhì)，在步驟(3)中，優(yōu)選的熱回流次數(shù)為兩次，熱回流液體為30-65％的乙醇溶液，熱回流時(shí)間為第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，溶劑量為第一次6倍量，第二次4倍量，最優(yōu)選的熱回流液體是50％的乙醇溶液。
珍珠母、生石膏中活性成分均為水溶性成分。茯苓煎劑對(duì)小鼠有鎮(zhèn)靜作用。在步驟(4)中，優(yōu)選的熱回流次數(shù)為三次，熱回流液體為水，熱回流時(shí)間為第一次2小時(shí)，第二、三次各1小時(shí)，溶劑量為第一次10倍量，第二、三次8倍量，更有利于有效成份的提取。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明給予進(jìn)一步詳細(xì)說明實(shí)施例一為本發(fā)明中藥膠囊a的制備(1)按下列重量配比稱取各組分百 合 800g，刺五加 1200g， 首烏藤 800g，合歡花 400g，珍珠母 800g， 石 膏 600g，酸棗仁 400g，茯 苓 200g， 遠(yuǎn) 志 400g，玄 參 400g，地黃(生) 400g，麥 冬 400g，五味子 400g，燈心草 200g， 丹 參 400g(2)按上述配比稱取合歡花、酸棗仁、玄參、地黃、麥冬、燈心草、丹參、用水加熱回流，回流提取三次，第一次加10倍量水，2小時(shí)，第二、三次各加8倍量水，各1小時(shí)，煎煮液濾過，得濾液，作為備用I；(3)按上述配比稱取刺五加、遠(yuǎn)志和五味子，用50％乙醇溶液加熱回流提取兩次，第一次加10倍量50％乙醇回流3小時(shí)，第二次加8倍量50％乙醇回流2小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，作為備用II；(4)合并I和II，經(jīng)過大孔吸附樹脂吸附，吸附速度為0.05ml/min.ml(樹脂體積)，吸附完全后，先以水洗脫樹脂柱至洗出液無色，然后以70％的乙醇液進(jìn)行洗脫，洗脫速度為0.05ml/min.ml(樹脂體積)，收集洗脫液待用(洗至洗出液無色)。
(5)按上述重量配比，稱取珍珠母、生石膏、茯苓，加水熱回流三次，第一次加10倍量2小時(shí)，第二、三次各加8倍量各1小時(shí)，合并煎液，靜置24小時(shí)后取上清液。
(6)按上述重量配比稱取百合、首烏藤，用50％的乙醇水溶液熱回流提取二次，第一次加6倍量50％乙醇水溶液，回流3小時(shí)，第二次加4倍量50％乙醇水溶液，回流2小時(shí)，濾過，合并濾液。
(7)合并(4)和(6)藥液，回收乙醇至盡。
(8)合并(5)和(7)藥液，濃縮收膏，80℃以下減壓干燥，得干膏(至干膏水分≤5％)。
(9)取上述干膏，粉碎過24目，得干膏粉，加入干膏粉量8％的淀粉，混合均勻，80℃以下減壓干燥，水分≤1.0％，裝入1號(hào)膠囊，每粒0.27g，即得本發(fā)明所制膠囊a，每g藥粉相當(dāng)于生藥材28.9克。
實(shí)施例二為本發(fā)明中藥膠囊b的制備(1)按下列重量配比稱取各組分百 合 750g，刺五加 950g， 首烏藤 800g，合歡花 350g，珍珠母 700g， 石 膏 600g，酸棗仁 400g，茯 苓 200g， 遠(yuǎn) 志 350g，玄 參 350g，地黃(生) 500g，麥 冬 500g，五味子 350g，燈心草 200g， 丹 參 500g(2)按上述配比稱取合歡花、酸棗仁、玄參、地黃、麥冬、燈心草、丹參、用水洗凈泥土，灰塵，加入生藥10倍量水，浸泡2小時(shí)后煮提，以水開計(jì)算時(shí)間，第一次煮提2小時(shí)，第二次加入6倍量水煮提1.5小時(shí)，第三次加入5倍量水煮提1小時(shí)；合并三次提取液，放置過液，抽取上清，加入乙醇，按常規(guī)進(jìn)行醇沉，即真空減壓濃縮至相對(duì)密度1∶1后，加入95％乙醇，使含醇量達(dá)到70％，邊加乙醇邊強(qiáng)力攪拌小時(shí)，放置過夜(約24小時(shí))，抽取上清液，回收乙醇濃縮至比重達(dá)1∶1.5，噴霧干燥；(3)按上述配比稱取刺五加、遠(yuǎn)志、五味子、百合和首烏藤，用50％乙醇水溶液加熱回流提取三次，第一次加10倍量50％乙醇回流3小時(shí)，第二、三次各加8倍量50％乙醇各回流2小時(shí)，將三次回流液合并，回收乙醇至無醇味，作為上柱藥液，此藥液經(jīng)過大孔吸附樹脂，吸附速度為0.08ml/min.ml(樹脂體積)，吸附完全后，先用水洗脫樹脂柱至洗出液無色，然后用70％的乙醇水液進(jìn)行洗脫，洗脫速度為0.08ml/min.ml(樹脂體積)，收集洗脫液，回收乙醇后，濃縮、干燥；(4)按上述重量配比稱取珍珠母、生石膏、茯苓，加水熱回流三次，第一次8倍量3小時(shí)，第二、三次各加6倍量各1.5小時(shí)，合并煎液，靜置24小時(shí)，取上清液，濃縮、干燥。
(5)取(2)、(3)和(4)中干燥物混合、粉碎，過60目篩，加入干膏粉量2％的微粉硅膠，灌裝于0號(hào)膠囊，每粒裝0.32g，即得到本發(fā)明所制膠囊b，每1g藥粉相當(dāng)于生藥材約24.1克。
實(shí)施例三為本發(fā)明中藥膠囊C的制備(1)按下列重量配比稱取各組分百 合 700g，刺五加 1200g， 首烏藤 700g，合歡花 500g，珍珠母 700g， 石 膏 700g，酸棗仁 500g，茯 苓 200g， 遠(yuǎn) 志 500g，玄 參 500g，地黃(生) 500g，麥 冬 200g，五味子 500g，燈心草 200g， 丹 參 500g(2)按上述配比稱取合歡花、酸棗仁、玄參、地黃、麥冬、燈心草、丹參，用水加熱回流提取三次，第一次加10倍量水3小時(shí)，第二、三次各加8倍量，各回流1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過，得濾液。濾液經(jīng)過大孔吸附樹脂吸附，吸附速度為0.15ml/min.ml(樹脂體積)，吸附完全后，先用水洗脫樹脂，至洗出液無色，然后用50％的乙醇進(jìn)行洗脫，洗脫速度為0.10ml/min.ml(樹脂體積)，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，備用。
(3)按上述重量配比稱取刺五加、遠(yuǎn)志、五味子、百合、首烏藤，用70％的乙醇水溶液熱回流提取二次，第一次加8倍量70％乙醇水溶液回流3小時(shí)，第二次加6倍量70％乙醇水溶液回流2小時(shí)，合并二次提取液，放置過夜。抽取上清液，加入水，按常規(guī)方法進(jìn)行水沉，取水沉后的上清液。
(4)按上述重量配比，稱取珍珠母、生石膏、茯苓，加水熱回流二次，第一次加10倍量2小時(shí)，第二次加8倍量1小時(shí)，合并煎液，靜置24小時(shí)后，取上清液。
(5)合并(2)、(3)、(4)提取液，濃縮、干燥得干膏。
(6)將干膏粉碎過24目篩，加入干膏量6％的淀粉，混合均勻，填充于1號(hào)膠囊中，每粒0.3g，即得到本發(fā)明所制膠囊C，每1克藥粉相當(dāng)于生藥材約27克。
實(shí)施例四為本發(fā)明中藥復(fù)方顆粒劑的制備按實(shí)施例一所述的方法，但所得藥粉按常規(guī)中藥顆粒劑的制備方法制成顆粒劑，每袋裝5克，約含藥粉1.2g，每1克藥粉相當(dāng)于生藥材約20克。
實(shí)施例五為本發(fā)明中藥復(fù)方片劑的制備按實(shí)施一所述的方法，但所得藥粉按常規(guī)中藥片劑的制備方法制成片劑，每片約含藥粉0.4g，每1克藥粉相當(dāng)于生藥材20克。
實(shí)施例六為本發(fā)明中藥復(fù)方丸劑的制備按實(shí)施一所述的方法，但所得藥粉按常規(guī)中藥中藥丸劑的制備方法制成丸劑，每丸約含藥粉0.3g，每1克藥粉相當(dāng)于生藥材20克。
動(dòng)物實(shí)施例一本發(fā)明膠囊劑a的動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)方法按急性毒性試驗(yàn)方法預(yù)試一次灌胃劑量后，動(dòng)物全部死亡的最小劑量和全部存活的最大劑量，擬在最小劑量和最大劑量間分為6個(gè)劑量組試驗(yàn)，每組動(dòng)物10只，雌雄各半。給藥后觀察并記錄給藥七天內(nèi)動(dòng)物所出現(xiàn)的毒副反應(yīng)、死亡動(dòng)物數(shù)及尸檢，尸檢如有病變組織則做組織學(xué)鏡檢，結(jié)果按Bliss法微機(jī)程序計(jì)算LD50、95％置信限及斜率B。實(shí)驗(yàn)過程中室溫控制在20～25℃。
二、結(jié)果膠囊劑a混懸溶液以0.8ml/20g體積灌胃給藥，動(dòng)物全部死亡的最小劑量及全部存活的最大劑量分別為19.13g/kg，10.68g/kg，按等比級(jí)分為6個(gè)劑量組，劑量之間比為0.89，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。試驗(yàn)中觀察，死亡動(dòng)物多數(shù)在第二天死亡，死亡前可見抽蓄豎毛、活動(dòng)減少、呼吸減慢，直至死亡，死亡動(dòng)物尸檢肉眼未見明顯病變。
表1 小鼠灌胃給藥半數(shù)致死量-LD50(Bliss)(加權(quán)線性回歸)

E(Y)＝16.4234X-13.8045 B＝16.4234LD50＝13.96g/kg95％的置信限13.16-14.82g/kg動(dòng)物實(shí)施例二 本發(fā)明膠囊劑a的動(dòng)物長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)一、試驗(yàn)方法(一)分組和劑量80只大鼠按性別體重均勻隨機(jī)分為四組，每組20只，雌雄各半，每5只同性大鼠同籠飼養(yǎng)。
低劑量組每組劑量0.4g干粉/kg，相當(dāng)于人用劑量(0.0338g/kg)約12倍。
中劑量組每組劑量1.5g干粉/kg，相當(dāng)于人用劑量約44倍。
高劑量組每組劑量3.0g干粉/kg，相當(dāng)于人用劑量約89倍。
對(duì)照組與給藥組等容量的生理鹽水。
(二)給藥方法灌胃給藥，每日一次，每周6天，連續(xù)給藥二個(gè)月。灌胃容量1ml/100g體重。
(三)檢測(cè)項(xiàng)目1、體重及一般觀察實(shí)驗(yàn)前及實(shí)驗(yàn)開始后半個(gè)月稱體重一次，并按體重調(diào)整給藥劑量，每天觀察并記錄動(dòng)物的外以體征，行為活動(dòng)，糞便狀況。實(shí)驗(yàn)?zāi)?給藥二個(gè)月后)最后一次給藥后24小時(shí)斷頭剖殺7/10只大鼠作以下檢查。
2、血液學(xué)指標(biāo)紅細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，血紅蛋白(Hb)，白細(xì)胞總數(shù)及其分類，血小板、凝血時(shí)間。用Cou-Tter2F6型血型計(jì)數(shù)儀測(cè)定。
3、尿常規(guī)檢查取每只動(dòng)物尿作尿常規(guī)檢查。
4、血液生化指標(biāo)天門冬氨酸基轉(zhuǎn)換酶(谷草酸AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(谷丙酶ALT)、堿性磷酸酶(ALT)、尿素氮(BUN)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、總膽紅素(T-BIL)、肌肝(Crea)、總膽固醇(T-CHO)，用IL-508自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。
5、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查(1)肉眼觀察各臟器病變(2)臟器系數(shù)心、腦、肺、肝、脾、腎、腎上腺、性腺、前列腺、甲狀腺稱重，求算各臟器的臟器系數(shù)(臟器系數(shù)＝臟器重量/體重)×100％)。
(3)組織學(xué)檢查動(dòng)物標(biāo)本用10％福爾馬林液固定，每個(gè)動(dòng)物分別取心、腦、肺、肺、脾、腎、胃、腸、胰、膀胱、前列腺、腎上腺、甲狀腺、胞腺、性腺(雄性睪丸、雌性子宮、卵巢)、視神經(jīng)、骨髓、淋巴結(jié)等，分別隨機(jī)取一塊作石蠟切片，HE染色。顯微鏡觀察前，每組隨機(jī)抽取二例，用多頭鏡集體觀察病變，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)后再分組觀察記錄。第2、3、4、5項(xiàng)均為實(shí)驗(yàn)?zāi)瑪囝^取血，剖殺動(dòng)物取主要臟器后進(jìn)行。
6、恢復(fù)期觀察實(shí)驗(yàn)?zāi)┳詈笠淮谓o藥后，留下的3/10只大鼠停藥觀察2周后，再活殺檢查。
實(shí)驗(yàn)?zāi)^察停藥兩周后大鼠的血尿常規(guī)、肝、腎功能均在正常范圍內(nèi)，臟器的組織學(xué)檢查，各組間無明顯病變和差異。
動(dòng)物實(shí)施例三本發(fā)明膠囊劑a的主要藥效學(xué)試驗(yàn)劑量設(shè)備及給藥方法1、受試物高劑量組2g干粉/kg相當(dāng)于人用劑量(0.0338g干粉/kg)59倍中劑量組1g干粉/kg相當(dāng)于人用劑量30倍低劑量組0.5g干粉/kg相當(dāng)于人用劑量15倍2、陽性對(duì)照物安定組0.0005g/kg3、空白對(duì)照組生理鹽水以上均為灌胃給藥，給藥量為0.5ml/20g。
一、鎮(zhèn)靜作用1、方法選用雌性小鼠各組動(dòng)物分別給藥60min后，放入直徑17cm，高9cm的有機(jī)玻璃盒中，適應(yīng)5min后，記2min內(nèi)走動(dòng)時(shí)間和舉雙前肢次數(shù)。
2、結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表1表1膠囊劑a對(duì)小鼠的鎮(zhèn)靜作用(X±SD，N＝10)組別 劑量(g/kg) 走動(dòng)時(shí)間(S) 前肢上舉次數(shù)(次)生理鹽水 103.67±11.62 16.67±6.09膠囊劑a0.5 83.50±14.87* 17.80±5.051 82.83±15.18* 14.43±5.542 76.71±10.75** 13.57±4.96安定 0.0005 21.56±9.69** 2.03±1.61**注和生理鹽水組相比 *0.05＞P＞0.01；**P＜0.013、結(jié)論灌服膠囊劑a后對(duì)小鼠正?；顒?dòng)稍有影響，表現(xiàn)小鼠在一定時(shí)間內(nèi)走動(dòng)時(shí)間同生理鹽水對(duì)照組小鼠相比稍有降低0.5g/kg和1g/kg劑量組統(tǒng)計(jì)上有顯著差異，2g/kg劑量組統(tǒng)計(jì)上有非常顯著差異。
二、催眠作用1、延長(zhǎng)戊巴比妥鈉的睡眠時(shí)間(1)方法各組健康小鼠分別給予受試后60min，每鼠腹腔注射戊巴比妥鈉50mg/kg，以翻正反射消失為睡眠指標(biāo)，記錄睡眠時(shí)間。
(2)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2表2膠囊劑a的催眠作用(X±SD，N＝10)組別 劑量(g/kg)睡眠時(shí)間(min)生理鹽水 69.5±1 5.5膠囊劑a2 93.0±21.0*1 86.1±16.8*0.5 78.8±16.4安定 0.0005298.6±28.3**注和對(duì)照組相比 0.01＜P＜0.05；**P＜0.01(3)結(jié)論小鼠灌服膠囊劑a后能協(xié)同戊巴比妥鈉的中樞抑制作用，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，其中2g/kg、1g/kg劑量組均能使小鼠睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，與對(duì)照組相比統(tǒng)計(jì)上有顯著差異，0.5g/kg劑量組與對(duì)照組相比統(tǒng)計(jì)上無顯著差異。上述各組的睡眠時(shí)間短于安定5mg/kg劑量組。
2、戊巴比妥鈉閾下催眠劑量試驗(yàn)(1)方法先灌服受試藥物，30min后腹腔注射戊巴比妥鈉25mg/kg，翻正反射消失達(dá)1min以上者記為發(fā)生睡眠，計(jì)算各組睡眠發(fā)生百分率。
(2)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果見表3表3 戊巴比妥閾下催眠劑量試驗(yàn)組別 劑量(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只) 入眠動(dòng)物數(shù)(只) 入睡百分率(％)生理鹽10 0 0水膠囊劑a 210 10 100110 10 1000.5 10 9 90安定 0.0005 10 10 100(3)結(jié)論用戊巴比妥鈉閾劑量與膠囊劑a合用，觀察膠囊劑a與戊巴比妥的協(xié)同作用，如有協(xié)同作用，則可使用小鼠入睡個(gè)數(shù)增加。試驗(yàn)表明小鼠灌服膠囊劑a后均能表現(xiàn)出與戊巴比妥鈉的協(xié)同作用，2g/kg和1g/kg劑量組小鼠的入睡百分率為100％，0.5g/kg劑量組入睡百分率為90％，相比之下對(duì)照組入睡的百分率為0％，因此反映出膠囊劑a具有協(xié)同催眠作用。
三、抗驚厥作用
1、方法各組動(dòng)物灌胃給藥60min后，背部皮下注射硝酸士的寧1.5mg/kg(濃度0.15mg/ml，注射量0.2gml/20g)，記錄注射結(jié)束至驚厥反應(yīng)出現(xiàn)間的潛伏期。
2、結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果如表4表4膠囊劑a的抗驚厥作用(X±SD，N＝10)組別 劑量(g/kg) 驚厥潛伏期(min)生理鹽水4.96±0.84膠囊劑a 2 8.98±1.59**1 6.33±1.09**0.56.11±1.09安定 0.0005 不出現(xiàn)驚厥注和生理鹽水組相比，*0.05＞P＞0.01；**P＜0.013、結(jié)論士的寧對(duì)脊髓有選擇性興奮作用，大劑量士的寧可引起動(dòng)物強(qiáng)直性驚厥，小鼠的致驚劑量為1.5mg/kg(皮下或腹腔注射)。小鼠灌服試驗(yàn)劑量的膠囊劑a不能對(duì)抗士的寧引起的驚厥作用，2g/kg以下劑量組的驚厥發(fā)生率為100％，小鼠灌服安定5mg/kg后能完全對(duì)抗1.5mg/kg士的寧引起的驚厥作用。膠囊劑a能延長(zhǎng)驚厥發(fā)生的潛伏期，2g/kg和1g/kg劑量組的驚厥潛伏期同對(duì)照組相比統(tǒng)計(jì)上有非常顯著差異，0.5g/kg劑量組統(tǒng)計(jì)上有顯著差異。人上可看出膠囊劑a有較弱的抗驚厥作用。
結(jié)語上述試驗(yàn)結(jié)果表明，膠囊劑a膠囊能明顯減少動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)，延長(zhǎng)士的寧引起的驚厥發(fā)生潛伏期。與戊巴比妥鈉協(xié)同作用，可顯著增加其閾下劑量的小鼠入睡個(gè)數(shù)，1g/kg以上劑量的膠囊劑a膠囊能協(xié)同戊巴比妥鈉作用延長(zhǎng)小鼠睡眠時(shí)間。因此，該藥具有一定的鎮(zhèn)靜、催眠和弱抗驚厥作用。
應(yīng)用例四 本發(fā)明膠囊劑a治療失眠的臨床方案本研究對(duì)401例失眠病人進(jìn)行了隨機(jī)雙盲雙模擬和擴(kuò)大臨床試驗(yàn)(開放組)，其中甲組100例，乙組100例，開放組201，門診觀察405例，住院觀察196例，對(duì)病例來源及分布情況，性別年齡、病理分布情況、病例主要癥狀分布情況，治療前PSQI計(jì)分程度分布情況，病例治療前舌、脈分布情況，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P值均大于0.05，組間無顯著性差異。
研究結(jié)果表明1、本次試驗(yàn)結(jié)果表明，甲、乙兩組在治療陰虛火旺證之失眠的主癥療效方面顯示了較好效果。其總顯效率、總有效率兩組分別為41％、88％和21％、70％，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，甲、乙兩組在總顯效率、總有效率方面均有顯著性差異(P＜0.01)，說明甲組藥療效優(yōu)于乙組。而且，其差異主要反映在治療重度失眠患者，亦就是說治療重度失眠甲組優(yōu)于乙組(P＜0.05)。
2、本次試驗(yàn)結(jié)果還表明，甲、乙兩組藥物對(duì)中醫(yī)陰虛火旺證候的治療亦有較好的療效。各癥狀治療前后自身比較，甲組均有極顯著性差異(P＜0.01)，乙組除耳鳴、健忘改善不佳外，對(duì)余癥均有極顯著性并異(P＜0.01)，甲、乙兩組間比較，在改善睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量、失眠頻率、頭暈方面，兩組比較差異有顯著性意義(P＜0.05)。說明在中醫(yī)證候療效方面甲組優(yōu)于乙組。
3、本次臨床試驗(yàn)引用了匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)以評(píng)價(jià)甲、乙兩組藥的對(duì)睡眠質(zhì)量的影響情況，其結(jié)果表明，甲、乙兩組藥物均降低PSQI各成份分值，比較甲、乙兩組在入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、日間功能方面，其差異顯著有顯著性意義(P＜0.05-P＜0.01)。說明，甲級(jí)藥物在這些方面的治療效果明顯優(yōu)于乙組。
4、同時(shí)，小樣本睡眠腦電圖檢查結(jié)果表明，甲組藥物治療后患者睡眠狀態(tài)及睡眠質(zhì)量較好。但由于樣本太小(甲組15例、乙組10例)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，甲、乙兩組比較無顯著性差異(P＞0.05)。
5、在整個(gè)試驗(yàn)中，各組安全性指標(biāo)均無顯著性變化，表明所試驗(yàn)藥物均比較安全。
膠囊劑a功能滋陰清熱、養(yǎng)心安神。功能主治陰虛火旺所致失眠癥。其癥見失眠或多夢(mèng)易醒，頭暈耳鳴，口干咽燥，手足心熱，心悸健忘，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。
權(quán)利要求
1.一種治療失眠癥的中藥復(fù)方制劑，其特征在于它是由下列原料或者是下列原料的醇或水或者水提取物或者通過大孔吸附樹脂的洗脫物作為活性成分，組成為百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首烏藤 500-1200g，合歡花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸棗仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 遠(yuǎn) 志 200-688g，玄 參 200-688g， 地黃(生) 200-688g，麥 冬 200-688g，五味子 200-688g， 燈心草 50-488g， 丹 參 200-688g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于其組成為百 合 688-1100g，刺五加 898-1400g， 首烏藤 788-1055g，合歡花 298-500g， 珍珠母 688-1100g， 石 膏 498-800g，酸棗仁 298-500g， 茯 苓 118-400g， 遠(yuǎn) 志 298-500g，玄 參 298-500g， 地黃(生) 298-500g，麥 冬 298-500g，五味子 298-500g， 燈心草 118-400g， 丹 參 298-500g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于組成為百 合 800g，刺五加 1200g， 首烏藤 800g，合歡花 400g，珍珠母 800g， 石 膏 600g，酸棗仁 400g，茯 苓 200g， 遠(yuǎn) 志 400g，玄 參 400g，地黃(生) 400g，麥 冬 400g，五味子 400g，燈心草 200g， 丹 參 400g。
4.一種治療失眠癥的中藥復(fù)方制劑的制備方法(1)稱取下列中藥作原料百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首烏藤 500-1200g，合歡花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸棗仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 遠(yuǎn) 志 200-688g，玄 參 200-688g， 地黃(生) 200-688g，麥 冬 200-688g，五味子 200-688g， 燈心草 50-488g， 丹 參 200-688g；(2)將上述合歡花、酸棗仁、玄參、地黃、麥冬、燈心草、丹參、刺五加、遠(yuǎn)志和五味子用醇或水加熱回流，回流液通過大孔吸附樹脂收集水/或醇的洗脫液，得到的洗脫液作為活性成分I；(3)將百合、首烏藤用水或醇熱回流提取，得到的提取液作為活性成分II；(4)將珍珠母、石膏、茯苓用醇或水熱回流提取物，得到的提取物作為活性成分III；(5)將上述活性成分I、II、III混合均勻，并制得所需劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其步驟(2)中回流為三次，熱回液體為40-80％的乙醇溶液，洗脫液為40-80％的乙醇溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其步驟(2)的熱回流液體最佳為50％的乙醇溶液，洗脫液亦是50％的乙醇溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其步驟(3)中熱回流次數(shù)為二次，熱回流液體為30-80％的乙醇溶液，熱回流時(shí)間為第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其步驟(3)的熱回流液體最佳為50％的乙醇溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其步驟(4)中的熱回流次數(shù)為三次，熱回流液體最佳為水、熱回流時(shí)間第一次2小時(shí)，第二、三次各1小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療失眠癥的中藥復(fù)方制劑及其制備方法，它是由下列原料或者下列原料的醇和水或水提取物或通過大孔吸附樹脂的洗脫物作活性成分，組成為百合500－1200g，刺五加600－1500g，首烏藤500－1200g，合歡花200－688g，珍珠母500－1200g，石膏400－988g，酸棗仁200－688g，茯苓50－488g，遠(yuǎn)志200－688g，玄參200－688g，地黃(生)200－688g，麥冬200－688g，五味子200－688g，燈心草50－488g，丹參200－688g，將上述十五種原料的醇或水或者通過大孔吸附樹脂的洗脫物混合均勻，并制成所需劑型。該藥具有滋陰清熱，養(yǎng)心安神的功能，用于肝郁陰虛型失眠，或入睡困難，或多夢(mèng)多醒，或醒后不眠，或頭暈乏力，或煩躁易怒，或心悸不安等治療。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1493353SQ03158248
公開日2004年5月5日 申請(qǐng)日期2003年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月18日
發(fā)明者高鵬翔, 李旭東, 吳沉, 陸宏國(guó), 張玉斌 申請(qǐng)人:江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司