專利名稱：一種用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)和減脂美容術(shù)的微泡試劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于超聲誘導(dǎo)因細(xì)胞空化作用形成血管栓塞術(shù)的微泡試劑，包括將超聲微泡試劑用于形成毛細(xì)血管栓塞的用途。用于形成毛細(xì)血管栓塞術(shù)而消除疾病，也可以用于減脂美容術(shù)。
背景技術(shù)：
超聲微泡試劑是一種用于超聲檢測的試劑，現(xiàn)有的超聲微泡試劑具有多種，如被美國FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的試劑Albunex和Optison等，氟碳微泡試劑，生理鹽水制微泡試劑以及如下超聲微泡試劑1)Albunex人體白蛋白包膜氣泡液體(Moleular Biosystems lnc.USA)2)fso69包膜氣泡液體， (Moleular Biosystems lnc.USA)3)SHU454半乳糖氣泡液體， (ScheringAG German)4)SHU508半乳糖氣泡液體， (ScheringAG German)5)QW3600 (Sonus Pharmaceuticals Cosla Mesa)可以使用氟碳微泡試劑，其制備是取人白蛋白溶液，使用超聲振動儀。聲處理過程中向白蛋白溶液內(nèi)勻速注入氟碳?xì)怏w?？梢允褂蒙睇}水制微泡試劑，制備過程類同上述。本申請人在中國專利申請?zhí)岢龅某曃⑴菰噭┯糜谛纬擅?xì)血管栓塞的用途，超聲微泡試劑注入的方式作為形成毛細(xì)血管栓塞劑，在需要形成毛細(xì)血管栓塞的部位用超聲波進(jìn)行作用。此區(qū)域毛細(xì)血管就會形成栓塞。作用的超聲波沒有特定要求，一般采用低能量和低頻超聲波。使用低功率超聲聯(lián)合微泡試劑作用于帶瘤動物，選擇性誘導(dǎo)形成腫瘤周圍微小血管栓塞，是一種新型高效微小血管栓塞的方法，從而為腫瘤的血管栓塞治療提供新的藥物和治療途徑。
將超聲微泡試劑注入的方式作為形成毛細(xì)血管栓塞劑，在需要形成毛細(xì)血管栓塞的部位用超聲波進(jìn)行貼近照射，選擇性誘導(dǎo)形成區(qū)域微小血管栓塞。只要采用低能量和低頻率的超聲波即可，處理時間也很寬，沒有特殊限定，一般在0.5-60分鐘。而可以使用超聲微泡試劑進(jìn)行的藥用的范圍是氟碳微泡試劑，生理鹽水制微泡試劑以及可進(jìn)行商業(yè)使用的進(jìn)口超聲微泡試劑。
超聲空化可在短暫時間內(nèi)使組織產(chǎn)生空化作用致細(xì)胞發(fā)生聲孔效應(yīng)，對周圍大分子開放或被高溫高壓破碎。而生物體在通常情況下體液內(nèi)的空化核的濃度很低，產(chǎn)生空化效應(yīng)需用高強(qiáng)度超聲輻射，在有效殺滅靶組織的同時也造成周圍組織損傷，選擇性低，損傷大，而無法將其引入血管栓塞治療。研究表明，在組織中含有微泡試劑時，低劑量超聲即可產(chǎn)生過去高功率單純超聲才能誘導(dǎo)的聲孔效應(yīng)。本發(fā)明在實驗中使用的微泡試劑，最初用于超聲診斷，它可隨血流到達(dá)組織器官，提高局部組織的空化核含量。我們在實驗中僅用低功率的超聲輻射，即可使微泡產(chǎn)生空化，破碎微血管管壁和部分周圍組織，激活內(nèi)源或外源性凝血，誘發(fā)大面積毛細(xì)血管血栓形成，阻斷作用區(qū)域的直接血液供給途徑；而沒有微泡試劑的區(qū)域，少有血栓形成。實驗中發(fā)現(xiàn)，單純超聲輻射作用引起的血管栓塞率較低，僅有34.15％的血管發(fā)生了不同程度的栓塞；超聲+微泡試劑作用時，血管栓塞率顯著提高，達(dá)到89.11％。
現(xiàn)有的超聲微泡試劑包括提及的生理鹽水、人血白蛋白的超聲試劑(用于超聲心肌顯影等)在臨床研究中已得到應(yīng)用。如列微顯(德國先林靈公司產(chǎn)品)也是用大分子的脂肪酸作為超聲試劑的主要成分。這些大分子物質(zhì)在超聲試劑中起到包裹、黏附、穩(wěn)定和攜帶氣泡的作用，因此在目前的超聲試劑中得到普遍地應(yīng)用。超聲微泡試劑主要攜帶空氣、氟碳?xì)怏w等，進(jìn)口的超聲微泡試劑價格昂貴，用于本發(fā)明目的未必最優(yōu)，生理鹽水等加氣攪拌的效果不夠好，氟碳人血白蛋白微泡劑從血液制品為原料制得，可能有引起過敏和血源傳染性疾病的危險。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)和減脂美容術(shù)的微泡試劑，包括將超聲微泡試劑用于形成毛細(xì)血管栓塞的用途。本發(fā)明也是一種通過破壞脂肪組織，從而進(jìn)行美容減肥術(shù)的微泡試劑。治療或手術(shù)時穩(wěn)定可靠，使用的效果好，對人體無副作用。本發(fā)明尤其是提供一種二氧化碳型超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)的微泡試劑。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)和減脂美容術(shù)的微泡試劑，其特征是采用二氧化碳型發(fā)生型微泡試劑，并包括選取大分子的物質(zhì)作為超聲試劑的包裹、黏附、穩(wěn)定和攜帶氣泡的載體。實際上本發(fā)明也就是超聲微泡試劑在誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)或減脂美容上的應(yīng)用。
大分子的物質(zhì)有多種選擇，如包括各種代血漿、自體血液，自體血漿，同型血漿，半乳糖，葡萄糖，乳糖，羥乙基淀粉(Hetastarch)，人血白蛋白(Human Serum Albumin)、右旋糖酐70(Dextran-70)、右旋糖酐40(Dextran-40)、右旋糖酐10(Dextran-10)、聚明膠(Polygeline)、琥珀明膠(Gelofusine)、聚維酮 (Polyvidone)或氧化聚明膠(Dxypolygelatin)。而半乳糖，葡萄糖相對分子量較小，粘度低，穩(wěn)定和攜帶氣泡的時間短。
本發(fā)明的具體方案包括兩類其一是物理形成二氧化碳?xì)怏w微泡試劑，在壓力下二氧化碳?xì)怏w或液體注入溶有大分子物質(zhì)的溶液中，其二是包括有機(jī)酸如維生素C等(Vitermin C)和NaHCO3構(gòu)成的二氧化碳化學(xué)形成微泡試劑，維生素C和NaHCO3二者均可以作為藥物注射人體。二者反應(yīng)生成二氧化碳微泡氣體，可以進(jìn)行本發(fā)明所施行的手術(shù)。減脂美容術(shù)使用微泡試劑的方法類同，將超聲微泡試劑注入的方式，且可以局部注入空化成核劑，在需要減脂的部位用超聲波進(jìn)行貼近照射，選擇性誘導(dǎo)形成積淀的脂肪細(xì)胞破壞。只要采用低能量和低頻率的超聲波即可，處理時間也很寬，沒有特殊限定，一般在0.5-60分鐘。
為了保證微泡氣體氣泡的粒徑和穩(wěn)定，選取大分子的物質(zhì)作為超聲試劑的包裹、黏附、穩(wěn)定和攜帶氣泡的載體，尤其使用代血漿類包裹體，如羥乙基淀粉(Hetastarch)等。
一般而言，有機(jī)酸的種類很多如抗壞血酸(維生素C)、乳酸，檸檬(枸櫞)酸，琥珀酸，酒石酸，乙酸，乳糖酸、半乳糖酸、葡萄糖酸、氨基葡萄糖酸、氨基酸等。尤其注射藥用級的檸檬酸、乳酸，葡萄糖酸、氨基酸是常用的選擇。
二氧化碳微泡氣體型典型的配方如下維生素C(Vitermin C，包括上述各種有機(jī)酸)25％(折合濃度100％)NaHCO350％(折合濃度5％)羥乙基淀粉(Hetastarch)25％每公斤體重注射1-10毫升，產(chǎn)生的微泡數(shù)量達(dá)到每毫升106-1010，粒徑1-10微米，本試劑臨床使用時應(yīng)按體重身高、體表面積計算二氧化碳最大承受量，在上述范圍內(nèi)調(diào)整。
本發(fā)明微泡試劑的特點1、屬二氧化碳型微泡劑，在體內(nèi)易于溶解隨呼吸從肺排出，減少微氣泡引起氣體栓塞的幾率。
2、以膠體羥乙基淀粉等(代血漿)作為膠體增加微氣泡在血液中的的穩(wěn)定性，減少了二氧化碳在肺內(nèi)排出的幾率。保持微泡的時間長。
3、羥乙基淀粉替代人血白蛋白(如氟碳人血白蛋白微泡劑)，無血液制品引起過敏和血源傳染性疾病的危險性。
4、該種微泡劑和其它微泡劑相同，即可從供血動脈注射也可從外周靜脈注射，均可產(chǎn)生相類似的效應(yīng)。
5、微氣泡數(shù)量的減少(部分經(jīng)肺循環(huán)排出)后，仍足以作為“空化核”，在超聲波的作用下產(chǎn)生“空化作用”誘導(dǎo)“聲孔效應(yīng)”，損傷微小和小血管壁，導(dǎo)致小血管內(nèi)的血栓形成和組織梗塞性壞死。
本發(fā)明顯著效果，微泡試劑藥物本身對人體無毒無害，藥物包括治療方法無損傷，無全身毒性副作用，療效確切，適宜于各種分期的惡性腫瘤，除肺部腫瘤外的腹腔、盆腔、乳腺等體表的惡性腫瘤，操作方便，可重復(fù)治療，易于推廣。此外，由于該療法無全身毒性副作用，不產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒作用，還可用于良性腫瘤的治療。
四

圖1A腫瘤組織經(jīng)超聲+微泡劑作用后立即處死，見血管栓塞和腫瘤壞死圖1B腫瘤組織經(jīng)超聲+微泡劑作用后1小時，見血管栓塞和腫瘤壞死。圖1C腫瘤組織經(jīng)超聲+微泡劑作用后2小時，見血管栓塞和腫瘤壞死。
圖1D腫瘤組織經(jīng)超聲+微泡劑作用后1天，見血管栓塞和腫瘤壞死。
五具體實施例方式
固含量比例范圍維生素C(Vitermin C)和NaHCO3、代血漿如淀粉比例(重量比)10-35∶1-3.5∶20-80，溶劑的比例是固含量的3-10倍，尤其是NaHCO3的濃度一般在3-10％進(jìn)行配制。上述比例也適用于檸檬酸、乳酸，葡萄糖酸，氨基酸的量要更多一些。
NaHCO3配制成濃度2-10％濃度進(jìn)行配制，更好的是NaHCO3配制成濃度5％的溶液。更好的范圍是維生素C(Vitermin C)、檸檬酸、乳酸，葡萄糖酸，氨基酸和NaHCO3、代血漿如淀粉比例20-30∶2-3∶40-60。由于維生素C(Vitermin C)等有機(jī)酸和NaHCO3、代血漿等均可以單獨注射進(jìn)人體，故并不需要嚴(yán)格的比例，維生素C(Vitermin C)和NaHCO3的過量均對人體無甚影響，代血漿等亦然。當(dāng)然以摩爾比配制產(chǎn)生最充分的二氧化碳，本發(fā)明折算成重量百分比的范圍。
維生素C(Vitermin C)等有機(jī)酸和NaHCO3代反應(yīng)生成二氧化碳。代血漿等大分子的物質(zhì)作為超聲試劑的包裹、黏附、穩(wěn)定和攜帶氣泡的載體。三種物質(zhì)的配比(1)20∶2∶40；(2)30∶3∶60；(3)25∶2.5∶50；(4)20∶2∶60；(5)30∶2∶60；(6)30∶3∶40；(7)20∶3∶60；(8)10∶2∶20；(9)10∶3.5∶80；(10)10∶3∶70；(11)35∶2∶80；(12)35∶3.5∶70；(13)35∶3∶60；(14)35∶2∶70；(15)10∶2.5∶50；上述比例亦同檸檬酸、乳酸、氨基酸。
本發(fā)明采用下述國家藥典注冊的代血漿用品沒有顯著區(qū)別1、羥乙基淀粉(Hetastarch)， 化學(xué)藥物分類代碼4017030601012、人血白蛋白(Human Serum Albumin)化學(xué)藥物分類代碼40210701021153、右旋糖酐70(Dextran-70) 化學(xué)藥物分類代碼4017030305014、右旋糖酐40(Dextran-40) 化學(xué)藥物分類代碼4017030304015、右旋糖酐10(Dextran-10) 化學(xué)藥物分類代碼4017030302016、聚明膠(Polygelatin)化學(xué)藥物分類代碼4017030902017、琥珀明膠(Gelofusine) 化學(xué)藥物分類代碼4017030801018、聚維酮(Polyvidone) 化學(xué)藥物分類代碼4017030501019、氧化聚明膠(Dxypolygelatin) 化學(xué)藥物分類代碼401703090101另還包括自體血液，自體血漿，同型血漿，半乳糖，葡萄糖，乳糖。上述半乳糖，葡萄糖，單獨甚至混和添加均無顯著差別。
超聲微泡試劑注入的方式作為形成毛細(xì)血管栓塞劑或減脂美容劑，在CT或B超的引導(dǎo)下確定需要栓塞的區(qū)域，典型的如腫瘤區(qū)域，超聲波能量直接通過接觸的體表向充有超聲微泡試劑的區(qū)域進(jìn)行超聲能量傳遞，毛細(xì)血管就會形成栓塞；減脂美容時可以進(jìn)行局部注射微泡試劑。選擇性區(qū)域中誘導(dǎo)形成脂肪細(xì)胞破壞。
作用的超聲波采用低能量和低頻率的超聲波較好，如20-50kHz即可，超聲換能器的輸出功率約為1-100W，此能量注入，超聲波本身不會給正常機(jī)體造成任何不良影響，各種超聲微泡試劑均可以成為本發(fā)明的藥用用途。
超聲微泡試劑注入的方式作為(1)動脈注射；(2)靜脈注射；(3)動靜脈插管或留置導(dǎo)管注射；(4)局部注射。
處理時間也很寬，一般在0.5-60分鐘。在動物試驗時時間段2、5、20、30分鐘沒有顯著區(qū)別。
選用氨基酸的實施例選取用比較大宗生產(chǎn)的藥用或輸液的胱氨酸、賴氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸等。實施例具體比例見上述。
本發(fā)明的實施例如下(結(jié)合實施例的效果照片)1、小白鼠為實驗對象單純超聲作用，不能有效對毛血管栓塞2、心臟(動脈)注射微泡劑+超聲波作用，效果良好3、經(jīng)尾靜脈注射微泡劑+超聲波作用均無副作用，有良好的療效。
4、如NaHCO3配制成折合濃度5％。
更好的范圍是維生素C(Vitermin C)和NaHCO3、代血漿比例20-30∶2-3∶40-60。
溶劑常采用注射用水。
溶劑的比例是固含量的4、6、8、10倍沒有顯著區(qū)別，主要體現(xiàn)在微泡的含量不同。
物理形成二氧化碳?xì)怏w微泡試劑的實施例，在壓力下將醫(yī)用二氧化碳?xì)怏w或液體注入溶有大分子物質(zhì)的溶液中。大分子物質(zhì)包括各種代血漿、自體血液，自體血漿，同型血漿，半乳糖，葡萄糖，乳糖等。帶壓二氧化碳?xì)怏w微泡試劑須保存在壓力罐內(nèi)，開啟前避免搖晃，開啟后立即使用，保證微泡的含量和使用的效果。
權(quán)利要求
1.一種用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)和減脂美容術(shù)的微泡試劑，其特征是采用二氧化碳型微泡試劑，包括選取大分子的物質(zhì)作為超聲試劑的包裹、黏附、穩(wěn)定和攜帶氣泡的載體。
2.由權(quán)利要求1所述的用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)和減脂美容術(shù)的微泡試劑，其特征是物理形成二氧化碳?xì)怏w微泡試劑，在壓力下二氧化碳?xì)怏w或液體注入溶有大分子物質(zhì)的溶液中。
3.由權(quán)利要求1所述的用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)和減脂美容術(shù)的微泡試劑，其特征是采用有機(jī)酸和NaHCO3構(gòu)成的二氧化碳化學(xué)形成微泡試劑。
4.由權(quán)利要求1或2所述的用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)和減脂美容術(shù)的微泡試劑，其特征是大分子的物質(zhì)包括代血漿、自體血液，自體血漿，同型血漿，半乳糖，葡萄糖，乳糖，羥乙基淀粉(Hetastarch)，人血白蛋白(Human Serum Albumin)、右旋糖酐70(Dextran-70)、右旋糖酐40(Dextran-40)、右旋糖酐10(Dextran-10)、聚明膠(Polygeline)、琥珀明膠(Gelofusine)、聚維酮(Polyvidone)或氧化聚明膠(Dxypolygelatin)。
5.由權(quán)利要求3所述的用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)和減脂美容術(shù)的微泡試劑，其特征是有機(jī)酸為維生素C、乳酸，檸檬酸，琥珀酸，酒石酸，乙酸，乳糖酸、半乳糖酸、葡萄糖酸、氨基葡萄糖酸或氨基酸。
6.由權(quán)利要求5所述的用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)和減脂美容術(shù)的微泡試劑，其特征是優(yōu)先采用注射藥用級的維生素C、檸檬酸、乳酸，葡萄糖酸、氨基酸。
7.由權(quán)利要求3或5所述的用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)的微泡試劑，其特征是固含量比例范圍有機(jī)酸和NaHCO3、大分子的物質(zhì)三者的比例為10-35∶2-3.5∶20-80，溶劑的比例是固含量的3-10倍。
8.由權(quán)利要求7所述的用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)的微泡試劑，其特征是固含量比例范圍維生素C、NaHCO3、代血漿比例10-35∶2-3.5∶20-80，溶劑的比例是固含量的3-10倍，NaHCO3的濃度一般在3-10％進(jìn)行配制。
9.由權(quán)利要求7所述的用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)的微泡試劑，其特征是有機(jī)酸和NaHCO3、大分子的物質(zhì)比例20-30∶2-2.5∶40-60。
10.由權(quán)利要求8所述的用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)的微泡試劑，其特征是權(quán)利要求1所述的用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)的微泡試劑，其特征是固含量比例范圍更好的范圍是維生素C(Vitermin C)和NaHCO3、羥乙基淀粉比例20-30∶2-2.5∶40-60。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥用型微泡試劑，主要用于超聲誘導(dǎo)血管栓塞術(shù)和減脂美容術(shù)的微泡試劑，是一種二氧化碳型微泡試劑，包括選取大分子的物質(zhì)作為超聲試劑的包裹、黏附、穩(wěn)定和攜帶氣泡的載體。包括物理形成二氧化碳?xì)怏w微泡試劑，在壓力下二氧化碳?xì)怏w或液體注入溶有大分子物質(zhì)的溶液中。還包括采用有機(jī)酸和NaHCO
文檔編號A61M31/00GK1600294SQ0315829
公開日2005年3月30日 申請日期2003年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月23日
發(fā)明者姜藻, 吳巍 申請人:吳巍