專利名稱：用于治療升高的血壓的西酞普蘭的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及西酞普蘭(citalopram)的新應(yīng)用。
發(fā)明技術(shù)背景已知1-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃-腈(INN西酞普蘭)是眾所周知的抗抑郁藥物活性成分(DE 2,657,103)。在EP 346,066中描述了光學(xué)活性的(S)-西酞普蘭也具有抗抑郁活性。
已知若干用于制備西酞普蘭的合成方法(WO 98/19512和WO98/19513)。
從包含西酞普蘭的產(chǎn)品信息宣傳品(例如“Celexa Side EffectsCelexa Drug Interactions Citalopram-Rx List Monographs”)中得知，在用西酞普蘭治療抑郁的過程中，血壓過低作為不合需要的副作用會發(fā)生。
然而，這并不意味著西酞普蘭被宣稱作為使高血壓患者血壓正常化的產(chǎn)品。第一上面提及的參考文件沒有涉及高血壓患者。第二它公開了“雖然在用CelexaTM進(jìn)行治療的過程中發(fā)生了報導(dǎo)的病例，但是由CelexaTM引起的所述副作用不是必然的(“CelexaTM”是包含西酞普蘭的產(chǎn)品的商標(biāo))”。第三事實是高血壓(即與低血壓相反)也被作為不合需要的副作用提出，強烈地支持了此陳述，即參考文獻(xiàn)沒有包含明顯的由西酞普蘭引起低血壓的教導(dǎo)。第四不合需要的血壓過低的誘導(dǎo)不是血壓正常化效應(yīng)，因為低血壓本身是不正常的血壓。基于上述理由，所引用的參考文獻(xiàn)沒有教導(dǎo)或公開應(yīng)用西酞普蘭來分別治療高血壓、使血壓正?；蚪档蜕叩难獕?。
前面所述的參考文獻(xiàn)也涉及信息宣傳品“SEROPRAM product，active ingredient CITALOPRAM”，其中提及作為不合需要的副作用的體位性低血壓的情況。
發(fā)明概述本發(fā)明的目標(biāo)是研究西酞普蘭或其可藥用鹽的新應(yīng)用。
在本發(fā)明的幫助下，上述目標(biāo)以出乎意料的方式被解決了。
本發(fā)明涉及西酞普蘭或其可藥用鹽在制備適于治療升高的(高)血壓、使血壓正?；蚪档蜕叩难獕汉?或預(yù)防血壓升高的藥物組合物中的應(yīng)用。
發(fā)明詳細(xì)說明在本專利說明書中使用的術(shù)語的定義如下術(shù)語“可藥用鹽”涉及與可藥用無機酸或有機酸形成的鹽。這些鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、苯基磺酸鹽等等。
術(shù)語“高血壓”指血壓為180/110Hgmm或更高值。
術(shù)語“正常血壓”指血壓為130/80Hgmm±10Hgmm。
可以使用西酞普蘭的外消旋化合物或光學(xué)活性形式，例如(S)-西酞普蘭。
西酞普蘭具有眾多超過已知抗高血壓劑的優(yōu)點。通常，在臨床實踐中使用抗高血壓劑不能達(dá)到血壓的正?；?，部分是因為血壓的波動，部分是由于血壓降到了低于正常水平。大多數(shù)已知的抗高血壓劑的缺點是誘導(dǎo)失眠、疲勞、特別是在清晨的激惹現(xiàn)象、注意力不集中、記憶和心情問題、運動減少。另一方面，西酞普蘭不引起焦慮和情感障礙，其主要的適應(yīng)癥降低恰恰是治療了這種障礙。
西酞普蘭可以被極好地應(yīng)用于使血壓正?；?。在用通常使用的抗高血壓劑治療的過程中很常見的是，先前是正常血壓或低血壓的并從抑郁或焦慮性障礙中康復(fù)的患者在數(shù)月或數(shù)年后變?yōu)榱烁哐獕?。在這些病例中，用西酞普蘭替代迄今使用的抗高血壓劑除了使血壓正?；猓€消除了情感性和焦慮性疾病。
按照本發(fā)明的優(yōu)選的具體實施方式
，西酞普蘭或其可藥用鹽被用來治療和/或預(yù)防不穩(wěn)定性血壓升高。
按照本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的具體實施方式
，西酞普蘭或其可藥用鹽被用來治療和/或預(yù)防在驚恐性障礙患者身上發(fā)生的血壓升高。
不穩(wěn)定性高血壓不僅僅是20歲左右的年輕一代所特有的。實踐證明，不穩(wěn)定性高血壓在兒童期至老年期都存在，并且經(jīng)常呈現(xiàn)驚恐性障礙的最初跡象。然而，這只是外表上的觀察。廣泛的既往病史揭示，情感障礙或驚恐性障礙，有時僅是一、兩次零星的驚恐發(fā)作，在老齡患者的醫(yī)學(xué)史上已有發(fā)生。
基于上述理由，西酞普蘭尤其適用于并且優(yōu)選來治療上述類型的升高的血壓。
伴隨驚恐性障礙發(fā)生的不穩(wěn)定性高血壓在經(jīng)過一段時間后會轉(zhuǎn)變成嚴(yán)重的固定高血壓。已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭在治療上述疾病方面是有用的，也就是使同時伴隨驚恐性障礙所有癥狀的不穩(wěn)定性血壓正?；?，包括驚恐性發(fā)作、期待焦慮、廣場恐怖、和半數(shù)與抑郁相關(guān)的驚恐性障礙病例。
在上述疾病的情況下，高血壓的發(fā)生指示施用西酞普蘭的必要性。
按照本發(fā)明另外優(yōu)選的具體實施方式
，西酞普蘭或其可藥用鹽被用來治療和/或預(yù)防原發(fā)性升高的血壓。
80％血壓升高的患者是原發(fā)性高血壓。假定術(shù)語“原發(fā)性”是指在大多數(shù)病例中(相關(guān)的高血壓小組)對西酞普蘭(應(yīng)激性)完全響應(yīng)。
按照本發(fā)明另外優(yōu)選的具體實施方式
，西酞普蘭或其可藥用鹽被用來預(yù)防和/或治療中風(fēng)。
已知眾多中風(fēng)患者屬于高血壓患者。中風(fēng)是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的有害因素。全世界約有五千五百萬人患有不穩(wěn)定性高血壓，但是從不穩(wěn)定性高血壓起源的固定高血壓患者的數(shù)目則要高若干倍。
在匈牙利，1979年有170,000名年齡低于40歲的患者患有中風(fēng)并死亡。
西酞普蘭能被用來長期單獨或是與其它抗高血壓劑結(jié)合治療高血壓。
西酞普蘭在單獨治療中已經(jīng)改善了溫和的或中度的高血壓。在更多嚴(yán)重的病例中，西酞普蘭也顯示明顯的抗高血壓作用，即另外的抗高血壓劑可以較低的劑量給藥。相應(yīng)地，在每天的醫(yī)療實踐中，西酞普蘭使血壓正?；?。
按照本發(fā)明另外的優(yōu)選具體實施方式
，制備藥物組合物，其包含西酞普蘭或它的可藥用鹽以及另外的抗高血壓劑。為此，例如可以使用如下的抗高血壓劑具有中樞性作用的抗高血壓劑，優(yōu)選甲基多巴、氯壓定、胍法新、氯壓胍；β-阻斷劑，優(yōu)選醋丁酰心安、氨酰心安、倍他洛爾、比索洛爾、喹酮心安、心得安、美多洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、噻嗎洛爾、布新洛爾、拉貝洛爾、卡維洛爾、nevibolol；α-阻斷劑，優(yōu)選哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、三甲氧唑嗪、酚芐明、酚妥拉明；直接血管擴(kuò)張劑，優(yōu)選肼苯噠嗪、長壓定、氯甲苯噻嗪、非諾多巴；鈣通道阻滯劑，優(yōu)選維拉帕米、地爾硫、硝苯地平、尼莫地平、費樂地平、尼卡地平、伊拉地平、氨氯地平、尼索地平、拉西地平；ACE-抑制劑，優(yōu)選卡托普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利、貝那普利、福森普利、甲硫普利、喹那普利、哌道普利、雷米普利、群多普利；血管緊張素II受體拮抗劑，優(yōu)選氯沙坦、坎地沙坦、阿比沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦；咪唑啉受體激動劑，優(yōu)選莫索尼定、利美尼定。上述列舉只是作為范例的目的，而不構(gòu)成限制。
本發(fā)明的抗高血壓藥物組合物優(yōu)選除包含西酞普蘭或其可藥用鹽外還包含至少一種可藥用惰性載體和/或輔劑。
按照本發(fā)明制備的包含西酞普蘭的抗高血壓藥物組合物優(yōu)選口服或腸胃外給藥。用于口服給藥的，例如片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊。也可以使用糖衣丸、溶液劑、混懸劑或乳劑。胃腸外藥物組合物例如可以是靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)注射液。
口服給藥的固體藥物組合物除包含活性成分外還包含常用的藥用賦形劑。出于此目的，例如可以使用粘合劑(例如明膠、山梨醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)，載體(例如乳糖、葡萄糖、淀粉和/或磷酸鈣)，壓片輔劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉和/或二氧化硅)和/或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。
口服給藥的液體藥物組合物例如可以是溶液劑、混懸劑或乳劑。這種組合物可以包含混懸劑(例如明膠和/或羧甲基纖維素)，乳化劑(例如失水山梨糖醇單油酸酯)，溶劑(例如水、油、甘油、聚乙二醇和/或乙醇)和/或防腐劑(例如甲基-p-羥基-苯甲酸酯)。
腸胃外給藥的藥物組合物優(yōu)選是活性成分與水或等滲氯化鈉溶液形成的無菌溶液。
用作抗高血壓劑的西酞普蘭的每日劑量優(yōu)選為約0.01mg/kg體重-約2mg/kg體重，尤其為約0.07mg/kg體重-1mg/kg體重。西酞普蘭的初始劑量優(yōu)選是約5mg/天，在其后的數(shù)月，穩(wěn)定劑量是約20-60mg/天。(S)-西酞普蘭的劑量大約是上述值的一半。
在口服治療的情況下，以輸注形式給西酞普蘭可能是必須的(初始“負(fù)荷”劑量)。
按照本發(fā)明的另一方面，其提供了治療升高的(高)血壓、使血壓正?；蚪档蜕叩难獕汉?或預(yù)防血壓升高的方法，包括向需要此治療的患者施用藥學(xué)有效量的西酞普蘭和/或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明優(yōu)選的具體實施方式
，所述治療方法被用于治療患不穩(wěn)定性升高的血壓的患者。
按照本發(fā)明另一優(yōu)選的具體實施方式
，所述治療方法被用來治療患不穩(wěn)定性血壓合并驚恐性障礙的患者。
按照本發(fā)明的另一優(yōu)選的具體實施方式
，所述治療方法被用來治療患原發(fā)性升高的血壓的患者。
按照本發(fā)明另一優(yōu)選的具體實施方式
，所述治療方法被用來治療患中風(fēng)或易患中風(fēng)的患者。
通過下面的試驗來證明西酞普蘭的抗高血壓作用。
I.研究西酞普蘭抗高血壓作用驗證254名患者參與此研究。所有患者都有高血壓。在此高血壓組中，120名患者患有驚恐性障礙和廣場恐怖，70名患者患有驚恐性障礙合并廣場恐怖及抑郁，64名患者患有驚恐性障礙合并廣場恐怖及社交恐怖癥和/或合并強制性障礙(OCD)。
在第一個星期以5mg/天的劑量給患者施用西酞普蘭，在第二個星期10mg/天，在第三和第四個星期20mg/天。
經(jīng)過4星期治療，170名患者(67％)完全康復(fù)。這些患者血壓正常，焦慮性和情感性障礙癥狀完全消失。
繼續(xù)以20mg/天的口服劑量用西酞普蘭治療剩余的84名患者。在所述84名患者中，64名患者另外用美多洛爾以2×50mg/天的劑量口服治療3個星期，20名患者以2×12.5mg/天的劑量給予卡托普利。6星期后獲得完全康復(fù)，患者血壓正常，焦慮性和情感性障礙癥狀完全消失。
治療的結(jié)果是患不穩(wěn)定性高血壓的患者康復(fù)。
上述結(jié)果清楚地顯示西酞普蘭使升高的血壓復(fù)原，使不穩(wěn)定性高血壓正?；謴?fù)患者的正常血壓狀態(tài)并另外治愈高血壓患者的各種焦慮和抑郁癥狀。
II.研究預(yù)先用抗抑郁藥治療的不穩(wěn)定性高血壓患者的研究參予此研究的13名不穩(wěn)定性高血壓患者還患有各種焦慮性障礙和抑郁癥。這些患者中3名患有驚恐性障礙，1名患有強制性障礙，9名患有驚恐性障礙合并抑郁。在用下面的抗抑郁藥治療初期，這些患者血壓正常。
口服帕羅西丁40mg/天、或舍曲林100mg/天、或氟西汀20mg/天、或三氟戊肟胺150mg/天來治療患者。在6個月后60％的患者，在12-30個月后40％的患者，除他們的精神病狀態(tài)恢復(fù)正常以外，變成了高血壓。
此后用西酞普蘭替代上述提及的抗抑郁藥。在第一個星期西酞普蘭的口服劑量是5mg/天，在第二個星期是10mg/天，在第三個星期是20mg/天。出乎意料地，在治療結(jié)束時，患者變得血壓正常。
上述試驗結(jié)果證明，與參考的抗抑郁劑相反，西酞普蘭能夠使伴隨焦慮和情感性障礙出現(xiàn)的不穩(wěn)定性高血壓正?；?。從上述出乎意料的結(jié)果清楚地得出，強烈建議開始用西酞普蘭來治療患高血壓的焦慮和抑郁患者。
III研究患有高血壓但是無焦慮或抑郁癥的患者的研究在此試驗中，有102名高血壓患者參與，他們自述有下列癥狀攻擊樣頭疼，眩暈，顫抖，出汗，流汗，懼怕死亡，對熱和冷敏感及胃腸道疾病?；颊哒J(rèn)為他們的疾病是驚恐發(fā)作的結(jié)果，但是這沒有以明確的方式得到他們的精神病學(xué)既往病史的支持。
在第一個星期，以5mg/天的劑量口服西酞普蘭來治療患者，在第二個星期10mg/天，在第三個星期20mg/天。在三個星期的治療后，47名患者(46％)康復(fù)并變得血壓正常。
對于55名無反應(yīng)的患者，除給予西酞普蘭20mg/天以外，40名患者(39％)以100mg/天的口服劑量給美多洛爾，15名患者(15％)以2×12.5mg/天的劑量給卡托普利。在六個星期的治療后，獲得完全康復(fù)，并且患者變得血壓正常。
上述結(jié)果充分顯示西酞普蘭使高血壓正?；⑶乙蚕擞筛哐獕赫T導(dǎo)的驚恐樣癥狀。在這些病例中也強烈建議開始用西酞普蘭來治療。
因此，西酞普蘭適合于單獨治療或結(jié)合治療伴隨非情感障礙發(fā)生的高血壓。
IV研究患驚恐性障礙和/或情感障礙的患者的研究，他們的病例報告包含至少一次高血壓發(fā)作25名患有驚恐性障礙和/或情感障礙的患者參與了此項研究。在這些患者的醫(yī)療歷史中顯示有至少一次高血壓發(fā)作。在第一個星期，以5mg/天的劑量讓患者口服西酞普蘭，在第二個星期10mg/天，在第三個星期20mg/天?；颊咄耆憫?yīng)治療，驚恐性障礙和情感障礙的綜合癥狀徹底停止并且血壓維持在正常范圍。
上述結(jié)果顯示，對于患有驚恐性障礙和/或情感障礙且他們的病例記錄包含至少一次高血壓發(fā)作的患者，西酞普蘭是極好的選擇。即高血壓發(fā)作可以被認(rèn)為是必須使用西酞普蘭的生物學(xué)標(biāo)志。
V研究父母患有高血壓或中風(fēng)的抑郁癥患者研究患有焦慮或情感障礙的患者參與此研究，他們父母中的至少一位患有高血壓或中風(fēng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在用西酞普蘭以上面公開的口服劑量治療患者后，在較長的時期內(nèi)血壓維持正常，并且焦慮和抑郁癥狀也消失。利用任何其它抗抑郁藥進(jìn)行的治療都不能產(chǎn)生完全的響應(yīng)。因此，利用西酞普蘭治療上述組的患者是高度優(yōu)選的。
權(quán)利要求
1.西酞普蘭或其可藥用鹽在制備適于治療升高的(高)血壓、使血壓正?；蚪档脱獕汉?或預(yù)防升高的血壓的藥物組合物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，制備適于治療和/或預(yù)防不穩(wěn)定性升高的血壓的藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，制備適于治療和/或預(yù)防驚恐性障礙患者的升高的血壓的藥物組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，制備適于治療和/或預(yù)防原發(fā)性升高的血壓的藥物組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，制備適于預(yù)防和/或治療中風(fēng)的藥物組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的應(yīng)用，其中使用外消旋西酞普蘭。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的應(yīng)用，其中使用(S)-西酞普蘭。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的應(yīng)用，其中將西酞普蘭或其可藥用鹽與另外的抗高血壓劑一起使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中使用至少一種下述的抗高血壓劑具有中樞性作用的抗高血壓劑，優(yōu)選甲基多巴、氯壓定、胍法新、氯壓胍；β-阻斷劑，優(yōu)選醋丁酰心安、氨酰心安、倍他洛爾、比索洛爾、喹酮心安、心得安、美多洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、噻嗎洛爾、布新洛爾、拉貝洛爾、卡維洛爾、nevibolol；α-阻斷劑，優(yōu)選哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、三甲氧唑嗪、酚芐明、酚妥拉明；直接血管擴(kuò)張劑，優(yōu)選肼苯噠嗪、長壓定、氯甲苯噻嗪、非諾多巴；鈣通道阻滯劑，優(yōu)選維拉帕米、地爾硫、硝苯地平、尼莫地平、費樂地平、尼卡地平、伊拉地平、氨氯地平、尼索地平、拉西地平；ACE-抑制劑，優(yōu)選卡托普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利、貝那普利、福森普利、甲硫普利、喹那普利、哌道普利、雷米普利、群多普利；血管緊張素II受體拮抗劑，優(yōu)選氯沙坦、坎地沙坦、阿比沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦；咪唑啉受體激動劑，優(yōu)選莫索尼定、利美尼定。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的應(yīng)用，其中制備包含至少一種可藥用惰性載體和/或輔劑的藥物組合物。
11.治療升高的(高)血壓、使血壓正?；?、或降低高血壓和/或預(yù)防高血壓的方法，包括向需要此治療的患者施用藥學(xué)有效量的西酞普蘭和/或其可藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其包括治療患有不穩(wěn)定性升高的血壓的患者。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其包括治療患有不穩(wěn)定性血壓的驚恐性障礙患者。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其包括治療患有原發(fā)性升高的血壓的患者。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其包括治療患有或易患中風(fēng)的患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及西酞普蘭或其可藥用鹽在制備適于治療升高的(高)血壓、使血壓正?；蚪档蜕叩难獕汉?或預(yù)防升高的血壓的藥物組合物中的應(yīng)用。
文檔編號A61PGK1568183SQ03801293
公開日2005年1月19日 申請日期2003年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月14日
發(fā)明者P·S·加博爾 申請人:埃吉斯藥物工廠