專利名稱：改善口服吸收用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為有效成分，抑制生理活性肽被消化酶分解的分解抑制劑。本發(fā)明也涉及以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為有效成分，降低分布在消化管粘膜上的粘液層粘性的降粘性劑。本發(fā)明又涉及通過(guò)投入氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，(1)抑制生理活性肽在消化管粘膜及/或分布于該粘膜上的粘液層被消化酶分解的方法；(2)使分布在消化管粘膜上的粘液層粘性降低的方法；(3)使分布在消化管粘膜上的粘液層粘性降低，提高生理活性肽在粘液層的透過(guò)性的方法；(4)使生理活性肽在消化管粘膜的透過(guò)性提高的方法。本發(fā)明還涉及含有生理活性肽及氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的改善口服吸收用藥物組合物，具體涉及含有生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)，該三種成分接近，并且至少該聚合物及酸性物質(zhì)被均勻混合的改善口服吸收用藥物組合物。
背景技術(shù)：
口服的藥物快速通過(guò)食道到達(dá)胃。胃壁由粘膜、肌層、漿膜這三層構(gòu)成，但胃和小腸不同吸收的有效面積小，因此被認(rèn)為除部分藥物外，胃作為吸收部位的作用小。而人的小腸由十二指腸、空腸、回腸構(gòu)成，在消化管中最長(zhǎng)，吸收的有效表面積大，因此成為適于吸收多數(shù)藥物的部位。但是，由于具有由脂質(zhì)雙層構(gòu)成的形質(zhì)膜的上皮細(xì)胞非常致密地覆蓋在消化管粘膜部位的表面，因此在吸收水溶性高的藥物及高分子藥物時(shí)，受到很大地限制。此外，除了消化管粘膜，大多數(shù)時(shí)間覆蓋消化管粘膜的粘液層也是阻礙消化管吸收加壓素等生理活性肽的障礙。因此，口服的藥物要通過(guò)覆蓋在前述消化管的粘膜表面的粘液層及粘膜這雙重障礙才能被生物體內(nèi)吸收。由于生理活性肽在到達(dá)吸收部位前會(huì)被存在于消化管粘膜及/或分布于粘膜上的粘液層及/或粘液上的分泌出的消化酶分解，因此除了上述兩個(gè)障礙之外，消化酶也成為障礙之一。
使生理活性肽不分解而由消化管吸收的技術(shù)一直以來(lái)就是一個(gè)需要解決的課題，但目前還是一個(gè)尚未被確立的技術(shù)。促進(jìn)生理活性肽的口服吸收的技術(shù)例如有以下的方法。
其中之一為使用例如具有表面活性作用的膽汁酸鹽類(WO9606635)、蔗糖脂肪酸酯、具有碳原子數(shù)為8～18的?；腛-?；?L-肉毒堿類(US4,537,772)等非離子型表面活性劑，或月桂基硫酸鈉(SLS)等陰離子型表面活性劑的方法，或者并用膽汁酸鹽類和SLS的方法(Pharm.Res.，7，No.9，Suppl.，S157，1990)。該方法是通過(guò)提高細(xì)胞膜的流動(dòng)性來(lái)促進(jìn)水溶性高的物質(zhì)的吸收的方法。但是由于細(xì)胞障礙性的問(wèn)題等未能達(dá)到實(shí)用化(Journal of Controlledrelease，29，253，1994)。
還有使用EDTA(J.Pharm.Pharmacol.，51，No.11，1241-50，1999)、EGTA等螯合劑，或胰蛋白酶抑制劑(J.Pharm.Pharmacol.，50，No.8，913-20，1998)等酶抑制劑的方法。該方法是通過(guò)除去鈣離子使細(xì)胞間隙增大，促進(jìn)高分子物質(zhì)的膜透過(guò)性的方法，但是在生理pH(中性附近)下，如果不是較高的濃度則顯現(xiàn)不出吸收效果，而且有報(bào)告顯示除去鈣離子會(huì)引起粘膜障礙。
還有用己酸修飾胰島素的方法(J.Pharm.Sci.，84，No.6，pp.682-687，1995)。該方法是通過(guò)合成各種生理活性肽和高級(jí)脂肪酸或其酯來(lái)進(jìn)行修飾的方法，該方法需要另外增設(shè)合成這種繁瑣的工序，并且修飾會(huì)使肽的活性降低。
還有使用聚卡波非(polycarbophyl)、聚羧乙烯或(甲基)丙烯酸-馬來(lái)酸共聚物(US6,004,575)等聚丙烯酸凝膠基劑及脫乙酰殼多糖等高分子物質(zhì)的方法。該方法是通過(guò)使細(xì)胞間隙增大來(lái)促進(jìn)生理活性肽的吸收的方法。聚丙烯酸凝膠基劑通過(guò)和金屬離子形成螯形，能夠抑制消化酶引起的生理活性肽的分解(Int.J.Pharm.，141，pp.39-52，1996)。但是，由于即使聚合物本身濃度較低，該基劑也顯示出高粘性，因此使用該基劑難以實(shí)現(xiàn)實(shí)用化。為此，采用使聚丙烯酸凝膠基劑的粘性降低的物質(zhì)，作為該物質(zhì)例如有US6,004,575所述的(甲基)丙烯酸-馬來(lái)酸共聚物，但是該聚合物在結(jié)構(gòu)上具有較多的羧基，因此使用該聚合物會(huì)增大分布于消化管粘膜的粘液層的粘性。
有報(bào)告顯示脫乙酰殼多糖可通過(guò)使細(xì)胞間隙增大來(lái)促進(jìn)吸收(Int.J.Pharm，185，1，pp.73-82，1999)。但是脫乙酰殼多糖不具有生理活性肽的分解酶的抑制作用(Int.J.Pharm，159，pp.243-253，1997)，而且還和分布于消化管粘膜上的粘液層相互作用，使物質(zhì)在粘液層中的透過(guò)性降低(Eur.J.Pharm.Sci.，8，No.4，335-43，1999)，因此使用脫乙酰殼多糖也不能獲得充分的口服吸收。
使用氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E來(lái)改善藥物的口服吸收的技術(shù)還有以下公知的方法。
在國(guó)際公布小冊(cè)子WO00/43041A1號(hào)中詳細(xì)記載了涉及含有和膽汁酸形成難吸收性復(fù)合體而難以被吸收的藥物和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的改善口服吸收藥物組合物的發(fā)明。在同一小冊(cè)子中還公布了涉及使氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及表面活性劑溶解于或懸浮于溶劑，噴霧干燥該溶液而成的藥物組合物的發(fā)明。但是，對(duì)本發(fā)明的有效成分氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E兼具①在消化管粘膜及/或分布于該粘膜上的粘液層中，阻止(抑制)生理活性肽被消化酶分解的作用；②使消化管粘膜及/或分布于該粘膜上的粘液層的粘性降低的作用(使生理活性肽在粘液層中的透過(guò)性提高的作用)；③使生理活性肽在消化管粘膜中的透過(guò)性提高的作用等三個(gè)作用，既沒(méi)有揭示，也沒(méi)有暗示。
在國(guó)際公布小冊(cè)子WO00/02574A1號(hào)中公布了涉及含有高分子藥物及作為陽(yáng)離子性聚合物的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E等的經(jīng)粘膜投入的粉末狀制劑的發(fā)明。但是，在它的實(shí)施例中僅制造了經(jīng)鼻投入的制劑，并且也只確認(rèn)了經(jīng)鼻粘膜吸收的效果，而完全沒(méi)有揭示氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E對(duì)經(jīng)從其它的粘膜吸收生理活性肽、特別是制成口服制劑時(shí)生理活性肽的吸收具有效果的情況。
氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E是由Rhm公司開(kāi)發(fā)的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物，是商品名為EudragitTME100或EudragitTMEPO(都是Rhm GmbH公司生產(chǎn)的)的市場(chǎng)上銷售的高分子物質(zhì)，平均分子量為150,000(藥物添加物標(biāo)準(zhǔn)，P76-77、1998年、藥事日?qǐng)?bào)社；Handbook of Pharmaceutical Ecipients second edition p362-366，1994，American Pharmaceutical Association，Washington and The Pharmaceutical Press，London)。
氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E具有①在胃液中迅速溶解，②在pH5.0以下的緩沖液中溶解，在pH 5.0以上的緩沖液中薄膜膨潤(rùn)等性質(zhì)，是被廣泛用于掩蔽片劑、顆粒的苦味及顏色、防潮等用途的著名的薄膜包衣基劑的一種。以往，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E除用于掩蔽片劑的苦味及顏色、防潮的用途之外，還用于使藥物可溶等用途。
因此，對(duì)生理活性肽而言，目前要求能夠提供一種使其在消化管不分解而被吸收的技術(shù)。
發(fā)明的揭示在這種技術(shù)水平下，本發(fā)明者為了開(kāi)發(fā)出胰島素及降鈣素等生理活性肽的口服制劑，進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果得知生理活性肽因消化管內(nèi)的酶的作用而分解，而且在分布于消化管粘膜上的粘液層的生理活性肽的透過(guò)性降低(擴(kuò)散下降)。因此本申請(qǐng)的發(fā)明者采用以往公知的作為使藥物在消化管粘膜的透過(guò)性提高的物質(zhì)聚羧乙烯進(jìn)行了研究，結(jié)果獲知聚羧乙烯和粘液層中的成分相互作用，使粘液層的粘性提高。如果粘液層的粘性增高，則意味著生理活性肽的擴(kuò)散速度相應(yīng)降低，生理活性肽透過(guò)粘液層到達(dá)粘膜的時(shí)間延長(zhǎng)。粘性增高意味著生理活性肽和消化管內(nèi)的分解酶接觸的時(shí)間增加。因此，本發(fā)明者認(rèn)為由于粘膜層的粘性增加使生理活性肽在粘液層及/或粘膜的透過(guò)性降低，由此造成生理活性肽易被消化酶分解，從而使生物體內(nèi)吸收性降低。
本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，對(duì)和膽汁酸形成難吸收性復(fù)合體使口服吸收降低的藥物，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E具有抑制該復(fù)合體形成及/或使該復(fù)合體解離的作用，并申請(qǐng)了專利(國(guó)際公布小冊(cè)子WO00/43041A1)。本申請(qǐng)人繼續(xù)進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為有效成分的使在消化管粘膜及/或分布于該粘膜上的粘液層的藥物透過(guò)性提高的口服吸收改善劑、在酸性物質(zhì)共存下含有氨基烷基甲基丙烯酸酯聚合物E的藥物組合物能夠改善在消化管粘膜及/或分布于該粘膜上的粘液層的藥物透過(guò)性，并申請(qǐng)了專利(PCT/JP01/06135、U.S.S.N.09/907,557(2001年7月16日申請(qǐng)))。本申請(qǐng)的發(fā)明者又繼續(xù)進(jìn)行了研究，結(jié)果又獲得了新的發(fā)現(xiàn)，即氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E同時(shí)兼具①在消化管粘膜及/或分布于該粘膜上的粘液層及/或該粘液上的管腔內(nèi)的部位，阻止(抑制)生理活性肽被分解酶分解的作用；②使消化管粘膜及/或分布于該粘膜上的粘液層粘性降低的作用(在粘液層，使生理活性肽的透過(guò)性提高的作用)；③在消化管粘膜，使生理活性肽的透過(guò)性提高的作用。
該現(xiàn)象的原因尚未完全明了，可能是溶液狀態(tài)的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E與蛋白分解酶結(jié)合而保護(hù)活性中心，使酶活性降低或使蛋白酶的高級(jí)次結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，起到保護(hù)生理活性肽不被蛋白分解的作用。此外，還可能是以下的原因，即溶液狀態(tài)的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E在藥物透過(guò)之前先被送達(dá)粘液層及/或粘膜，阻止其中所含的成分和藥物相互作用，或作用于粘液的成分使粘性降低，從而大大提高透過(guò)性，由此使在上皮細(xì)胞及/或細(xì)胞間隙的藥物透過(guò)性提高。
本發(fā)明者認(rèn)為如果是同時(shí)兼有上述三個(gè)作用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，就能夠首次提供以往被認(rèn)為會(huì)受到消化管內(nèi)酶的作用而失去活性的生理活性肽的口服制劑，又繼續(xù)進(jìn)行深入地研究后發(fā)現(xiàn)，將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和生理活性肽及酸性物質(zhì)作為必須的配合成分，使該配合成分接近，而且最好是這三種成分中至少將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物質(zhì)均勻混合，能夠?qū)⑦@些物質(zhì)以溶液的狀態(tài)送達(dá)消化管管腔內(nèi)或消化管的粘液層及/或粘膜，并且能夠顯著改善生理活性肽的口服吸收性。本發(fā)明就是根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)完成的。
即本發(fā)明提供了以下1～31的內(nèi)容。
1、以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為有效成分的抑制生理活性肽被消化酶分解的分解抑制劑。
2、如上述1所述的分解抑制劑，在酸性物質(zhì)共存下使用。
3、如上述1所述的分解抑制劑，消化酶為胰蛋白酶或彈性蛋白酶。
4、如上述1所述的分解抑制劑，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量為對(duì)應(yīng)于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
5、如上述2所述的分解抑制劑，酸性物質(zhì)為將1g該物質(zhì)溶于50ml水時(shí)，該溶液的pH值在6以下的物質(zhì)。
6、如上述2所述的分解抑制劑，酸性物質(zhì)的添加量為中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的堿性基的10％以上的量。
7、以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為有效成分的降低分布在消化管粘膜上的粘液層粘性的降粘性劑。
8、如上述7所述的降粘性劑，在酸性物質(zhì)共存下使用。
9、如上述7所述的降粘性劑，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量為對(duì)應(yīng)于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
10、如上述8所述的降粘性劑，酸性物質(zhì)為將1g該物質(zhì)溶于50ml水時(shí)，該溶液的pH值在6以下的物質(zhì)。
11、如上述8所述的降粘性劑，酸性物質(zhì)的添加量為中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的堿性基的10％以上的量。
12、通過(guò)投入氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，阻止生理活性肽被消化酶分解而使生理活性肽的分解受到抑制的方法。
13、如上述12所述的方法，在酸性物質(zhì)共存下使用。
14、如上述12所述的方法，消化酶為胰蛋白酶或彈性蛋白酶。
15、如上述12所述的方法，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量為對(duì)應(yīng)于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
16、如上述13所述的方法，酸性物質(zhì)為將1g該物質(zhì)溶于50ml水時(shí)，該溶液的pH值在6以下的物質(zhì)。
17、如上述13所述的方法，酸性物質(zhì)的添加量為中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的堿性基的10％以上的量。
18、投入氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E而使消化管粘膜及/或分布在該粘膜上的粘液層的粘性降低的方法。
19、如上述18所述的方法，在酸性物質(zhì)共存下使用。
20、含有生理活性肽及氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的改善口服吸收用藥物組合物。
21、如上述20所述的藥物組合物，含有生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)，這三種成分接近，并且至少前述聚合物及前述酸性物質(zhì)被均勻混合。
22、如上述21所述的藥物組合物，生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)被均勻混合。
23、如上述21或22所述的藥物組合物，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量為對(duì)應(yīng)于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
24、如上述21或22所述的藥物組合物，酸性物質(zhì)為將1g該物質(zhì)溶于50ml水時(shí)，該溶液的pH值在6以下的物質(zhì)。
25、如上述21或22所述的藥物組合物，酸性物質(zhì)的添加量為中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的堿性基的10％以上的量。
26、如上述21或22所述的藥物組合物，將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)造粒而形成。
27、如上述21或22所述的藥物組合物，它是將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)溶解于制藥學(xué)上允許的溶劑及/或被溶解后，噴霧干燥該溶液而獲得的噴霧干燥物，或冷凍干燥該溶液而獲得的冷凍干燥物。
28、如上述27所述的藥物組合物，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)處于溶解及/或懸浮于制藥學(xué)上允許的溶劑的狀態(tài)。
29、如上述21或22所述的藥物組合物，制劑的形態(tài)為選自顆粒劑、片劑、膠囊劑及溶液劑的1種或2種以上。
30、如上述21或22所述的藥物組合物，生理活性肽為被消化管酶分解的生理活性肽及/或難吸收性生理活性肽。
31、如上述30所述的藥物組合物，生理活性肽為降鈣素、胰島素或加壓素。
在本說(shuō)明書(shū)中，[消化管]是指由十二指腸、空腸及回腸構(gòu)成的小腸，由升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸及S形結(jié)腸構(gòu)成的結(jié)腸，和由結(jié)腸及直腸構(gòu)成的大腸。
本說(shuō)明書(shū)中[消化管管腔內(nèi)]是指分布于[消化管]的粘膜表面上的粘液層的最表面上的例如通過(guò)食物等的管腔的內(nèi)部。
(1)以下說(shuō)明本發(fā)明的新的用途發(fā)明。
本發(fā)明以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為有效成分，提供(A-1)阻止存在于消化管內(nèi)的某個(gè)部位，例如消化管粘膜上及/或分布于該粘膜上的粘液層及/或位于該粘液層上的消化管管腔內(nèi)的消化酶引起生理活性肽分解的用途；(A-2)使存在于消化管粘膜及或/分布在該粘膜上的粘液層的粘液的粘性降低的用途；(A-3)根據(jù)(A-2)的作用，使生理活性肽在粘液層中的透過(guò)性(擴(kuò)散)提高的用途；(A-4)使生理活性肽在消化管粘膜中的透過(guò)性提高的用途。
氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E可以單獨(dú)使用，但最好是在酸性物質(zhì)共存下使用。該聚合物的用量只要是能夠抑制生理活性肽分解的量，使分布于消化管粘膜上的粘液層的粘性降低的量，或者改善生理活性肽在消化管粘膜及/或分布在粘膜上的粘液層的透過(guò)性的量即可，沒(méi)有特別的限制。配比量(以重量計(jì))通常為10mg～3000mg、較好是25mg～2500mg、更好是50mg～2000mg。
此外，關(guān)于該聚合物的具體用量及投入方式，在涉及改善口服吸收的藥物組合物的發(fā)明的內(nèi)容中進(jìn)行說(shuō)明。
(2)以下說(shuō)明本發(fā)明中涉及方法的發(fā)明。
本發(fā)明通過(guò)投入氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，提供(B-1)抑制(阻止)存在于消化管內(nèi)的某個(gè)部位，例如消化管粘膜及/或分布于該粘膜上的粘液層及/或位于該粘液層上的消化管的管腔內(nèi)的消化酶引起生理活性肽分解的方法；(B-2)使消化管粘膜及或/分布在該粘膜上的粘液的粘性降低的方法；(B-3)根據(jù)(B-2)的作用，使生理活性肽在粘液層中的透過(guò)性(擴(kuò)散)提高的方法；(B-4)使生理活性肽在消化管粘膜中的透過(guò)性提高的方法。
氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E可以單獨(dú)使用，但最好是在酸性物質(zhì)共存下使用。該聚合物的用量只要是能夠抑制生理活性肽分解的量，使分布于消化管粘膜上的粘液層的粘性降低的量，或者改善生理活性肽在消化管粘膜及/或分布在粘膜上的粘液層的透過(guò)性的量即可，沒(méi)有特別的限制。配比量(以重量計(jì))通常為10mg～3000mg、較好是25mg～2500mg、更好是50mg～2000mg。
關(guān)于該聚合物的具體用量及投入方式，在涉及改善口服吸收藥物組合物的發(fā)明的內(nèi)容中進(jìn)行說(shuō)明。
根據(jù)上述本發(fā)明中涉及新用途的發(fā)明、或者涉及新方法的發(fā)明制造藥物組合物，能夠第一次提供生理活性肽的口服吸收有所改善的藥物組合物。這是預(yù)料之外的。
在本說(shuō)明書(shū)中，[接近]是指在本發(fā)明的目的的范圍內(nèi)，即按能夠改善生理活性肽在消化管粘膜及/或分布在粘膜上的粘液層的透過(guò)性，改善口服吸收的程度，將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)(最好是還包含生理活性肽)均勻混合，在固體狀態(tài)或液體狀態(tài)下，各成分互相靠近存在的狀態(tài)。因此，例如在生理活性肽和酸性物質(zhì)等接觸而使穩(wěn)定性下降的情況下，為了能夠采用上述狀態(tài)，例如將生理活性肽進(jìn)行加工的形態(tài)(例如被糖類、淀粉、羥丙基甲基纖維素等水溶性物質(zhì)包覆的形態(tài)等)也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本說(shuō)明書(shū)中，[均勻地]是指即使如
圖1(1-2a)所示，生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)(作為最好的形態(tài)生理活性肽包含在其中)分散存在，但如圖1(1-2b)所示，作為整體各成分是相同的狀態(tài)。反之，如將生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)分別層疊而成的三層片劑等，各成分各自集中在一起的狀態(tài)就不是[均勻地]。[均勻地混合]是指采用在制劑領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行混合的狀態(tài)，例如通過(guò)物理混合、噴霧干燥法、冷凍干燥法、造粒法(濕式造粒法、干式造粒法)由各成分制造而成的固體組合物，或者各成分懸浮及/或溶解于例如水等制藥學(xué)上允許的溶劑而成的液體組合物。圖1所示為實(shí)施方式的一部分，但并不限定于這些實(shí)施方式。
本發(fā)明的分解抑制劑及降粘性劑、或含有分解抑制劑或降粘性劑的改善口服吸收用藥物組合物可以只由上述氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E單獨(dú)構(gòu)成，也可以形成含有該聚合物以及制藥學(xué)上容許的載體的制劑型態(tài)。
即，本發(fā)明的分解抑制劑及降粘性劑以上述聚合物為必需成分，含有分解抑制劑或降粘性劑的改善口服吸收用藥物組合物以生理活性肽和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為必需成分，與各制藥學(xué)上容許的通常的制劑載體一起使用，能夠作為一般的藥物組合物進(jìn)行制造。根據(jù)制劑的使用方式，載體例如可用通常使用的增量劑、粘合劑、分解劑、潤(rùn)滑劑等稀釋劑或穩(wěn)定劑等賦形劑，按照醫(yī)藥制劑的給藥單位形態(tài)，在其中選擇適宜的使用。
作為上述醫(yī)藥制劑的給藥單位形態(tài)，可以按照治療目的選擇各種形態(tài)，其中較典型的有片劑、丸劑、散劑、溶液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑(溶液劑、懸浮劑等)。
(3)以下說(shuō)明本發(fā)明中涉及改善口服吸收藥物組合物的發(fā)明。
本發(fā)明提供含有生理活性肽及氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的改善口服吸收用藥物組合物，在該聚合物中均勻混合具有可中和該聚合物的堿性基的10％以上的量的酸性物質(zhì)而成的改善口服吸收用藥物組合物，這樣通過(guò)將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物質(zhì)均勻混合，使該聚合物在消化管的中性或弱堿性的部位溶解。本發(fā)明的含有生理活性肽及氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的改善口服吸收用藥物組合物(最好是還均勻地?fù)饺肓怂嵝晕镔|(zhì)的改善口服吸收用藥物組合物)具有以下效果，(C-1)由于在消化管的中性或弱堿性的部位也能夠使該聚合物溶解，因此對(duì)在消化管內(nèi)被分解的生理活性肽，在消化管內(nèi)被酶分解、并且在分布于消化管粘膜上的粘液層透過(guò)性降低的生理活性肽，能夠改善其口服吸收；(C-2)由于一般生理活性肽的種類不同其最佳吸收部位也不同，因此考慮最佳吸收位置的制劑設(shè)計(jì)是必需的，但是由于氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E不僅能夠在小腸上部的十二指腸、空腸及回腸等有效吸收面積大的小腸部位溶解，而且還能夠在水分少的消化管下部的結(jié)腸(包括升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸及S形結(jié)腸)或者直腸等大腸中溶解，因此可以將整個(gè)消化管作為生理活性肽的有效吸收部位；(C-3)氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E能夠抑制由消化管的粘液層及/或粘膜中的成分和生理活性肽的相互作用而引起的生理活性肽在粘液層的透過(guò)性降低；(C-4)能夠通過(guò)抑制生理活性肽被分解酶分解的作用及/或使之延緩的作用，改善生理活性肽的口服吸收。
本發(fā)明所用的生理活性肽只要是用于治療或預(yù)防疾病的肽、蛋白質(zhì)及它們的衍生物即可，沒(méi)有特別的限定。生理活性肽例如可用胰島素、降鈣素、血管緊張素、加壓素、高血壓蛋白寧、LH-RH(黃體生成素釋放激素)、生長(zhǎng)抑素、胰高血糖素、催產(chǎn)素、促胃泌素、促生長(zhǎng)因子、腸促胰液肽、h-ANP(人體心房鈉利尿肽)、ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)、MSH(黑素細(xì)胞刺激素)、β-內(nèi)啡肽、包壁酰二肽、腦啡肽、神經(jīng)降壓素、韓蛙皮素、VIP(血管活性腸肽)、CCK-8(八肽膽囊收縮素)、PTH(甲狀旁腺激素)、CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)、TRH(促甲狀腺激素釋放激素)、內(nèi)蠟素、hGH(人體生長(zhǎng)激素)以及白細(xì)胞介素、干擾素、菌落刺激因子、腫瘤壞死因子等細(xì)胞素類及它們的衍生物等。該肽、蛋白質(zhì)不僅指來(lái)源于天然的物質(zhì)，也包括藥理活性的衍生物及它們的類似物。例如，在本發(fā)明中作為對(duì)象的降鈣素不僅包括鮭魚(yú)降鈣素、人降鈣素、豬降鈣素、金槍魚(yú)降鈣素及雞降鈣素等天然存在的生成物，還包括它們的基因替換體等。此外，胰島素不僅包括人胰島素、豬胰島素、牛胰島素，還包括它們的基因替換體等。
生理活性肽的配比量只要是在治療或預(yù)防疾病上有效的量即可，沒(méi)有特別的限定。
在本發(fā)明中，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E混合在藥物組合物中時(shí)的狀態(tài)，只要是和生理活性肽接近，并且和后述的酸性物質(zhì)均勻混合的狀態(tài)即可，沒(méi)有特別的限定。該狀態(tài)例如為該聚合物本身的粉末等固體、或?qū)⒃摼酆衔飸腋〖?或溶于水而成的水溶液等液體等。進(jìn)行粉末化的方法可以采用在粉末化上公知的方法，例如可用粉碎法、噴霧干燥法、冷凍干燥法、濕式造粒法、干式造粒法等。最好添加作為該聚合物的助溶劑的后述的酸性物質(zhì)。氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E可以具有游離氨基，可以是可溶性鹽。它是可溶性鹽的情況下，較好是通過(guò)將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸一起溶解，或者將溶解及懸浮后形成的溶液進(jìn)行噴霧干燥或冷凍干燥來(lái)進(jìn)行配制。在氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E中可以含有表面活性劑。所添加的表面活性劑只要是通常制藥上容許的能使該聚合物的防水性減小的表面活性劑即可，沒(méi)有特別的限定。該表面活性劑例如可用非離子型表面活性劑(例如，聚氧乙烯系表面活性劑(例如聚山梨酸酯80、硬脂酸-40-聚烴氧基脂、O/W型乳化劑(lauromacrogol)、聚氧乙烯加氫固化蓖麻油(HCO-60)、蔗糖脂肪酸酯等)，離子型表面活性劑((陰離子型表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉等)，陽(yáng)離子型表面活性劑(例如氯芐烷銨等)，兩性表面活性劑(卵磷脂等))等。該表面活性劑的配比量只要是能減小該聚合物的防水性的量即可，沒(méi)有特別的限定，但通常對(duì)應(yīng)于1重量份聚合物誒0.01～10重量份，較好為0.01～5重量份，更好為0.05～1重量份。使氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(根據(jù)需要含有表面活性劑)溶解或懸浮的溶劑只要是通常制藥上容許的溶劑即可，沒(méi)有特別的限定，例如可用水、有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等)、水和有機(jī)溶劑的混合液。此外，在本發(fā)明的藥物組合物中，也可以包含用作藥品添加物的各種賦形劑及其它的添加劑。賦形劑或者添加劑例如可用乳糖、淀粉等增量劑。
氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的配比量可以根據(jù)和生理活性肽的配比量的關(guān)系作適當(dāng)?shù)卣{(diào)整，沒(méi)有特別的限定，通常對(duì)應(yīng)于1重量份的生理活性肽在0.01重量份以上，較好為0.1～1000000重量份，更好為0.5～100000重量份，特好為1～100000重量份。配比量(以重量計(jì))通常為10mg～3000mg、較好是25mg～2500mg、更好是50mg～2000mg。此外，為了進(jìn)一步促進(jìn)吸收，在氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E中也可以混合表面活性劑。該表面活性劑例如可用非離子型表面活性劑(例如，聚氧乙烯系表面活性劑(例如聚山梨酸酯80、硬脂酸-40-聚烴氧基脂、O/W型乳化劑、聚氧乙烯加氫固化蓖麻油(HCO-60)、蔗糖脂肪酸酯等)，離子型表面活性劑((陰離子型表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉等)，陽(yáng)離子型表面活性劑(例如氯芐烷銨等)，兩性表面活性劑(卵磷脂等))等。既可以使用這些表面活性劑中的1種，也可以2種以上適當(dāng)混合使用。
本發(fā)明所使用的酸性物質(zhì)只要是制藥上容許、且通過(guò)在水分存在下中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的堿性基的一部分甚至全部而能夠使該聚合物溶解的物質(zhì)即可，沒(méi)有特別的限定。該酸性物質(zhì)較好是將1g該物質(zhì)溶于或懸浮于50ml水時(shí)，該溶液的pH值在6以下的無(wú)機(jī)酸及/或有機(jī)酸。本發(fā)明所用的酸性物質(zhì)例如可用鹽酸、磷酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉等無(wú)機(jī)酸；檸檬酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、苯二甲酸、乙酸、草酸、丙二酸、己二酸、植酸、琥珀酸、戊二酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、苯乙醇酸、抗壞血酸、安息香酸、甲磺酸、癸酸、己酸、辛酸、月桂酸、二十烷酸、芥酸、亞油酸、亞麻酸、油酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、硬脂酸等有機(jī)酸，天冬氨酸、谷氨酸(較好是L體)、半胱氨酸(較好是L體)、鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸、谷氨酸(較好是L體)鹽酸鹽等?？梢該饺脒@些酸性物質(zhì)中的1種，也可以2種以上組合摻入。
酸性物質(zhì)的添加量只要是能夠通過(guò)在水分存在下，中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的堿性基的一部分甚至全部，使該聚合物溶解的量即可，沒(méi)有特別的限定。該物質(zhì)的添加量通常為能中和該聚合物的堿性基的約10％以上的量，較好是中和約15％以上的量，更好是中和約30％以上的量，特好是中和約40％以上的量，最好是50％以上。由于在50％以上酸性物質(zhì)共存的情況下，噴霧干燥物即使長(zhǎng)時(shí)間保存也不會(huì)凝集，制造時(shí)便于操作，因此比較理想。該酸性物質(zhì)的量在綜合考慮該物質(zhì)的溶解性及/或酸度的基礎(chǔ)上作適當(dāng)調(diào)整，通常對(duì)應(yīng)于1重量份氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為0.005～50重量份，較好是0.01～30重量份，更好是0.03～10重量份。作為本發(fā)明所用的酸性物質(zhì)，例如在500g的Eudragit E中添加312.5g的1mol/l鹽酸，進(jìn)行噴霧干燥的情況下，可以由以下計(jì)算式(I)算出。
式(I)X＝17.49g，由于是500g中的量，因此除以500。
X/1g的Eudragit E＝35mgKOH由于1g的Eudragit E中的堿值實(shí)際為163-198mgKOH，因此這時(shí)添加的酸的量使用了中和全部堿的量的15-20％。
本發(fā)明所采用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物質(zhì)的均勻混合只要是和生理活性肽接近，且被均勻混合的狀態(tài)，能夠采用在水分存在下利用酸性物質(zhì)使氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E溶解的實(shí)施方式即可，沒(méi)有特別的限制。該狀態(tài)較好是生理活性肽、該聚合物及該酸性物質(zhì)均勻混合的狀態(tài)。要形成這種狀態(tài)例如可采用通過(guò)在該領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行混合的方式。例如，使用通過(guò)在前述氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的混合中已經(jīng)說(shuō)明過(guò)的方法配制的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，或者將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)或氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)和生理活性肽一起溶解及/或懸浮于制藥學(xué)上容許的溶劑(例如，水、醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)或它們的混合液等)而成的溶液，采用公知的方法例如噴霧干燥等制成粉末的實(shí)施方式；采用公知的方法將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物質(zhì)混合或造粒，制成混合物的實(shí)施方式；或者將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物質(zhì)溶解及/或懸浮于制藥學(xué)上容許的溶劑而成的溶液等實(shí)施方式；在前述實(shí)施方式中再混合生理活性肽的實(shí)施方式等。能夠采用這些實(shí)施方式的具體的藥物組合物，只要是作為能夠口服的制劑的劑型即可，沒(méi)有特別的限制。這種制劑例如有散劑、片劑、膠囊劑、溶液劑、懸浮劑、乳劑或填充了溶液劑、懸浮劑、乳劑等的膠囊劑等。該制劑的制造可以采用公知的方法進(jìn)行。具體來(lái)說(shuō)，這種制劑較好是按使本發(fā)明所用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)存在于生理活性肽的附近的要求進(jìn)行制劑化所得到的制劑。作為膠囊劑，例如有將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物質(zhì)溶解及/或懸浮于制藥學(xué)上容許的溶劑而形成溶解液/懸浮液，填充了前述溶解液/懸浮液的例如明膠膠囊等。作為混合物，例如有將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物質(zhì)采用公知的方法混合，再將該混合物和生理活性肽混合而成的混合物。作為造粒物，例如有將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物質(zhì)混合，添加例如水等制藥學(xué)上容許的溶劑，或者根據(jù)需要添加例如羥丙基甲基纖維素等粘合劑進(jìn)行造粒而成的造粒物。作為片劑或膠囊劑，例如有在前述混合物及前述造粒物中摻入藥品賦形劑、經(jīng)壓片而成的片劑，將前述造粒物填充在例如明膠膠囊中而成的膠囊劑等。作為腸溶性制劑，例如有將前述造粒物用腸溶性物質(zhì)(例如，甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的1∶1的共聚物(商品名EudragitTML、Rhm GmbH公司)、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的2∶1的共聚物(商品名EudragitTMS、Rhm GmbH公司)、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的1∶1的共聚物(商品名EudragitTMLD-55、Rhm GmbH公司)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸苯二酸纖維素、紫膠、玉米蛋白等)包覆而成的腸溶性制劑、或?qū)⑶笆鲈炝Ｎ飰浩玫钠瑒┯媚c溶性物質(zhì)(與前述相同)包覆而成的腸溶性制劑。這時(shí)，在本發(fā)明的藥物組合物中可以適當(dāng)添加賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、流動(dòng)化劑、懸浮化劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等藥品添加物。
藥物組合物中，生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)的配比是，相對(duì)于治療或預(yù)防疾病有效的量的生理活性肽1重量份，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為0.1～1000000重量份(較好是0.5～100000重量份，更好是1～100000重量份)，酸性物質(zhì)為能中和前述聚合物中的堿性基的10％以上(較好是15％以上，更好是30％以上，特好是40％以上，最佳是50％以上)的量?；蛘呱鲜鋈N成分的配比是，藥物組合物中相對(duì)于治療或預(yù)防疾病上有效的量的生理活性肽1重量份，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為0.1～1000000重量份(較好是0.5～100000重量份，更好是1～100000重量份)，及對(duì)應(yīng)于1重量份前述聚合物，酸性物質(zhì)為0.005～50重量份(較好是0.01～30重量份，更好是0.03～10重量份)。
本發(fā)明的改善口服吸收用藥物組合物可以應(yīng)用于公知的各種制劑。具體的制劑有常規(guī)的制劑(片劑、膠囊劑、溶液劑、散劑、顆粒劑等)、緩釋制劑(例如，參照國(guó)際公布小冊(cè)子WO94/06414號(hào))、結(jié)腸釋放制劑(例如，參照國(guó)際公布小冊(cè)子WO95/28963號(hào))、時(shí)限釋放型或脈沖釋放型制劑(例如，參照WO01/78686A1號(hào)PCT/JP01/03229(2001年4月16日申請(qǐng))、U.S.S.N.09/834,410(2001年4月12日申請(qǐng))、參照國(guó)際公布小冊(cè)子WO93/05771號(hào))、微粒制劑(例如，參照日本專利特表平10-511957號(hào)公報(bào))、粘膜附著型制劑(例如，參照日本專利特開(kāi)平5-132416號(hào)公報(bào))等。較好是國(guó)際公布WO94/06414號(hào)所述的水凝膠形成緩釋形制劑，國(guó)際公布WO95/28963號(hào)所述的結(jié)腸釋放制劑(例如，將由本發(fā)明的改善口服吸收藥物組合物造粒得到的造粒物和被腸內(nèi)細(xì)菌分解產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(例如，半乳糖等)的混合物用可由有機(jī)酸溶解的高分子物質(zhì)包覆后，再根據(jù)需要用羥丙基甲基纖維素等非離子性物質(zhì)包覆，然后再用腸溶性物質(zhì)包覆而成的制劑)，或者前述WO01/78686A1號(hào)所述的時(shí)限釋放型制劑。此外，采用聚環(huán)氧乙烷作為緩釋基劑的情況下，也可以組合涉及摻入作為穩(wěn)定劑的黃色三二氧化鐵及/或紅色三二氧化鐵的穩(wěn)定的口服用藥物組合物的發(fā)明(WO01/10466A1號(hào)、U.S.S.N.09/629,405)來(lái)實(shí)施。對(duì)各個(gè)發(fā)明而言，成分及成分的配比量等可以根據(jù)各公報(bào)所述的發(fā)明實(shí)施。
本發(fā)明的分解抑制劑、降粘性劑、或者作為改善口服吸收用藥物組合物的投入量，按照并用的生理活性肽的投入量等作適當(dāng)選擇、確定。通常為成人1日對(duì)應(yīng)于1kg體重，約0.001～100mg?？梢园凑丈砘钚噪牡挠猛镜?日1次或分2～4次等多次給藥。
此外，本發(fā)明的分解抑制劑、降粘性劑或者作為改善口服吸收用藥物組合物的給藥量，要根據(jù)其用法、患者的年齡、性別及其它條件、疾患的程度等作適當(dāng)?shù)剡x擇，通常有效成分中的生理活性肽應(yīng)該達(dá)到能夠發(fā)揮其本來(lái)作用的有效劑量。該量按照所用的生理活性肽的種類來(lái)決定合適的量，沒(méi)有特別的限制，一般成人1日對(duì)應(yīng)于1kg體重，約0.001～100mg。該制劑可以1日1次或分2～4次多次給藥。
上述藥物制劑，例如按照常規(guī)方法將生理活性肽制劑化，將它使用前述生理活性肽按照常規(guī)方法包覆，制成包衣片形態(tài)，還可以制成固體分散物形態(tài)。該固體分散物形態(tài)的調(diào)制可通過(guò)按照常規(guī)方法進(jìn)行，例如將生理活性肽和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)娜軇┖蟪ト軇?br>
此外，本發(fā)明的分解抑制劑、降粘性劑、改善口服吸收用藥物組合物，將它和生理活性肽一起配制成另外的制劑時(shí)，最好和生理活性肽同時(shí)投入。
附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明圖1為本發(fā)明醫(yī)藥組合物的一種實(shí)施方式的模擬圖。圖(1-1)為表示在含有藥物(圖中A)的藥芯上，包覆氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(圖B中)及酸性物質(zhì)(圖C中)均勻混合而成的層的劑型(例如，顆粒劑、散劑、填充了顆粒劑或散劑的膠囊劑、溶液劑、懸浮劑、乳劑、和填充了溶液劑、懸浮劑、乳劑等的膠囊劑等)的模擬圖。圖(1-2a)及圖(1-2b)是作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式的藥物組合物的模擬圖。該圖意味著即使如圖(1-2a)所示在微觀上看，藥物(圖中A)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(圖B中)及酸性物質(zhì)(圖C中)各成分并不是均勻分散地存在的組合物，但在宏觀上如圖(1-2b)所示，各成分作為整體而言是均勻分散地存在的本發(fā)明的一種實(shí)施方式的組合物。該狀態(tài)的劑型例如有散劑、顆粒劑、填充了散劑或顆粒劑或造粒物及混合物的膠囊劑、和將它們壓縮成型的片劑及填充了溶液劑、懸浮劑、乳劑等的膠囊劑等。
圖2為以10∶1的比例將1650g的EudragitTME100(商品名、Rhm GmbH公司)和吐溫80溶解在12000g的1mol/l鹽酸水溶液·乙醇混合液(5∶12)中，將其噴霧干燥后的白色粉末(參照參考例1、[E-SD])與胰蛋白酶混合，用圓二色性分散計(jì)測(cè)定混合前后的胰蛋白酶結(jié)構(gòu)變化的胰蛋白酶的二次結(jié)構(gòu)光譜圖。
圖3為將胰蛋白酶和E-SD混合，使用采用了超離心法的分子間相互作用分析系統(tǒng)測(cè)定混合前后的胰蛋白酶的結(jié)構(gòu)變化的胰蛋白酶分子量分布的變化圖。S′為沉降系數(shù)，以峰值為基礎(chǔ)算出分子量。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式參照以下所示的試驗(yàn)例、實(shí)驗(yàn)例及實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不受這些本發(fā)明所用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E使用按以下方法配制而成的共聚物，但本發(fā)明的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E并不限于這些參考例。
以10∶1的比例將1650g的EudragitTME100(Rhm GmbH公司)和吐溫80溶解在12000g的1mol/l鹽酸水溶液·乙醇混合液(5∶12)中，制成噴霧液。用L-8型噴霧干燥機(jī)(大川原制作所制)在噴霧速度30g/min、吸氣溫度85℃、排氣溫度62-66℃的條件下，將噴霧液進(jìn)行噴霧干燥，在40℃干燥24小時(shí)后，得到了白色粉末(以下E-SD。如無(wú)特別說(shuō)明，在以下的實(shí)施例、試驗(yàn)例、比較例等中使用)。
在9000g乙醇及3000g的1mol/l鹽酸的混合液中溶解1500g的EudragitTME100及150g吐溫80，制成噴霧液。用L-8型噴霧干燥機(jī)(大川原制作所制)在噴霧速度30g/min、吸氣溫度85℃、排氣溫度62-66℃的條件下，將噴霧液進(jìn)行噴霧干燥，在40℃干燥24小時(shí)后，得到了白色粉末。將1g本品加入到15ml精制水中，結(jié)果完全溶解。而且本品在保存時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)凝集，很穩(wěn)定。
在50g精制水中添加2.9g作為EudragitTME的超細(xì)粉末的EudragitTMEPO，制成試驗(yàn)液。在該試驗(yàn)液中添加650mg檸檬酸，結(jié)果試驗(yàn)液中的EudragitTME完全溶解。對(duì)在該液中溶解了0.25g吐溫80而成的溶液，使用FD-81型冷凍干燥機(jī)(東京理化機(jī)械制)進(jìn)行冷凍干燥，得到了白色的冷凍干燥物。將1g本品加入到15ml精制水中，結(jié)果完全溶解。
在50g精制水中添加2.9g EudragitTMEPO，制成試驗(yàn)液。在該試驗(yàn)液中添加650mg酒石酸，結(jié)果試驗(yàn)液中的EudragitTME完全溶解。對(duì)在該液中溶解了0.29g吐溫80而成的溶液，和參考例3一樣進(jìn)行冷凍干燥，得到了白色的冷凍干燥物。將1g本品加入到15ml精制水中，結(jié)果完全溶解。
在50g精制水中添加3.3g EudragitTMEPO，制成試驗(yàn)液。在該試驗(yàn)液中添加650mg的D，L-蘋(píng)果酸，結(jié)果試驗(yàn)液中的EudragitTME完全溶解。對(duì)在該液中溶解了0.33g吐溫80而成的溶液，和參考例3一樣進(jìn)行冷凍干燥，得到了白色的冷凍干燥物。將1g本品加入到15ml精制水中，結(jié)果完全溶解。
<在消化管粘液層的擴(kuò)散/透過(guò)性改善作用>
在5ml磷酸緩沖液中溶解來(lái)源于豬胃的粘蛋白粉末500mg，制成10％粘蛋白溶液(A液)。在5ml磷酸緩沖液中溶解E-SD 400mg，制成8％E-SD溶液(B液)。在5ml磷酸緩沖液中溶解聚羧乙烯(Acros公司制)25mg，制成0.5％聚羧乙烯溶液(C液)。將A液和B液或C液混合，使其快速振動(dòng)。用粘度測(cè)定計(jì)測(cè)定混合后0小時(shí)及3小時(shí)的溶液的粘度。
(結(jié)果及觀察)得到的結(jié)果見(jiàn)表1。
表1
將E-SD溶液和粘蛋白溶液混合時(shí)，來(lái)源于粘蛋白的粘度明顯下降。而原來(lái)一直據(jù)稱有促進(jìn)吸收效果的聚羧乙烯中不但沒(méi)有觀察到來(lái)源于粘蛋白的粘度下降，反而顯示出增加的趨勢(shì)。因此，這意味著氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E作用于消化管內(nèi)的粘蛋白層，使消化管粘液層的粘性降低，從而使生理活性肽在粘液層的擴(kuò)散性增大。
<實(shí)驗(yàn)例1胰島素的消化管吸收的實(shí)驗(yàn)>
將Wistar雄性大白鼠(10周齡)在戊巴比妥(商品名Somnopentyl、Schering-Plough公司制)麻醉下剖腹，用線縛住結(jié)腸部及肛門(mén)部，制成大腸圈。
將6mg牛胰島素及400g的E-SD溶解于16ml生理鹽水中(E-SD 2％溶液)，配制出本發(fā)明的溶液。將該溶液投入大腸、小腸圈內(nèi)，其給藥量按胰島素計(jì)相當(dāng)于100μg/kg的量。給藥后，在0、0.5、1、1.5、2及3小時(shí)從頸靜脈采集0.25ml的血液，測(cè)定血漿中的葡萄糖濃度。以給藥前的血漿中的葡萄糖濃度為100，計(jì)算出到給藥后3小時(shí)為止的血漿中的葡萄糖的下降量(D、初始濃度的％*h)。D通過(guò)從僅投入生理鹽水時(shí)的AUC減去給藥后3小時(shí)為止的血漿中的葡萄糖濃度-時(shí)間曲線下面積AUC(初始濃度的％*h)算出。
另外，作為比較將6mg牛胰島素溶解于20ml生理鹽水而成的溶液投入大腸圈內(nèi)，其給藥量按胰島素計(jì)相當(dāng)于600μg/kg的量，或者作為對(duì)照，投入2ml生理鹽水，和上述同樣測(cè)定血漿中的葡萄糖濃度(葡萄糖CII Test Wako、和光純藥工業(yè))。
(結(jié)果及觀察)得到的結(jié)果見(jiàn)表2。
表2
只投入胰島素時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血糖值有明顯的降低，而在同時(shí)投入胰島素和E-SD時(shí)確認(rèn)了血糖值的降低。因此，這意味著通過(guò)將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和胰島素同時(shí)投入，能夠改善胰島素的口服吸收。
<實(shí)驗(yàn)例2加壓素的消化管吸收的實(shí)驗(yàn)>
將Wistar雄性大白鼠(10周齡)在戊巴比妥(商品名Somnopentyl、Schering-Plough公司制)麻醉下剖腹，用線縛住特賴茨氏韌帶部及回盲腸接合部，制成小腸圈。再用線縛住結(jié)腸部及肛門(mén)部，制成大腸圈。
將0.2mg的Arg8-加壓素及400mg的E-SD溶解于20ml生理鹽水中，配制出本發(fā)明的溶液。將該溶液投入大腸、小腸圈內(nèi)，其給藥量按Arg8-加壓素計(jì)相當(dāng)于100μg/kg的量。給藥后，在0.5、1、1.5、及2小時(shí)從頸靜脈采集0.4ml的血液，測(cè)定血漿中Arg8-加壓素濃度。
另外，作為比較將0.2mg的Arg8-加壓素溶解于20ml生理鹽水而成的溶液投入大腸、小腸圈內(nèi)，其給藥量按Arg8-加壓素計(jì)相當(dāng)于100μg/kg的量，和上述同樣測(cè)定血漿中的Arg8-加壓素濃度。
(結(jié)果及觀察)得到的結(jié)果見(jiàn)表3。
表3
與只投入加壓素的情況相比，同時(shí)投入加壓素和E-SD時(shí)可確認(rèn)AUC有實(shí)際意義的上升。此外，投入大腸時(shí)AUC的上升顯著。因此，這意味著E-SD能改善加壓素的口服吸收。
<實(shí)驗(yàn)例3降鈣素的消化管吸收改善的實(shí)驗(yàn)>
對(duì)SD系雄性大白鼠(5周齡)在戊巴比妥(商品名Somnopentyl、Schering-Plough公司制)麻醉下剖腹，用線縛住特賴茨氏韌帶部及回盲腸接合部，制成小腸圈。再用線縛住結(jié)腸部及肛門(mén)部，制成大腸圈。
將1.5μg鮭魚(yú)降鈣素(sCT)及400mg或200mg的E-SD溶解于20ml的1％明膠水溶液中，配制出本發(fā)明的溶液。將該溶液投入大腸、小腸圈內(nèi)，其給藥量按sCT計(jì)相當(dāng)于0.6μg/kg的量。給藥后，在0、1、2、3及4小時(shí)從頸靜脈采集0.4ml的血液，測(cè)定血漿中的鈣濃度。
另外，作為比較將1.5μg的sCT溶解于20ml的1％明膠水溶液而成的溶液投入大腸、小腸圈內(nèi)，其給藥量按sCT計(jì)相當(dāng)于0.6μg/kg的量，或僅投入1％明膠水溶液，和上述同樣測(cè)定血漿中鈣濃度。此外，用100mg的聚羧乙烯-鈉鹽代替E-SD，進(jìn)行和上述同樣的試驗(yàn)。
(結(jié)果及觀察)得到的結(jié)果見(jiàn)表4。
表4
在僅投入sCT時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血漿中的鈣濃度明顯降低，而在同時(shí)投入sCT和E-SD時(shí)發(fā)現(xiàn)大腸中的血漿中的鈣濃度下降1％以上，小腸中的血漿中的鈣濃度下降2％以上。但是，用來(lái)作為比較投入的聚羧乙烯效果小。
<實(shí)驗(yàn)例4消化酶分解抑制作用> 在0.3ml胰蛋白酶的磷酸緩沖液(PBS)溶液(0.048mg/ml)和1.5ml的PBS的混合溶液中，添加作為胰蛋白酶的特異基質(zhì)的N-α-苯甲酰精氨酸乙酯的PBS溶液(1mg/ml)0.3ml，采用UV測(cè)定(256nm)對(duì)添加后20分鐘之內(nèi)的試驗(yàn)液中的基質(zhì)量進(jìn)行定量。假定酶分解反應(yīng)為一次反應(yīng)，通過(guò)算出時(shí)間-殘留基質(zhì)量直線的傾角，算出基質(zhì)分解速度常數(shù)K(％/分鐘)。
在0.3ml胰蛋白酶的PBS溶液(0.048mg/ml)和1.5ml的E-SD水溶液的混合溶液中，添加作為胰蛋白酶的特異基質(zhì)的N-α-苯甲酰精氨酸乙酯的PBS溶液(1mg/ml)0.3ml，和上述同樣測(cè)定添加后的試驗(yàn)液內(nèi)的基質(zhì)量，算出K值。配制3種E-SD水溶液，使試驗(yàn)液內(nèi)的E-SD濃度分別達(dá)到5，10，20mg/ml。
(結(jié)果及觀察)得到的結(jié)果見(jiàn)表5。
表5
K值隨著E-SD的添加量的增加而降低，在添加20mg/ml的E-SD時(shí)，降低至不添加時(shí)的大約一半。該結(jié)果表明，通過(guò)添加E-SD使胰蛋白酶的酶活性降低。由此表明加成了酸的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E作為生理活性肽·蛋白的消化酶分解抑制劑是有效的。
<消化管酶的高級(jí)次構(gòu)造的變化的確認(rèn)>
對(duì)于胰蛋白酶的磷酸緩沖溶液(0.6mg/ml)的二次結(jié)構(gòu)的狀態(tài)，在190-250nm的波長(zhǎng)范圍用圓二色性分散計(jì)(JASCO公司制)測(cè)定CD光譜。再將胰蛋白酶的磷酸緩沖溶液(0.6mg/mL)和E-SD的磷酸緩沖溶液(10mg/mL)等量混合，靜置30分鐘后，用圓二色性分散計(jì)同樣測(cè)定CD光譜，進(jìn)行胰蛋白酶的結(jié)構(gòu)變化的試驗(yàn)。
(結(jié)果及考察)得到的結(jié)果見(jiàn)圖2。
根據(jù)由圓二色性分散計(jì)測(cè)得的胰蛋白酶的二次結(jié)構(gòu)的光譜無(wú)法確認(rèn)在和E-SD混合前后有明顯的變化。因此，這意味著E-SD的胰蛋白酶活性阻礙作用可能并不是由使酶本身的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化所帶來(lái)的。
<消化管酶和E-SD的相互作用的確認(rèn)>
使用采用了超離心法的分子間相互作用分析系統(tǒng)(XL-A，Beckman Coulter公司制)，每隔15分鐘測(cè)定胰蛋白酶的磷酸緩沖溶液(1mg/mL)或胰蛋白酶溶液(0.095mg/mL)和E-SD溶液(2.5mg/mL)的1∶1混合液在280nm下的吸光率分布的時(shí)間變化。以轉(zhuǎn)數(shù)45000rpm進(jìn)行。采用時(shí)間-微分(Time-derivative)分析結(jié)果，計(jì)算出表觀的沉降系數(shù)s和其分布g(s)。
(結(jié)果及考察)得到的結(jié)果見(jiàn)圖3。
該測(cè)定結(jié)果表明，不僅是胰蛋白酶的分子量(約23000)還有分子量約590000的復(fù)合體存在于混合溶液中。從該分子量的大小表明胰蛋白酶和E-SD以某種集合狀態(tài)存在。從試驗(yàn)例2、3的結(jié)果表明，E-SD和胰蛋白酶進(jìn)行了不伴有胰蛋白酶結(jié)構(gòu)變化的相互作用，可能是該相互作用阻礙了胰蛋白酶的蛋白分解作用。
<實(shí)驗(yàn)例5消化酶分解抑制作用2> 在0.1ml彈性蛋白酶的磷酸緩沖液(PBS)溶液(0.021mg/ml)和1.4ml的PBS的混合溶液中添加作為彈性蛋白酶的特異基質(zhì)的琥珀酰-(L-丙氨酰)3-4-N-硝基酰苯胺(succinyl-(L-alanyl)3-4-nitroanilide)的PBS溶液(0.2mg/ml)0.6ml，采用UV測(cè)定(405nm)對(duì)添加后20分鐘為止的試驗(yàn)液內(nèi)的基質(zhì)量進(jìn)行定量。假定酶分解反應(yīng)為一次反應(yīng)，通過(guò)算出時(shí)間-殘留基質(zhì)量直線的傾角，算出基質(zhì)分解速度常數(shù)K(％/分鐘)。
在0.1ml彈性蛋白酶的PBS溶液(0.021mg/ml)和1.4ml的E-SD水溶液的混合溶液中添加琥珀酰-(L-丙氨酰)3-4-N-硝基酰苯胺(succinyl-(L-alanyl)3-4-nitroanilide)的PBS溶液(0.2mg/ml)0.6ml，和上述同樣測(cè)定添加后的試驗(yàn)液內(nèi)的基質(zhì)量，算出K值。配制3種E-SD水溶液，使試驗(yàn)液內(nèi)的E-SD濃度分別達(dá)到5，10，20mg/ml。
(結(jié)果及觀察)得到的結(jié)果見(jiàn)表6
表6
K值隨著E-SD的添加量的增加而降低，在添加20mg/ml的E-SD時(shí)降低至不添加時(shí)的大約一半。該結(jié)果表明，通過(guò)添加E-SD使彈性蛋白酶的酶活性降低。因此，表明加成了酸的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E作為生理活性肽、蛋白的消化酶分解抑制劑是有效的。
<實(shí)驗(yàn)例6胰島素的口服吸收改善> 將500U(17.8mg)胰島素封入硬明膠膠囊(#0、CAPSUGEL制)。在空腹條件下，將該膠囊和30ml水一起給小獵犬(15-24月齡)口服?？诜凹翱诜?小時(shí)為止的這段時(shí)間內(nèi)每過(guò)一段時(shí)間從前肢靜脈采集約2mL的血液，用葡萄糖測(cè)定用儀器(葡萄糖CII Test Wako、和光純藥工業(yè))測(cè)定血漿中的葡萄糖濃度(mg/dl)。以給藥前血漿中的葡萄糖濃度為100，計(jì)算出給藥8小時(shí)為止的這段時(shí)間內(nèi)的血漿中葡萄糖濃度的降低量(D，初始濃度的％*h)及給藥后的最小葡萄糖濃度(Cmin、初始濃度的％)。D通過(guò)從不投入胰島素時(shí)的AUC＝100(初始濃度的％)*8(h)＝800(初始濃度的％*h)減去給藥8小時(shí)為止的這段時(shí)間內(nèi)的血漿中葡萄糖濃度-時(shí)間曲線下面積AUC(初始濃度的％*h)算出。
將500U(17.8mg)胰島素、125mg的E-SD、50mg的DL-蘋(píng)果酸及207.2mg聚乙二醇6000(以下PEG6000)混合，用油壓機(jī)以壓片壓力40kg/cm2成型，配制出本發(fā)明的片劑。在和上述同樣的條件下給小獵犬經(jīng)口服下該片劑，采集血液，測(cè)定血漿中的葡萄糖濃度。用和對(duì)照例同樣的方法從所獲得的血漿中葡萄糖濃度的變化算出D及Cmin。
將500U(17.8mg)胰島素、125mg的E-SD、57.2mg的DL-蘋(píng)果酸混合，用油壓機(jī)以壓片壓力40kg/cm2成型，制得了藥芯。將100mg聚環(huán)氧乙烷(商品名Polyox-WSR303、Union Carbide公司制以下PEO)及200mg的PEG6000混合，配制PEO/PEG混合粉末，將其一半量添加到壓片用臼內(nèi)，然后將藥芯放置在臼的中心部。接著再將另一半PEO/PEG混合粉末添加到臼內(nèi)，用油壓機(jī)以壓片壓力40kg/cm2成型，配制出具有外層的本發(fā)明的片劑。在和上述同樣的條件下給小獵犬口服下該有核片劑，采集血液，測(cè)定血漿中的葡萄糖濃度。用和對(duì)照例5同樣的方法從所獲得的血漿中的葡萄糖濃度的變化算出D及Cmin。
(結(jié)果及觀察)得到的結(jié)果見(jiàn)表7。
表7
(均值±SD，n＝3)在單獨(dú)投入胰島素時(shí)發(fā)現(xiàn)到給藥后8小時(shí)為止的這段時(shí)間內(nèi)血糖值幾乎沒(méi)有降低。而在實(shí)施例6及實(shí)施例7中都發(fā)現(xiàn)D值增大及Cmin值降低，確認(rèn)了通過(guò)將E-SD和胰島素一起口服，血糖值有下降的趨勢(shì)。此外，根據(jù)實(shí)施例6及實(shí)施例7的結(jié)果可以確認(rèn)，由于與在胃內(nèi)崩解的片劑(實(shí)施例6)相比，在小腸或大腸溶出活性成分的片劑(實(shí)施例7)更能夠抑制E-SD在胃內(nèi)溶解、分散，因此具有血糖值大大降低的趨勢(shì)。這些結(jié)果表明，使用加成了酸的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E能夠改善口服胰島素的療效。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性在本發(fā)明中作為有效成分使用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E作為抑制生理活性肽被消化酶分解的分解抑制劑是非常有效的。此外，在本發(fā)明中作為有效成分使用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E作為在消化管粘膜及/或分布于該粘膜上的粘液層，使分布在消化管粘膜上的粘液層粘性降低的降粘性劑是非常有效的。在本發(fā)明中作為有效成分使用的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，由于具有使生理活性肽在消化管粘膜及/或分布于該粘膜上的粘液層的透過(guò)性提高的作用，因此作為生理活性肽的優(yōu)良的改善口服吸收劑是非常有效的。本發(fā)明的藥物組合物基于氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E抑制生理活性肽分解的作用，在消化管粘膜及/或分布于該粘膜上的粘液層使粘液層粘性降低的作用，使生理活性肽在粘液層的透過(guò)性提高的作用，能夠使以往被認(rèn)為難以口服吸收的生理活性肽發(fā)揮出優(yōu)良的口服吸收性。而且，本發(fā)明的藥物組合物能夠適用于胰島素、降鈣素或加壓素等數(shù)種生理活性肽，作為能夠提供適用性高的制劑技術(shù)的物質(zhì)是非常有效的。
權(quán)利要求
1.分解抑制劑，其特征在于，以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為有效成分，抑制消化酶引起的生理活性肽的分解。
2.如權(quán)利要求1所述的分解抑制劑，其特征還在于，在酸性物質(zhì)共存下使用。
3.如權(quán)利要求1所述的分解抑制劑，其特征還在于，消化酶為胰蛋白酶或彈性蛋白酶。
4.如權(quán)利要求1所述的分解抑制劑，其特征還在于，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量為對(duì)應(yīng)于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
5.如權(quán)利要求2所述的分解抑制劑，其特征還在于，酸性物質(zhì)為將1g該物質(zhì)溶于50ml水時(shí)，該溶液的pH值在6以下的物質(zhì)。
6.如權(quán)利要求2所述的分解抑制劑，其特征還在于，酸性物質(zhì)的添加量為中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的堿性基的10％以上的量。
7.降粘性劑，其特征在于，以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為有效成分，降低分布在消化管粘膜上的粘液層的粘性。
8.如權(quán)利要求7所述的降粘性劑，其特征還在于，在酸性物質(zhì)共存下使用。
9.如權(quán)利要求7所述的降粘性劑，其特征還在于，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量為對(duì)應(yīng)于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
10.如權(quán)利要求8所述的降粘性劑，其特征還在于，酸性物質(zhì)為將1g該物質(zhì)溶于50ml水時(shí)，該溶液的pH值在6以下的物質(zhì)。
11.如權(quán)利要求8所述的降粘性劑，其特征還在于，酸性物質(zhì)的添加量為中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的堿性基的10％以上的量。
12.抑制生理活性肽的分解的方法，其特征在于，通過(guò)投入氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，阻止生理活性肽被消化酶分解而使生理活性肽的分解受到抑制。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征還在于，在酸性物質(zhì)共存下使用。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征還在于，消化酶為胰蛋白酶或彈性蛋白酶。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征還在于，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量為對(duì)應(yīng)于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
16.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征還在于，酸性物質(zhì)為將1g該物質(zhì)溶于50ml水時(shí)，該溶液的pH值在6以下的物質(zhì)。
17.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征還在于，酸性物質(zhì)的添加量為中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的堿性基的10％以上的量。
18.降低粘性的方法，其特征在于，投入氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，使消化管粘膜及/或分布在該粘膜上的粘液層的粘性降低。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征還在于，在酸性物質(zhì)共存下使用。
20.改善口服吸收用藥物組合物，其特征在于，含有生理活性肽及氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其特征還在于，含有生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)，這三種成分接近，并且至少前述聚合物及前述酸性物質(zhì)被均勻混合。
22.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其特征還在于，生理活性肽、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)被均勻混合。
23.如權(quán)利要求21或22所述的藥物組合物，其特征還在于，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的用量為對(duì)應(yīng)于1重量份的生理活性肽在0.1重量份以上。
24.如權(quán)利要求21或22所述的藥物組合物，其特征還在于，酸性物質(zhì)為將1g該物質(zhì)溶于50ml水時(shí)，該溶液的pH值在6以下的物質(zhì)。
25.如權(quán)利要求21或22所述的藥物組合物，其特征還在于，酸性物質(zhì)的添加量為中和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的堿性基的10％以上的量。
26.如權(quán)利要求21或22所述的藥物組合物，其特征還在于，將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)造粒而形成。
27.如權(quán)利要求21或22所述的藥物組合物，其特征還在于，它是將氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)溶解于制藥學(xué)上允許的溶劑及/或被溶解后，噴霧干燥該溶液而獲得的噴霧干燥物，或冷凍干燥該溶液而獲得的冷凍干燥物。
28.如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其特征還在于，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E及酸性物質(zhì)處于溶解及/或懸浮于制藥學(xué)上允許的溶劑的狀態(tài)。
29.如權(quán)利要求21或22所述的藥物組合物，其特征還在于，制劑的形態(tài)為選自顆粒劑、片劑、膠囊劑及溶液劑的1種或2種以上。
30.如權(quán)利要求21或22所述的藥物組合物，其特征還在于，生理活性肽為被消化管酶分解的生理活性肽及/或難吸收性生理活性肽。
31.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其特征還在于，生理活性肽為降鈣素、胰島素或加壓素。
全文摘要
本發(fā)明涉及以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為有效成分，抑制生理活性肽被消化酶分解的分解抑制劑。本發(fā)明也涉及以氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E為有效成分，在消化管粘膜及/或分布于該粘膜上的粘液層，使分布在消化管粘膜上的粘液層粘性降低的降粘性劑。本發(fā)明還涉及含有生理活性肽及氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E的改善口服吸收用藥物組合物。利用本發(fā)明的藥物組合物，能夠使以往被認(rèn)為難以口服吸收的生理活性肽發(fā)揮出優(yōu)良的口服吸收性。
文檔編號(hào)A61K38/11GK1798578SQ0380221
公開(kāi)日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2003年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月16日
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