專利名稱：吡貝地爾的口腔分散藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于經(jīng)口途徑施用吡貝地爾或其可藥用鹽的固體口腔分散藥物形式。
吡貝地爾是多巴胺激動(dòng)劑，其興奮多巴胺受體以及大腦和外周多巴胺能通路。
迄今為止，吡貝地爾一直以需以半杯水吞服的延長(zhǎng)釋放片劑形式經(jīng)口途徑施用。所述吡貝地爾片劑可用于治療年老患者的慢性病理性認(rèn)知和感覺(jué)神經(jīng)障礙(cognitive and neurosensory deficit)、用于輔助治療下肢慢性閉合性動(dòng)脈病的間歇性跛行以及用于治療帕金森病。
吡貝地爾也可經(jīng)注射途徑施用，以便改善局部缺血發(fā)作中動(dòng)脈病的疼痛癥狀，有時(shí)與外科治療聯(lián)用。
人藥動(dòng)學(xué)研究已顯示經(jīng)口途徑施用吡貝地爾的生物利用度較胃腸外途徑低，且在同一個(gè)體內(nèi)以及從一個(gè)體到另一個(gè)體間存在顯著差異。
目前吡貝地爾的市售形式是延長(zhǎng)釋放形式，其使活性成分可逐漸吸收和釋放。人的動(dòng)力學(xué)研究已顯示對(duì)于50mg的劑量，治療水平擴(kuò)展至持續(xù)時(shí)間超過(guò)24小時(shí)。
但是，特別是對(duì)于帕金森病的治療，吡貝地爾的中等生物利用度以及個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的濃度差異已促使人們探尋能解決這些問(wèn)題的新制劑。另外，對(duì)于所述帕金森病患者，特別需要醫(yī)務(wù)人員可使用迅速起效形式以治療這些患者中非常頻繁的急性發(fā)作，并用于迅速緩解運(yùn)動(dòng)不能。
本發(fā)明的藥物組合物不僅使得解決延長(zhǎng)釋放形式的已知問(wèn)題成為可能，而且可提供更優(yōu)的醫(yī)療服務(wù)，特別可改善患者的生活質(zhì)量。
吡貝地爾的口腔分散藥物組合物具有如下優(yōu)勢(shì)可迅速獲得升高的活性成分血漿水平；并且從代謝觀點(diǎn)而言，避免了由肝臟首過(guò)效應(yīng)引起的活性成分的大量代謝；且從臨床觀點(diǎn)而言，改善了對(duì)帕金森病急性發(fā)作的功效。
本發(fā)明的口腔分散藥物組合物具有在其施用過(guò)程中既不需要水也無(wú)需咀嚼的獨(dú)特特點(diǎn)。它在口中崩解非常迅速，優(yōu)選在不到3分鐘、甚至更優(yōu)選在不到1分鐘內(nèi)崩解。
現(xiàn)有技術(shù)中描述了多種迅速溶出的藥物形式。一般而言，以往所述技術(shù)的共同點(diǎn)在于它們使用崩解劑如KollidonCL(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)、EXPLOTAB(羧甲基淀粉)和AC DISOL(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。
對(duì)于口腔分散片制劑，崩解劑是必不可少的，且必須與直接壓片賦形劑聯(lián)合使用。在制備所述片劑中遇到的困難在于如下事實(shí)要獲得具有穩(wěn)定、可重復(fù)且與片劑常規(guī)操作要求相適應(yīng)的物理特性的片劑非常困難。
但是，通常使用的混合物使片劑的硬度非常大，完全不適于在口腔中迅速崩解。
其它口腔分散形式可以通過(guò)使用冷凍干燥法制備，得到非常疏松的固體形式，稱為“口服凍干劑”。這些形式需要使用高度特異且復(fù)雜的生產(chǎn)方法，其操作耗時(shí)，得到的藥物形式成本價(jià)格高昂。
本發(fā)明使這些問(wèn)題得以解決。它涉及吡貝地爾的固體口腔分散形式，包含天然來(lái)源的單一賦形劑，該賦形劑使得可迅速崩解，并具有中性的味道和適宜的構(gòu)成。所述賦形劑既作為粘合劑又作為崩解劑發(fā)揮作用。它使得可獲得簡(jiǎn)單的吡貝地爾制劑，極其適于直接壓片，產(chǎn)生的片劑脆碎度低且硬度與常規(guī)操作方法相適應(yīng)。
更具體而言，本發(fā)明涉及吡貝地爾或其可藥用鹽的固體口腔分散藥物組合物，其特征在于其包含-吡貝地爾或其可藥用鹽，和-由共干燥的乳糖和淀粉組成的顆粒。
出于制備原因，本發(fā)明的組合物還可包含一種或多種常規(guī)使用的潤(rùn)滑劑和助流劑，以及矯味劑、著色劑和甜味劑。
本發(fā)明還涉及由共干燥的乳糖和淀粉組成的顆粒在制備吡貝地爾固體口腔分散藥物組合物中的用途。
由于某些帕金森病患者患有唾液過(guò)少(口干)癥，所以也可能向本發(fā)明的藥物組合物中添加酸如檸檬酸以促進(jìn)這些患者分泌唾液。
術(shù)語(yǔ)“口腔分散”應(yīng)理解為意指在不到3分鐘、優(yōu)選不到1分鐘內(nèi)于口腔中崩解的固體藥物組合物。
存在于本發(fā)明固體藥物組合物中的所述顆粒相當(dāng)于專利申請(qǐng)EP00/402159.8中所述的組合物。這些顆粒以球形結(jié)構(gòu)和有利的可壓性為特征，并以名稱STARLAC銷售。
所述顆粒對(duì)于置于大體積攪拌液體中的片劑的崩解性能是公知的。特別令人驚訝的是當(dāng)用于制備口腔分散形式時(shí)，所述顆粒在口中崩解方面應(yīng)產(chǎn)生特別令人滿意的結(jié)果，其原因有二。
第一個(gè)原因基于如下發(fā)現(xiàn)水溶性最小的賦形劑最適于配制口腔分散片(溶出造成水的粘度增加，減慢了水向片劑中的滲透)，但是所述顆粒含有大量高度水溶性乳糖。此外，所述顆粒中含有的淀粉不是現(xiàn)有技術(shù)口腔分散形式中所使用和描述的“超級(jí)崩解”劑。
第二個(gè)原因基于如下發(fā)現(xiàn)當(dāng)用常規(guī)方法在水中進(jìn)行測(cè)定時(shí)，不能將(片劑中所用的)賦形劑的崩解性能外推為相同片劑在唾液中的體內(nèi)行為。在水中的崩解速度是(根據(jù)歐洲藥典)在足夠大量但對(duì)溶出而言不能達(dá)到飽和水平的水中進(jìn)行測(cè)量的，而在體內(nèi)，由于唾液的體積小，賦形劑處于飽和水平。此外，在常規(guī)試驗(yàn)中對(duì)片劑進(jìn)行的攪拌不能反映在口中的崩解情況。因此，申請(qǐng)人在對(duì)比試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)某些公知為良好崩解劑的賦形劑并不適合用于制備口腔分散形式。相反，某些在水中顯示出平均崩解度的賦形劑可表現(xiàn)出有利的體內(nèi)性能。
之后，申請(qǐng)人驚訝地發(fā)現(xiàn)所述顆粒使得片劑非常適于在口中崩解，在很寬的片劑硬度范圍內(nèi)均如此，同時(shí)保持低水平的脆碎度，這是特別值得注意的。大部分現(xiàn)有技術(shù)中在口中迅速崩解的口腔分散形式均高度易碎，這反映在以下方面需要使用特殊包裝以及一旦進(jìn)行操作并將其從包裝中取出就存在崩解危險(xiǎn)。
特別值得注意的是可在寬片劑硬度范圍內(nèi)保持上述口腔分散性和低脆碎度標(biāo)準(zhǔn)，也就是說(shuō)對(duì)于硬度為5至50牛頓(優(yōu)選10至20牛頓)的片劑均可保持。
本發(fā)明藥物組合物的特征優(yōu)選在于相對(duì)于片劑總重量，它們包含-以重量計(jì)5％至50％的吡貝地爾或其可藥用鹽，甚至更優(yōu)選10％至20％，-以重量計(jì)50％至95％的STARLAC。
它們可任選包含以重量計(jì)0.1％至3％的潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酰富馬酸鈉，優(yōu)選0.5％至1.5％，以及以重量計(jì)0.1％至3％的助流劑如膠態(tài)二氧化硅，優(yōu)選0.5％至1.5％。
當(dāng)向本發(fā)明的藥物組合物中加入酸時(shí)，酸的量?jī)?yōu)選為以重量計(jì)0.1至3％。
以下實(shí)施例用于闡述本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明吡貝地爾口腔分散片劑實(shí)施例1制劑100mg制成片劑
(*)為微粉化的堿形式實(shí)施例2制劑100mg制成片劑
(*)為微粉化的堿形式通過(guò)將各成分混合、然后直接壓片制備片劑。實(shí)施例1和2的片劑的硬度為約20牛頓。
為測(cè)定在口中的崩解時(shí)間，將實(shí)施例1和2中所述的吡貝地爾口腔分散片置于舌下，以便通過(guò)舌下途徑促進(jìn)吡貝地爾的全身性通過(guò)并盡可能地避免肝臟首過(guò)效應(yīng)。
在這些試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對(duì)于所試驗(yàn)的每種制劑，在口中的崩解時(shí)間均小于1分鐘。
權(quán)利要求
1.吡貝地爾或其可藥用鹽的固體口腔分散藥物組合物，其特征在于其包含-吡貝地爾或其可藥用鹽，-由共干燥的乳糖和淀粉組成的顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于相對(duì)于組合物總重量，其包含-以重量計(jì)5％至50％的吡貝地爾或其可藥用鹽，-以重量計(jì)50％至95％的由共干燥的乳糖和淀粉組成的顆粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征在于其包含以重量計(jì)10％至20％的吡貝地爾或其可藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于其還包含一種或多種潤(rùn)滑劑和助流劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于其還包含檸檬酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于其為片劑形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的片劑，其特征在于其通過(guò)直接壓片獲得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的片劑，其特征在于其硬度為15至50牛頓。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的片劑，其特征在于其硬度為約20牛頓。
10.由共干燥的乳糖和淀粉組成的顆粒在制備吡貝地爾或其可藥用鹽的固體口腔分散組合物中的用途，該組合物在口中于不到3分鐘、優(yōu)選不到1分鐘內(nèi)崩解。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的吡貝地爾的固體口腔分散藥物組合物，其用于長(zhǎng)期治療帕金森病和治療帕金森病的急性發(fā)作。
全文摘要
本發(fā)明涉及吡貝地爾的固體口腔分散藥物組合物，其特征在于其包含吡貝地爾或其可藥用鹽之一以及由共干燥的乳糖和淀粉組成的顆粒。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1688313SQ03802525
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2003年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月21日
發(fā)明者P·武特里希, H·羅蘭, M·朱利安 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室