專(zhuān)利名稱(chēng)：Cox－2抑制劑在血管生成介導(dǎo)的眼部疾病中的藥學(xué)應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑(COX-2抑制劑)，特別涉及COX-2抑制劑在治療與血管生成有關(guān)的眼部疾病如眼部新生血管性疾病，例如視網(wǎng)膜新血管形成和脈絡(luò)膜新血管形成中的用途。
COX-2抑制劑及其作為非甾體抗炎藥(NSAID)用于治療炎性疾病和疼痛的用途在本領(lǐng)域中是公知的。另外，已有人提出(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利6,025,353，Searle)用COX-2抑制劑治療與血管生成有關(guān)的疾病，包括眼科疾病如角膜移植排斥反應(yīng)、眼部新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成，包括損傷或感染后的新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、晶狀體后纖維組織形成和新生血管性青光眼。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些COX-2抑制劑，特別是5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制劑具有可用于治療眼部新生血管性疾病的有價(jià)值的性質(zhì)。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了在需要所述治療的個(gè)體中治療血管生成介導(dǎo)的眼部疾病的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的式I的COX-2抑制劑 其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且
R5為氯、氟、三氟甲基或甲基；其可藥用的鹽；或其可藥用的前藥酯。
另外，本發(fā)明提供了以上所定義的式I化合物(或其可藥用的鹽或前藥酯)在制備用于治療血管生成介導(dǎo)的眼部疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了以上所定義的式I化合物(或其可藥用的鹽或前藥酯)用于治療血管生成介導(dǎo)的眼部疾病的用途。
又一方面，本發(fā)明提供了包含以上所定義的式I化合物(或其可藥用的鹽或前藥酯)作為活性成分的眼部血管生成抑制劑或逆轉(zhuǎn)劑。
還有一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含以上所定義的式I化合物(或其可藥用的鹽或前藥酯)以及用于治療血管生成介導(dǎo)的眼部疾病的使用說(shuō)明的成套包裝。
根據(jù)本發(fā)明，可治療的血管生成介導(dǎo)的眼部疾病包括直接或間接涉及血管生成或新血管形成的眼部疾病和病癥，如眼部新血管形成、脈絡(luò)膜新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成，通常包括缺血性視網(wǎng)膜病變、損傷或感染后的新血管形成、晶狀體后纖維組織形成和新生血管性青光眼、老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、病理性近視、眼組織胞漿菌病、新生血管性青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、角膜移植術(shù)的后遺效應(yīng)、術(shù)后(例如白內(nèi)障手術(shù)后)眼部炎癥的控制、囊樣黃斑水腫(CME)和皰疹性角膜炎。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“治療”意指預(yù)防性以及治愈性治療或疾病減輕性治療，包括治療有患病危險(xiǎn)的或懷疑已經(jīng)患病的患者以及生病的或已被診斷為患有疾病或醫(yī)學(xué)病情的患者。
特別優(yōu)選的式I化合物是那些其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫；R3為氫、氟、氯、甲基或羥基；R4為氫；且R5為氯、氟或甲基的式I化合物、其可藥用的鹽和其可藥用的酯。
一項(xiàng)特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及其中R為甲基或乙基；R1為氟；R2為氫；R3為氫、氟或羥基；R4為氫；且R5為氯的式I化合物、其可藥用的鹽和其可藥用的前藥酯。
本發(fā)明的另一項(xiàng)特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及其中R為乙基或甲基；R1為氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟或甲基的式I化合物、其可藥用的鹽和其可藥用的前藥酯。
還有其中R為甲基或乙基；R1為氟；R2-R4為氫或氟；且R5為氯或氟的所述化合物、其可藥用的鹽和其可藥用的前藥酯。
本發(fā)明的又一項(xiàng)實(shí)施方案涉及其中R為甲基或乙基；R1為氟；R2為氟；R3為氫、乙氧基或羥基；R4為氟；且R5為氟的式I化合物、其可藥用的鹽和其可藥用的前藥酯。
本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及其中R為甲基；R1為氟；R2為氫；R3為氫或氟；R4為氫；且R5為氯的式I化合物、其可藥用的鹽和其可藥用的前藥酯。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及以下的式I化合物(a)其中R為甲基；R1為氟；R2為氫；R3為氫；R4為氫；且R5為氯；其可藥用的鹽；和其可藥用的前藥酯；(b)其中R為甲基；R1為氟；R2為氫；R3為氟；R4為氫；且R5為氯；其可藥用的鹽；和其可藥用的前藥酯；(c)其中R為乙基；R1為氟；R2為氟；R3為氫；R4為氟；且R5為氟；其可藥用的鹽；和其可藥用的前藥酯；和(d)其中R為乙基；R1為氯；R2為氫；R3為氯；R4為氫；且R5為甲基；其可藥用的鹽；和其可藥用的前藥酯。
最優(yōu)選將5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)-苯乙酸或其可藥用的鹽或其可藥用的前藥酯用作本發(fā)明的COX-2抑制劑。
式I化合物的可藥用的鹽優(yōu)選為與堿所成的鹽，適合地，為衍生自元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬鹽，包括堿金屬鹽，例如鉀鹽和特別是鈉鹽，或堿土金屬鹽，優(yōu)選鈣鹽或鎂鹽，還有與氨或有機(jī)胺所成的銨鹽。
式I化合物的可藥用的前藥酯為通過(guò)溶劑解或在生理?xiàng)l件下可轉(zhuǎn)化成式I的游離羧酸的酯衍生物。所述的酯為例如低級(jí)烷基酯(如甲酯或乙酯)、羧基-低級(jí)烷基酯如羧基甲酯、硝基氧基-低級(jí)烷基酯(如4-硝基氧基丁酯)等。優(yōu)選的前藥為式Ia的化合物
其中R和R1-R5具有上文式I化合物中所定義的含義；和其可藥用的鹽。
式I和Ia的化合物以及它們的合成在公開(kāi)的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO99/11605和WO 01/23346中述及，其教導(dǎo)在此引入作為參考。
式I的COX-2抑制劑化合物及其可藥用的鹽和酯優(yōu)選以藥物組合物的形式使用，所述組合物包含與適于經(jīng)腸、胃腸外或局部應(yīng)用的賦形劑或載體聯(lián)合或混合的有效量的上述化合物。另外，它們還可含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。所述組合物可分別根據(jù)常規(guī)的混合、制?；虬路椒ㄖ苽洌屑s0.1至90％、優(yōu)選約1至60％的活性成分。
包含式I化合物的藥物組合物可以是例如用于經(jīng)腸如口服、直腸、噴霧吸入或經(jīng)鼻施用的組合物、用于經(jīng)胃腸外如靜脈內(nèi)或皮下施用的組合物、用于透皮施用(例如被動(dòng)的或離子導(dǎo)入的)組合物或用于局部施用的組合物。
優(yōu)選地，包含式I化合物的藥物組合物適于口服或局部施用。
具體的施用方式和劑量可由主治醫(yī)師考慮患者的具體情況，特別是年齡、體重、生活方式、活動(dòng)水平等進(jìn)行選擇。
優(yōu)選的口服形式為片劑和明膠膠囊劑，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對(duì)于片劑還有c)粘合劑，例如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，還有d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、增香劑和甜味劑。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法可以將片劑包薄膜衣或包腸溶衣。
適宜的注射用組合物為等張水溶液或混懸液，由脂肪乳或混懸液可有利地制備栓劑。所述組合物可以被滅菌和/或含有輔劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
用于透皮應(yīng)用的適宜制劑包含有效量的本發(fā)明化合物以及載體。有利的載體包括可幫助透過(guò)宿主皮膚的可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑。例如，透皮裝置為繃帶形式，其包括背襯層、含有所述化合物和任選載體的貯庫(kù)、任選地可在延長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)以控制的和預(yù)定的速度將化合物傳遞至宿主皮膚的控速屏障，以及將裝置固定于皮膚上的材料。
用于局部應(yīng)用、例如應(yīng)用于皮膚和眼的優(yōu)選制劑包括水溶液、混懸液、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或噴霧制劑，例如用于經(jīng)氣霧劑等給藥的噴霧制劑。所述的局部用制劑通常含有以重量計(jì)約0.1至約50％、優(yōu)選以重量計(jì)約1至約20％的COX-2抑制劑化合物。
COX-2抑制劑的施用劑量取決于對(duì)象、體重、年齡和個(gè)體狀況，并取決于施用形式。用于口服施用于約50至70kg重的哺乳動(dòng)物的單位劑量可含有約5至2000mg、例如100-800mg、優(yōu)選200-400mg的活性成分。當(dāng)COX-2抑制劑是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用的鹽時(shí)，適合的劑量是每天100至1500mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸，例如200-1000mg/天，如200、400、500、600、800、900或1000mg/天，以每天一個(gè)或兩個(gè)劑量施用。
胃腸外制劑特別是在多種給藥方式如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、皮內(nèi)或皮下給藥中有效的注射用液體。
用于本發(fā)明的包含式I化合物的藥物組合物可方便地以成套包裝的形式提供，該成套包裝包含組合物，例如組合物的單個(gè)劑量或多個(gè)劑量或多次應(yīng)用(例如用于局部應(yīng)用)的組合物貯庫(kù)，以及用于治療血管生成介導(dǎo)的眼部疾病的書(shū)面的使用說(shuō)明或其它指示物(例如包裝附頁(yè))。
式I化合物可以與其它的抗血管生成劑一起使用，包括雙膦酸類(lèi)，例如伊班膦酸、阿侖膦酸或唑來(lái)膦酸及其鹽和酯、EGFR拮抗劑。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括上述的用途、方法和成套包裝，其中式(I)化合物，特別是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)-苯乙酸、其可藥用的鹽或其可藥用的前藥酯為口服組合物形式，且血管生成介導(dǎo)的眼部疾病優(yōu)選選自老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和糖尿病性黃斑水腫，更優(yōu)選選自老年性黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病變。
可以用適合的方法和動(dòng)物模型證明式I化合物的眼部抗血管生成性質(zhì)；例如，如下所述。
患有缺血性視網(wǎng)膜病變的小鼠的藥物治療用以下方法在C57/BL6J小鼠中造成缺血性視網(wǎng)膜病變將7天大的小鼠和它們的母親置于氣密性培養(yǎng)箱中，并暴露于75±3％氧的氣氛下5天。將培養(yǎng)箱的溫度保持在23±2℃，并且每8小時(shí)用氧分析計(jì)對(duì)氧進(jìn)行測(cè)定。5天后，從培養(yǎng)箱中取出小鼠，置于室內(nèi)空氣中，并開(kāi)始COX-2抑制劑藥物治療。根據(jù)各藥物的溶解度特性，將它們用磷酸鹽緩沖液(PBS)或1％的二甲亞砜溶解，然后用PBS稀釋至其終濃度。將賦形劑(對(duì)照)或含有各種濃度藥物的賦形劑(給予新生兒的體積＝50μl，給予成年小鼠的體積＝100μl)通過(guò)管飼法放入胃中。在P17、即治療5天后，處死小鼠，將眼迅速取出并在最佳切制溫度的包埋化合物(OCT；Miles Diagnostics，Elkhart，IN)中冷凍或在10％磷酸鹽緩沖的福爾馬林中固定并包埋于石蠟中。成年C57BL/6J小鼠也通過(guò)管飼法用藥物或賦形劑處理，5天后將它們處死并將其眼睛制成冷凍切片或石蠟切片。
視網(wǎng)膜新血管形成的定量將藥物治療小鼠和對(duì)照小鼠眼睛的冷凍切片(10μm)用可與內(nèi)皮細(xì)胞選擇性結(jié)合的生物素化的griffonia simplicifolia凝集素B4(VectorLaboratories，Burlingame，CA)進(jìn)行組織化學(xué)染色。將載玻片于4℃下在甲醇/H2O2中溫育30分鐘、用0.05M TBS洗滌，并在10％正常豬血清中溫育30分鐘。將載玻片用0.05M Tris緩沖液，pH7.6(TBS)洗滌并與生物素化的凝集素一起在室溫下溫育2小時(shí)。用0.05M TBS洗滌后，將載玻片與和過(guò)氧化物酶偶聯(lián)的抗生物素蛋白(Vector Laboratories)一起在室溫下溫育45分鐘。用0.05M TBS洗滌10分鐘后，將載玻片與二氨基聯(lián)苯胺一起溫育以得到褐色反應(yīng)產(chǎn)物。一些載玻片用蘇木精進(jìn)行復(fù)染色，并將所有載玻片用Cytoseal進(jìn)行封片。
為了進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，通過(guò)每只眼的完整范圍切制10μm的連續(xù)切片。通過(guò)間隔約50-60μm將切片染色對(duì)整只眼進(jìn)行取樣，由此提供每只眼約13張切片用于分析。用Axioskop顯微鏡(Zeiss，Thornwood，NY)觀察凝集素染色的切片，并用3CCD彩色攝像機(jī)(IK-TU40A，東芝，東京，日本)和幀抓取器(frame grabber)將圖像數(shù)字化。使用Image-Pro Plus軟件(MediaCybernetics，Silver Spring，MD)描繪視網(wǎng)膜表面上凝集素染色的細(xì)胞并測(cè)定它們的面積。將每只眼的13次測(cè)定的均值用作單次實(shí)驗(yàn)值。
在視網(wǎng)膜血管發(fā)育過(guò)程中小鼠的藥物治療將多窩新生的C57/BL6J小鼠分為治療組和對(duì)照組，每天分別接受皮下注射10mg/kg藥物或賦形劑。在P7或P10，將小鼠用乙醚麻醉，并灌注1ml含50mg/ml熒光素標(biāo)記的葡聚糖(平均分子量2×106，Sigma，St.Louis，MO)的磷酸鹽緩沖液。將眼取出并在10％磷酸鹽緩沖的福爾馬林中固定1小時(shí)。除去角膜和晶狀體并從眼杯中小心地分離整個(gè)視網(wǎng)膜，在所有4個(gè)象限從視網(wǎng)膜邊緣向中緯線放射狀地切割，并將光感受器向上在Aquamount中進(jìn)行平展封片。用熒光顯微鏡術(shù)觀察平展封片，并用3CCD彩色攝像機(jī)(IK-TU40A，東芝，東京，日本)和幀抓取器將圖像數(shù)字化。使用Image-Pro Plus軟件(Media Cybernetics，Silver Spring，MD)測(cè)定從視神經(jīng)中心至每個(gè)象限中發(fā)育的視網(wǎng)膜血管前端的距離，并將均值用作單次實(shí)驗(yàn)值。
患有脈絡(luò)膜新血管形成的小鼠的藥物治療用改進(jìn)的前述技術(shù)造成脈絡(luò)膜新血管形成。簡(jiǎn)言之，將4至5周齡的雄性C57BL/6J小鼠用鹽酸氯胺酮(100mg/kg體重)麻醉，并用1％的托吡卡胺擴(kuò)大瞳孔。利用Coherent Model 920光凝固器的裂隙燈投射系統(tǒng)和作為接觸鏡的手持蓋玻片將氪激光凝固術(shù)的三個(gè)燒灼(斑大小100μm，持續(xù)0.1秒，150mW)傳遞至每個(gè)視網(wǎng)膜。在視網(wǎng)膜后極的9、12和3點(diǎn)鐘位置進(jìn)行燒灼。在使用激光時(shí)有泡產(chǎn)生是獲得脈絡(luò)膜新血管形成的重要因素，其表明脈絡(luò)膜基底層斷裂，所以研究中僅入選其中三個(gè)燒灼均有泡產(chǎn)生的小鼠。將10只小鼠隨機(jī)分配單用賦形劑治療，10只小鼠接受含120μmol/kg/天的供試藥物之一的賦形劑，用管飼法經(jīng)口服給予。14天后，用過(guò)量的戊巴比妥鈉處死小鼠，將它們的眼睛迅速取出并在最佳切制溫度的包埋化合物(OCT)中冷凍。
脈絡(luò)膜新血管形成的定量通過(guò)每個(gè)燒灼的完整范圍切制冷凍連續(xù)切片(10μm)，并用可與內(nèi)皮細(xì)胞選擇性結(jié)合的生物素化的griffonia simplicifolia凝集素B4(VectorLaboratories，Burlingame，CA)進(jìn)行組織化學(xué)染色。將載玻片于4℃下在甲醇/H2O2中溫育30分鐘、用0.05M TBS洗滌，并在10％正常豬血清中溫育30分鐘。將載玻片用0.05M TBS洗滌并與生物素化的凝集素一起在37℃下溫育2小時(shí)。用0.05M TBS洗滌后，將載玻片與鏈霉抗生物素蛋白-磷酸酶(Kirkegaard和Perry實(shí)驗(yàn)室，Cabin John，MD)一起在室溫下溫育30分鐘。用0.05M Tris緩沖液，pH7.6洗滌10分鐘后，將載玻片在HistomarkRed(Kirkegaard和Perry)中顯色以得到紅色反應(yīng)產(chǎn)物，并用Cytoseal(Stephens Scentific，Riverdale，NJ)進(jìn)行封片。一些載玻片用Contrast Blue(Kirkegaard和Perry)進(jìn)行復(fù)染色。
為了進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，用Axioskop顯微鏡(Zeiss，Thornwood，NY)觀察凝集素染色的切片，并用3CCD彩色攝像機(jī)(IK-TU40A，東芝，東京，日本)和幀抓取器將圖像數(shù)字化。使用Image-Pro Plus軟件(Media Cybernetics，Silver Spring，MD)描繪并測(cè)量視網(wǎng)膜下腔中凝集素染色的血管區(qū)域。對(duì)于每個(gè)損傷，對(duì)其上出現(xiàn)部分損傷的所有切片進(jìn)行面積測(cè)定，并將各面積相加以得到完整的面積測(cè)定值。將各數(shù)值求均值得到每只小鼠的一個(gè)實(shí)驗(yàn)值。進(jìn)行雙樣本不等方差t檢驗(yàn)以比較治療小鼠和對(duì)照小鼠的平均完整面積的對(duì)數(shù)值。
當(dāng)用上述模型進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，式I化合物抑制眼部血管生成。
以下實(shí)施例旨在闡述本發(fā)明，不應(yīng)曲解為是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例A.制劑實(shí)施例實(shí)施例1表1成分每個(gè)200mg片劑批次的量(kg)芯制粒藥物物質(zhì)5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基) 50**苯乙酸微晶纖維素，NF(PH101) 12.85乳糖一水合物，NF11.65交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF 1聚維酮，USP 4二氧化鈦，USP 2純化水***，USP 20.375顆粒外相微晶纖維素，NF(PH102) 13交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF 3二氧化鈦，USP 2硬脂酸鎂，NF0.5包衣歐巴代(Opadry)白色 2.801****歐巴代黃色 2.0****歐巴代紅色 0.4****歐巴代黑色 0.0504****純化水***，USP 29.758******藥物物質(zhì)的重量是參照基于測(cè)定值(因子分解)的干燥物質(zhì)(100％)而定。通過(guò)微晶纖維素的用量調(diào)整重量差異。
***在加工過(guò)程中除去。
****包括50％過(guò)量用于包衣過(guò)程中的損失。
以上表1中列出了一批約250,000片5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)-苯乙酸的速釋薄膜包衣片的處方。為制備該片劑，將二氧化鈦分散于水中，然后加入聚維酮并混合20分鐘以制成聚維酮/二氧化鈦混懸液。將藥物物質(zhì)、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素在高剪切混合機(jī)(例如ColletteGral)中混合5分鐘以形成藥物混合物。將該藥物混合物在高剪切混合機(jī)中用聚維酮/二氧化鈦混懸液制粒。以3kg/分鐘的速度將混懸液泵入藥物混合物中。加入所有混懸液后，將形成的混合物再混合90秒。在流化床干燥器中干燥濕顆粒，使用的進(jìn)口空氣溫度為50℃。殘余水指標(biāo)為3.5％(允許范圍為2.5-4.5％)。用磨(振蕩器)和30目篩將干燥的顆粒過(guò)篩。重復(fù)以上步驟進(jìn)行第二次制粒。
使顆粒外相的二氧化鈦通過(guò)60目手動(dòng)篩。將干顆粒與顆粒外相的微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化鈦在雙殼混合機(jī)中混合300轉(zhuǎn)以形成次末級(jí)混合物。使硬脂酸鎂通過(guò)60目手動(dòng)篩并與次末級(jí)混合物在雙殼混合機(jī)中混合50轉(zhuǎn)以形成壓片混合物。用壓片機(jī)和橢圓形沖將壓片混合物壓制成片劑。
將包衣粉末(歐巴代)與純化水混合以制成15％w/w的包衣混懸液。使用60℃至75℃的進(jìn)口空氣溫度在包衣鍋內(nèi)以包衣混懸液將片劑包薄膜衣。
表2列出了200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸薄膜包衣片的內(nèi)容物。
表2成分 理論量[mg]功能芯藥物物質(zhì)5-甲基-2-(2’-氯-6’-200 活性物質(zhì)氟苯胺基)苯乙酸微晶纖維素(PH101)51.4 填充劑乳糖 46.6 填充劑聚維酮 16粘合劑二氧化鈦 8 色料交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 4 崩解劑純化水*適量 制粒液體顆粒外相微晶纖維素(PH102)52填充劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 12崩解劑二氧化鈦 8 色料硬脂酸鎂2潤(rùn)滑劑芯重 400包衣歐巴代白色(00F18296) 7.4676色料歐巴代黃色(00F12951) 5.3312色料歐巴代紅色(00F15613) 1.0668色料歐巴代黑色(00F17713) 0.1344色料純化水*適量 包衣溶劑總重 414*在加工過(guò)程中除去另外，片劑處方可含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲酸，其用量以重量計(jì)約0.01至2％，更特別地約0.1至1％。
實(shí)施例2表3中列出了一種可供選擇的處方，具有關(guān)于百分比w/w、mg/劑量和kg/50,000片批次的資料。
表3可供選擇的處方組成％w/w 成分 mg/劑量 kg/批制粒65.04 藥物物質(zhì)5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺400.00 20.00基)苯乙酸2.15 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉， 13.22 0.661NF(Ac-Di-Sol)6.60 聚維酮K30，USP 40.59 2.02918.12 純化水，USP*適量適量混合23.56 微晶纖維素，NF(Avicel PH102) 144.90 6.0662.15 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉， 13.22 0.553NF(Ac-Di-Sol)0.50 硬脂酸鎂，NF(植物來(lái)源) 3.070.128薄膜包衣84.46 歐巴代，Global White 00F18296 15.2028 0.29663714.03 歐巴代，Global Red 00F156132.5254 0.0492751.51 歐巴代，Global Black 00F17713 0.2718 0.005303純化水，USP*適量1.990218薄膜包衣片重 633.00*終產(chǎn)品中不存在。所加入的用于制粒的水的百分比基于藥物物質(zhì)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的干重。
如實(shí)施例1中所述對(duì)該批次進(jìn)行制粒。將制得的顆粒干燥至殘余水分(％LOD)為1.79％。除了在包衣鍋中用歐巴代包衣的額外步驟外，配制方法與上述研制批次相同。將包衣粉末(歐巴代)與純化水混合以制成15％w/w的包衣混懸液。使用60℃至75℃的進(jìn)口空氣溫度在包衣鍋內(nèi)以包衣混懸液將片劑包薄膜衣。根據(jù)脆碎度數(shù)據(jù)，使用18KN(范圍16-20KN)的目標(biāo)壓力壓制該批殘余物，得到可接受的脆碎度(小于0.5％)和小于5分鐘的崩解時(shí)間。整個(gè)壓片運(yùn)行過(guò)程中推片力為約800N。這證明混合物被充分潤(rùn)滑。運(yùn)行225分鐘后未觀察到?jīng)_表面有殘余/粘沖。因此，使用高剪切制粒法、用17×6.7mm橢圓形模具制備具有高藥物載荷(65％)的較小體積片劑，以得到具有可接受的硬度和脆碎度特性的片劑。
另外，片劑處方可含有以重量計(jì)約0.01至2％、更特別地約0.1至1％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲酸。
實(shí)施例3濕法制粒的片劑組合物每片的量 成分25mg COX-2抑制劑79.7mg微晶纖維素79.7mg乳糖一水合物6mg 羥丙基纖維素8mg 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.6mg 氧化鐵1mg 硬脂酸鎂通過(guò)改變總重量和前三種成分的比例可以提供5至125mg的片劑劑量強(qiáng)度。通常優(yōu)選保持微晶纖維素∶乳糖一水合物的比例為1∶1。
實(shí)施例4直接壓片的片劑組合物每片的量 成分25mg COX-2抑制劑106.9mg 微晶纖維素106.9mg 無(wú)水乳糖7.5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.7mg硬脂酸鎂通過(guò)改變總重量和前三種成分的比例可以提供5至125mg的片劑劑量強(qiáng)度。通常優(yōu)選保持微晶纖維素∶乳糖一水合物的比例為1∶1。
實(shí)施例5硬明膠膠囊劑組合物每粒膠囊的量 成分25mg COX-2抑制劑37mg 微晶纖維素37mg 無(wú)水乳糖1mg硬脂酸鎂1粒膠囊硬明膠膠囊通過(guò)改變總填充重量和前三種成分的比例可以提供1至50mg的膠囊劑劑量強(qiáng)度。通常優(yōu)選保持微晶纖維素∶乳糖一水合物的比例為1∶1。
實(shí)施例6口服溶液劑每5mL的量 成分50mg COX-2抑制劑加聚環(huán)氧乙烷400至5mL
實(shí)施例7口服混懸劑每5mL劑量的量 成分101mg COX-2抑制劑150mg 聚乙烯吡咯烷酮2.5mg 聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯10mg 苯甲酸加山梨醇溶液(70％)至5mL通過(guò)改變前兩種成分的比例可以提供1至50mg/5mL的混懸劑劑量強(qiáng)度。
實(shí)施例8靜脈內(nèi)輸液每200mL劑量的量成分1mgCOX-2抑制劑0.2mg 聚環(huán)氧乙烷4001.8mg 氯化鈉加純化水至200mL
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用的鹽或前藥酯在制備用于治療血管生成介導(dǎo)的眼部疾病的藥物中的用途 其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟、三氟甲基或甲基。
2.在需要所述治療的個(gè)體中治療血管生成介導(dǎo)的眼部疾病的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或前藥酯施用于所述個(gè)體。
3.一種成套包裝，其包含權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或前藥酯以及用于治療血管生成介導(dǎo)的眼部疾病的使用說(shuō)明。
4.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法或權(quán)利要求3的成套包裝，其中的式(I)化合物為5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)-苯乙酸或其可藥用的鹽或其可藥用的前藥酯。
5.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法或權(quán)利要求3的成套包裝，其中血管生成介導(dǎo)的眼部疾病選自眼部新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成，包括損傷或感染后的新血管形成、晶狀體后纖維組織形成和新生血管性青光眼、老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、病理性近視、眼組織胞漿菌病、新生血管性青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、角膜移植術(shù)的后遺效應(yīng)、術(shù)后(例如白內(nèi)障手術(shù)后)眼部炎癥的控制、囊樣黃斑水腫(CME)和皰疹性角膜炎。
6.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法或權(quán)利要求3的成套包裝，其中的式(I)化合物為口服組合物形式。
7.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法或權(quán)利要求3的成套包裝，其中的式(I)化合物為局部用組合物形式。
8.權(quán)利要求6的用途或方法或成套包裝，其中的血管生成介導(dǎo)的眼部疾病選自老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和糖尿病性黃斑水腫。
全文摘要
本發(fā)明提供了在需要所述治療的個(gè)體中治療血管生成介導(dǎo)的眼部疾病，例如眼部新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成，包括損傷或感染后的新血管形成、晶狀體后纖維組織形成和新生血管性青光眼、老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、病理性近視、眼組織胞漿菌病、新生血管性青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、角膜移植術(shù)的后遺效應(yīng)、術(shù)后(例如白內(nèi)障手術(shù)后)眼部炎癥的控制、囊樣黃斑水腫(CME)、皰疹性角膜炎的方法，該方法包括向所述個(gè)體施用有效量的式(I)的COX－2抑制劑，其可藥用的鹽；或其可藥用的前藥酯，其中R、R
文檔編號(hào)A61P27/02GK1620288SQ03802583
公開(kāi)日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2003年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月23日
發(fā)明者R·K·布拉澤爾, G·N·朗布魯, E·拉圖爾, A·奧特萊茨, J·M·伍德 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司