專利名稱：制備高純度培哚普利的方法及在其合成中有用的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備高純度培哚普利(perindopril)的方法及在培哚普利合成中有用的中間體。
更具體地，本發(fā)明涉及用于合成沒有特定污染物的高純度培哚普利的方法，涉及在其合成中有用的中間體以及用于制備所述中間體的方法。
培哚普利-特別是其叔丁基胺鹽-具有有用的藥學(xué)特性。培哚普利的主要活性是抑制酶即血管緊張素I(或激肽酶II)轉(zhuǎn)化為八肽血管緊張素II；因此它為ACE抑制劑。培哚普利的上述有利作用使得可使用該活性成分治療心血管疾病，尤其是動(dòng)脈高血壓和心機(jī)能不全。
培哚普利首次在EP0,049,658中提及。但其中沒有例舉出培哚普利的合成。
在EP0,308,341中描述了工業(yè)規(guī)模合成培哚普利。式I至XII、I′、VII′和VIII′化合物的結(jié)構(gòu)在其附件中描述。根據(jù)該方法，式V的化合物與式II的化合物在存在二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基-苯并三唑時(shí)反應(yīng)，其后式VI的芐酯去芐化產(chǎn)生式I的培哚普利，然后將其與叔丁基胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式I′的鹽。
該方法的不足之處是這樣獲得的培哚普利不令人滿意，因此需要一系列的純化步驟來提供滿足對(duì)藥學(xué)活性成分有嚴(yán)格質(zhì)量要求的產(chǎn)品。所述不足之處源于式V和II化合物的偶聯(lián)反應(yīng)是在存在二環(huán)己基碳二亞胺時(shí)進(jìn)行的，這導(dǎo)致形成大量式VII和VIII的芐酯污染物，它們通過去芐化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式VII′和VIII′的化合物。對(duì)所述污染物的去除存在相當(dāng)?shù)睦щy。
根據(jù)未公開的法國專利申請(qǐng)01.09839，通式IX(其中R1表示氫或含有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基)的二氫吲哚-2-羧酸或其酯與通式X的化合物(其中R2為氨基保護(hù)基團(tuán))在有機(jī)溶劑中，于不存在或存在不超過0.6摩爾1-羥基-苯并三唑(對(duì)于1摩爾通式IX的化合物)和1-1.2摩爾二環(huán)己基碳二亞胺(對(duì)于1摩爾通式IX的化合物)時(shí)反應(yīng)，將由此獲得的通式XI的化合物(其中R1和R2如上所述)進(jìn)行催化氫化，并將由此獲得的式XII的化合物(其中R1和R2如上所述)以公知的方式轉(zhuǎn)化為培哚普利。
本發(fā)明的目的是提供用于制備無污染物的高純度培哚普利的方法，其中所述污染物可來自二環(huán)己基碳二亞胺，尤其是式VII′和VIII′的化合物。
上述目的通過本發(fā)明的方法和新的中間體得以實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氫吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺鹽，它們不含有來自二環(huán)己基碳二亞胺的污染物。
根據(jù)本發(fā)明上述方面的一個(gè)特定實(shí)施方案，提供了式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氫吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺鹽，它們不含有式VII′和VIII′的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了用于制備不含有污染物的式I的化合物和其式I’的叔丁基胺鹽的方法，其中所述污染物可來自二環(huán)己基碳二亞胺，尤其是式VII’和VIII’的化合物，所述方法包括將式II的化合物與合適的碳酸衍生物反應(yīng)；用亞硫酰氯活化由此獲得的通式III的化合物(其中R表示低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)；將由此獲得的經(jīng)活化化合物與式IV的化合物反應(yīng)，以及如果需要的話，將由此獲得的式I的化合物與叔丁基胺反應(yīng)。
又根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了通式III的化合物(其中R表示低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)。
又根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了用于制備通式III的化合物(其中R表示低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)的方法，所述方法包括將式II的化合物與合適的碳酸衍生物反應(yīng)。
又根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了這樣的藥物組合物，其包含與合適的惰性藥用載體混合的、不含有來自二環(huán)己基碳二亞胺污染物的作為活性成分的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氫吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺鹽。
又根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了不含有來自二環(huán)己基碳二亞胺污染物的、作為藥學(xué)活性成分尤其是作為ACE抑制劑的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氫吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺鹽的用途。
又根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了抗高血壓治療的方法，其包括施與需要此類治療的患者藥學(xué)活性量的不含有來自二環(huán)己基碳二亞胺污染物的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氫吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺鹽。
肽鍵的合成通常涉及到將羰基活化的N-保護(hù)的氨基酸與羰基受保護(hù)的氨基酸反應(yīng)。N-?；?或更具體地N-烷氧基羰基氨基酸氯化物(來自式III的酸)代表羰基活化的N-保護(hù)的氨基酸衍生物經(jīng)典類型之一。
從N-烷氧基羰基氨基酸氯化物起始已知有兩種方法形成肽鍵(參見Houben-WeylMethoden der Organischen Chemie Band XV/II，355-363頁)-在存在當(dāng)量堿時(shí)與氨基酸酯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，-在堿性水溶液中與氨基酸反應(yīng)(在Schotten-Baumann條件下)。
在現(xiàn)代的操作中，認(rèn)為氨基酸氯化物為導(dǎo)致不需要副反應(yīng)的過度反應(yīng)物質(zhì)，因此優(yōu)選備選的羰基活化法，例如使用DCC(參見R.C.SheppardPeptide Synthesis in Comprehensive Organic Chemistry，5卷，339-352頁，E.Haslam編輯，Pergamon Press，Oxford，1994)。
本發(fā)明基于認(rèn)識(shí)到通式III的新的N-烷氧基(芳烷氧基)羰基氨基酸可用亞硫酰氯成功活化且由此獲得的活化羧酸衍生物優(yōu)選地可用于在有機(jī)溶劑中對(duì)式IV的氨基酸進(jìn)行酰化，以在一步反應(yīng)中形成所需的式I化合物。該認(rèn)識(shí)有幾個(gè)方面是令人吃驚的反應(yīng)是在不存在堿的有機(jī)溶劑中進(jìn)行的，并且不是在現(xiàn)有技術(shù)所建議的堿性水中進(jìn)行的；上面提及的氨基酸氯化物的″過度反應(yīng)″特性不引起不利的副反應(yīng)，且烷氧基(芳烷氧基)羰基保護(hù)基團(tuán)在肽形成過程中被去除。該認(rèn)識(shí)是非常令人吃驚的，因?yàn)樵谒幸压_的對(duì)培哚普利的合成法中，碳酸衍生物總是用二環(huán)己基碳二亞胺活化，而引起形成不需要的污染物。使用亞硫酰氯作為活化劑是高度有利的。一方面所形成的副產(chǎn)物不用費(fèi)勁即可去除，另一方面，在反應(yīng)中形成的氣體氯化氫和二氧化硫易于從反應(yīng)混合物中去除。
在本專利說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語定義如下。
術(shù)語″低級(jí)烷基″涉及含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等)，優(yōu)選地為甲基、乙基或叔丁基。
術(shù)語″芳烷基″涉及被一個(gè)或兩個(gè)芳基取代的上述烷基(如芐基、β-苯基-乙基、β-β-二苯基-乙基等，優(yōu)選芐基)。
根據(jù)本發(fā)明的培哚普利合成的第一步，將式II的化合物用合適的碳酸衍生物?；?。該步驟以本身已知的方式實(shí)施。作為碳酸衍生物，優(yōu)選地可使用其相應(yīng)的氯甲酸烷基酯或二碳酸二烷基酯。甲氧基羰基、乙氧基羰基和芐氧基羰基可優(yōu)選地分別借助于氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯和氯甲酸芐酯導(dǎo)入。叔丁氧基羰基可優(yōu)選地通過二碳酸二叔丁基酯導(dǎo)入。?；磻?yīng)在惰性有機(jī)溶劑和在存在堿時(shí)進(jìn)行。作為惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選可使用鹵代脂族烴(如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)、酯類(如乙酸乙酯)或酮類(如丙酮)?？蓛?yōu)選地使用丙酮作為溶劑。反應(yīng)可在存在無機(jī)堿或有機(jī)堿時(shí)進(jìn)行。作為無機(jī)堿，優(yōu)選地可使用堿式碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)或堿式碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)。作為有機(jī)堿，優(yōu)選地可使用三烷基胺(如三乙胺)或吡啶?？蓛?yōu)選地使用堿式碳酸鹽或三乙胺作為堿。
反應(yīng)優(yōu)選地在溫度為0℃和30℃之間，特別是在環(huán)境溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地通過約0-5℃的低溫下制備反應(yīng)混合物，然后使該反應(yīng)混合物至環(huán)境溫度并在該溫度下反應(yīng)一些小時(shí)。
反應(yīng)混合物以常規(guī)方法制備。優(yōu)選地蒸發(fā)后用酸處理反應(yīng)混合物，用有機(jī)溶劑提取該混合物，用堿性氫氧化物水溶液提取有機(jī)相，酸化水層并將所獲得的通式III化合物提取至有機(jī)溶劑中。蒸發(fā)有機(jī)相后獲得的粗產(chǎn)物可不用純化直接用于后續(xù)反應(yīng)。
這樣獲得的通式III化合物為新的，并且也為本發(fā)明的主題。
根據(jù)本發(fā)明培哚普利合成的下一步驟，將通式III化合物用亞硫酰氯活化。在此步驟中，使用過量的亞硫酰氯，優(yōu)選地它與通式III化合物的摩爾比為1.1-2，特別地為1.5-1.7。反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選地可使用鹵代脂族烴(如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)、酯類(如乙酸乙酯)或醚類(如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷)。尤其有利的是在以二氯甲烷作為介質(zhì)時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在溫度為0℃和30℃之間，特別是在環(huán)境溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地通過約0-5℃的低溫下制備反應(yīng)混合物，然后使該反應(yīng)混合物至環(huán)境溫度并在該溫度下反應(yīng)若干小時(shí)。用亞硫酰氯進(jìn)行的活化完成后，將過量的亞硫酰氯與氫氯酸和二氧化硫一同去除。
將從通式III化合物獲得的經(jīng)活化化合物與式IV化合物反應(yīng)。式IV化合物為全氫化吲哚-2-羧酸。反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。作為反應(yīng)介質(zhì)，優(yōu)選地可使用鹵代脂族烴(如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)、酯(如乙酸乙酯)或醚(如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷)。反應(yīng)優(yōu)選地以四氫呋喃或二氯甲烷作為介質(zhì)進(jìn)行。反應(yīng)在加熱下，優(yōu)選地在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，有利地在回流下進(jìn)行。反應(yīng)進(jìn)行若干小時(shí)。式IV化合物相對(duì)于1摩爾的通式III化合物，使用量為0.5-0.9摩爾，優(yōu)選地為0.7-0.8摩爾。?；磻?yīng)完成后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物。
式I的培哚普利可通過與叔丁基胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式I′的叔丁基胺鹽。鹽的形成可以本身公知的方式進(jìn)行。鹽的形成反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選地在乙酸乙酯中進(jìn)行。叔丁基胺優(yōu)選地以約等摩爾量使用。
不含有來自二環(huán)己基碳二亞胺污染物的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氫吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺鹽可以藥物組合物形式用于治療。所述藥物組合物的制品、劑型和日劑量方案類似于現(xiàn)有技術(shù)中描述的用于培哚普利的劑型和藥學(xué)用途。
式II的起始材料在EP 0,308,340，EP 0,308,341和EP 0,309,324中描述。式IV的酸在EP 0,308,339和EP 0,308,341中描述。
本發(fā)明的有利之處在于它提供了不含有來自二環(huán)己基碳二亞胺污染物的高純度培哚普利。該方法簡單并易于大規(guī)模進(jìn)行。本發(fā)明特別的有利之處在于完全不用使用二環(huán)己基碳二亞胺，因此即使從理論上也沒有形成來自二環(huán)己基碳二亞胺污染物的可能。其它有利之處在于?；捎檬絀V的酸進(jìn)行。不需要保護(hù)羰基。
通過下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳述，但不能將保護(hù)范圍限制于所述實(shí)施例。
實(shí)施例N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-烷氧基羰基丙氨酸的制備實(shí)施例1N-[2-(乙氧基羰基)-丁基]-N-乙氧基羰基丙氨酸在0-5℃向N-[2-(乙氧基羰基)丁基]丙氨酸(21.7g，100mmol)在丙酮(250mL)的懸液中加入三乙胺(27.7mL，20.2g，200mmol)在丙酮(50mL)中的溶液，然后加入氯甲酸乙酯(24.8mL，28.2g，260mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)掉溶劑，并在環(huán)境溫度下將殘余物與水(200mL)和濃鹽酸(2mL)的混合物攪拌8小時(shí)。用乙酸乙酯(200mL)提取混合物，并用冷氫氧化鈉水溶液[從冰(100g)和氫氧化鈉水溶液(1N，200mL)制備]提取在乙酸乙酯中的溶液。向水層加入濃鹽酸(15mL)，并用乙酸乙酯(200mL)提取混合物。干燥和蒸發(fā)后，獲得作為黃色油的N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-乙氧基羰基丙氨酸(23.8g，82％)，其不用進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)。
IR(膜)3500-2400(OH st)，1709(C＝O st)，-1200(C-O st)，898(OH面b外)，cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)δ10.14(1H，bs，COOH)，4.99和4.58(1H，dd，J＝4.5，10.0Hz，N-CH-CH2-CH2-CH3)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz，N-C(O)-O-CH2-CH3)，4.24-4.13(2H，m，CH-C(O)-O-CH2-CH3)，3.84(1H，q，J＝6.9Hz，CH3-CH)，[2.08-1.97(1H，m)和1.74-1.62(1H，m)N-CH-CH2-CH2-CH3]，1.56-1.42(2H，m，N-CH-CH2-CH2-CH3)，1.51(3H，d，J＝6.9Hz，CH3-CH)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz，CH-C(O)-O-CH2-CH3)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz，N-C(O)-O-CH2-CH3)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz，N-CH-CH2-CH2-CH3)。
13C-NMR(CDC13，TMS，400MHz)δ176.4和175.8，172.5，155.8，63.0，62.7，58.9，53.8，31.4，19.8，16.6，14.0，13.9，13.5(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的信號(hào))。
實(shí)施例2N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-甲氧基羰基丙氨酸在0-5℃向N-[2-(乙氧基羰基)丁基]丙氨酸(4.35g，20mmol)在丙酮(50mL)中的懸液加入三乙胺(5.5mL，4.05g，40mmol)在丙酮(10mL)中的溶液，然后加入氯甲酸甲酯(4.0mL，4.91g，52mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)掉溶劑，并在環(huán)境溫度下將殘余物與水(40mL)和濃鹽酸(0.4mL)的混合物攪拌8小時(shí)。用乙酸乙酯(40mL)提取混合物，并用冷氫氧化鈉水溶液[從冰(20g)和氫氧化鈉水溶液(1N，40mL)制備]提取在乙酸乙酯中的溶液。向水層加入濃鹽酸(3mL)，并用乙酸乙酯(40mL)提取混合物。干燥和蒸發(fā)后，獲得作為黃色油的N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-甲氧基羰基丙氨酸(3.84g，70％)，其不用進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)。
IR(膜)～3400(OH st)，1713(C＝O st)，1294(OH面b中)，1205(C-O st酯)，cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)δ～10.2(1H，bs，COOH)，5.00和4.60(1H，s，CH-CH2-CH2-CH3)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz，O-CH2-CH3)，3.96和3.85(1H，m，CH-CH3)，3.75(3H，s，OCH3)，[2.10-1.98(1H，m)和1.74-1.62(1H，m)CH-CH2-CH2-CH3]，1.56-1.42(2H，m，CH-CH2-CH2-CH3)，1.50(3H，d，J＝6.9Hz，CH-CH3)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz，O-CH2-CH3)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz，CH-CH2-CH2-CH3)。
實(shí)施例3
N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-叔丁氧基羰基丙氨酸在0-5℃向N[2-(乙氧基羰基)丁基]丙氨酸(1.1g，5mmol)和碳酸鉀(0.76g，5.5mmol)在丙酮(15mL)中的懸液加入二碳酸二叔丁酯(1.20g，5.5mmol)和水(1.25mL)。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，將混合物冷卻并濾去固體沉淀。加入乙酸乙酯(15mL)、冰(5g)和NaOH水溶液(1N，10mL)。攪拌5分鐘后，對(duì)層進(jìn)行分離。向水層加入濃鹽酸(1.5mL)，用乙酸乙酯(15mL)提取混合物。干燥和蒸發(fā)后，獲得作為黃色油的N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-叔丁氧基羰基丙氨酸(0.61g，38％)，其不用進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)。
IR(KBr)～3400(OH st)，1705(C＝O st酸)，1299(OH在面b中)～1690(C＝O st酰胺)，1771(C＝O st酯)，1159(C-O st酯)cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)δ～9.2(1H，bs，COOH)，5.00(1H，dd，J＝4.4，10.2Hz，CH-CH2-CH2-CH3)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz，O-CH2-CH3)，3.69(1H，q，J＝6.8Hz，CH-CH3)，[2.10-1.98(1H，m)和1.70-1.56(1H，m)，CH-CH2-CH2-CH3]，1.56-1.42(2H，m，CH-CH2-CH2-CH3)，1.49(3H，d，J＝6.8Hz，CH-CH3)，1.46(9H，s，C(CH3)3)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz，O-CH2-CH3)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz，CH-CH2-CH2-CH3)。
實(shí)施例4N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-芐氧基羰基丙氨酸在0-5℃向N-[2-(乙氧基羰基)丁基]丙氨酸(2.2g，10mmol)和碳酸鉀(2.2g，16mmol)在丙酮(30mL)和水(2.5mL)混合物的懸液中加入氯甲酸芐酯(2.0mL，2.4g，14mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，將殘留物用冷氫氧化鈉水溶液[從冰(20g)和氫氧化鈉水溶液(1N，40mL)制備]攪拌并用乙酸乙酯(40mL)提取。水層用鹽酸1/1水溶液(20mL)酸化，并用乙酸乙酯(40mL)提取混合物。干燥和蒸發(fā)后，獲得作為黃色油的N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-芐氧基羰基丙氨酸(1.66g，47％)，其不用進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)。
IR(膜)～3400(OH st)，1710(C＝O st)，699(CH arom)cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)δ～9.0(1H，bs，COOH)，5.00(5H，m，Ph)，5.2-5.1(2H，m，Ph-CH2)，4.96和4.57(1H，dd，J＝9.6，4.8，N-CH-CH2-CH2-CH3)，4.26和4.12(2H，q，J＝7.1Hz，O-CH2-CH3)，4.02和3.89(1H，q，J＝6.9Hz，CH-CH3)，[2.10-1.93(1H，m)和1.72-1.62(1H，m)，CH-CH2-CH2-CH3]，1.54和1.48(3H，d，J＝7.0Hz，CH-CH3)，1.56-1.42(2H，m，CH-CH2-CH2-CH3)，1.31和1.22(3H，t，J＝7.2Hz，O-CH2-CH3)，0.98和0.93(3H，t，J＝7.3Hz，CH-CH2-CH2-CH3)。
培哚普利叔丁基胺鹽(perindopril eburmine)的制備實(shí)施例5用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-乙氧基羰基丙氨酸酰化全氫化吲哚-2-羧酸0-5℃下，向N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-乙氧基羰基丙氨酸(10.1g，35mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中滴加亞硫酰氯(4.2mL，6.9g，58mmol)。于環(huán)境溫度攪拌2-3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得到紅色油。將殘留物溶于THF(37.5mL)，并將其加至全氫化吲哚-2-羧酸(4.7g，28mmol)在THF(37.5mL)中的懸液。該懸液攪拌回流4-4.5小時(shí)，直至形成褐色溶液。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物溶于乙酸乙酯(120mL)，在乙酸乙酯(60mL)中的叔丁基胺(2.8mL，1.95g，27mmol)慢慢加至該經(jīng)攪拌的溶液，導(dǎo)致結(jié)晶塊的分離。加熱該混合物直至溶液形成，然后用活性炭處理。過濾冷卻后獲得的結(jié)晶產(chǎn)物產(chǎn)生培哚普利叔丁基胺鹽(6.8g，55％)。
實(shí)施例6用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-甲氧基羰基丙氨酸?；珰浠胚?2-羧酸類似于實(shí)施例5制備培哚普利叔丁基胺鹽，使用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-甲氧基羰基丙氨酸(3.4g，12.5mmol)和全氫化吲哚-2-羧酸(1.7g，10mmol)。過濾獲得的結(jié)晶產(chǎn)物產(chǎn)生培哚普利叔丁基胺鹽(2.4g，54％)。
實(shí)施例7用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-叔丁氧基羰基丙氨酸酰化全氫化吲哚-2-羧酸類似于實(shí)施例5制備培哚普利叔丁基胺鹽，使用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-叔丁氧基羰基丙氨酸(0.69g，2.2mmol)和全氫化吲哚-2-羧酸(0.29g，1.7mmol)。過濾獲得的結(jié)晶產(chǎn)物產(chǎn)生培哚普利叔丁基胺鹽(0.37g，49％)。
實(shí)施例8用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-芐氧基羰基丙氨酸?；珰浠胚?2-羧酸類似于實(shí)施例5制備培哚普利叔丁基胺鹽，使用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-芐氧基羰基丙氨酸(1.41g，4mmol)和全氫化吲哚-2-羧酸(0.51g，3mmol)。過濾獲得的結(jié)晶產(chǎn)物產(chǎn)生培哚普利叔丁基胺鹽(0.60g，45％)。
實(shí)施例9用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-乙氧基羰基丙氨酸?；珰浠胚?2-羧酸0-5℃下，向N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-乙氧基羰基丙氨酸(1.45g，5mmol)在二氯甲烷(7.5mL)中的溶液滴加亞硫酰氯(0.6mL，0.98g，8.5mmol)。于環(huán)境溫度攪拌2-3小時(shí)。過量的亞硫酰氯和所形成的二氧化硫以及氫氯酸在微真空中去除。向這樣獲得的二氯甲烷溶液中加入全氫化吲哚-2-羧酸(0.71g，4.2mmol)和二氯甲烷(5.0mL)。該懸液攪拌回流2小時(shí)，直至形成褐色溶液。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物溶于乙酸乙酯(20mL)，此后將在乙酸乙酯(5.0mL)中的叔丁基胺(0.42mL，0.29g，4.05mmol)慢慢加至經(jīng)攪拌的溶液，導(dǎo)致結(jié)晶塊的分離。加熱該混合物直至溶液形成，然后用活性炭處理。過濾冷卻后獲得的結(jié)晶產(chǎn)物產(chǎn)生培哚普利叔丁基胺鹽(0.64g，35％)。


權(quán)利要求
1.不含有來自二環(huán)己基碳二亞胺污染物的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氫吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-3aS，7aS)八氫吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺鹽，它們不含有式VII′和VIII′的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用于制備不含有來自二環(huán)己基碳二亞胺的污染物，尤其是不含有式VII’和VIII’化合物的式I化合物和其式I’的叔丁基胺鹽的方法，所述方法包括將式II的化合物與合適的碳酸衍生物反應(yīng)；用亞硫酰氯活化由此獲得的通式III的化合物(其中R表示低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)；將由此獲得的經(jīng)活化化合物與式IV的化合物反應(yīng)，以及如果需要的話，將由此獲得的式I的化合物與叔丁基胺反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其包括使用氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸芐酯或二碳酸二叔丁酯作為碳酸衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其包括在存在堿時(shí)進(jìn)行式II化合物的?；?，其中所述堿優(yōu)選地為堿式碳酸鹽、堿式碳酸氫鹽或叔胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其包括使用碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺作為堿。
7.根據(jù)權(quán)利要求3至6中任意一項(xiàng)所述的方法，其包括在惰性有機(jī)溶劑進(jìn)行反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其包括使用鹵代脂族烴、芳香烴、酯或酮作為溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其包括使用丙酮作為溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其包括使用相對(duì)于1摩爾通式III化合物的摩爾比為1.1-2，優(yōu)選地為1.5-1.7的亞硫酰氯。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其包括在惰性有機(jī)溶劑中用亞硫酰氯進(jìn)行通式III化合物的活化。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其包括使用鹵代脂族烴、酯或醚作為惰性有機(jī)溶劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其包括使用二氯甲烷。
14.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其包括用式IV的化合物在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其包括使用鹵代脂族烴、酯或醚作為惰性有機(jī)溶劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其包括使用四氫呋喃或二氯甲烷。
17.通式III的化合物(其中R表示低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R表示甲基、乙基、叔丁基或芐基。
19.用于制備通式III的化合物(其中R表示低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基)的方法，其包括將式II的化合物與合適的碳酸衍生物反應(yīng)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其包括使用氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸芐酯或二碳酸二叔丁酯作為碳酸衍生物。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的方法，其包括其包括在存在堿時(shí)進(jìn)行式II化合物的?；?，其中所述堿優(yōu)選地為堿式碳酸鹽、堿式碳酸氫鹽或叔胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其包括使用碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺作為堿。
23.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任意一項(xiàng)所述的方法，其包括在惰性有機(jī)溶劑進(jìn)行反應(yīng)。
24.藥物組合物，其包含與合適的惰性藥用載體混合的、不含有來自二環(huán)己基碳二亞胺污染物的作為活性成分的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氫吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺鹽。
25.用作ACE抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物。
26.不含有來自二環(huán)己基碳二亞胺污染物的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氫吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺鹽的用途，用作藥學(xué)活性成分，尤其是作為ACE抑制劑。
27.抗高血壓治療的方法，其包括施與需要此類治療的患者藥學(xué)活性量的不含有來自二環(huán)己基碳二亞胺污染物的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-3aS，7aS)八氫吲哚-2(S)-羧酸或其式I′的叔丁基胺鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及不含有來自二環(huán)己基碳二亞胺污染物的式I的1－{2(S)－[1(S)－(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}－(3aS，7aS)八氫吲哚－2(S)－羧酸和其式I′的叔丁基胺鹽以及制備它們的方法。本發(fā)明也涉及新的通式III中間體(其中R表示低級(jí)烷基或芳基－低級(jí)烷基)。式I的化合物－培哚普利－是已知的ACE抑制劑。
文檔編號(hào)A61P9/12GK1622936SQ03802714
公開日2005年6月1日 申請(qǐng)日期2003年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月30日
發(fā)明者G·希米格, T·梅澤伊, M·波爾希－曼奇, A·曼迪 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室