專(zhuān)利名稱(chēng)：以交聯(lián)聚合物為主成分的粘合性成型體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以交聯(lián)聚合物為主成分的粘合性成型體及基質(zhì)型制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
構(gòu)成貼劑的粘合劑層通常由以含有藥物的聚合物為主成分的混合物組成。作為提高該混合物的粘合性和凝聚性的方法，采用了在制劑化過(guò)程中加入適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑形成交聯(lián)聚合物，使粘合層凝膠化的方法等各種方法。作為這種粘合劑，也可通過(guò)預(yù)先在交聯(lián)的聚合物中混合藥物等的方法得到。廣泛采用的方法是使粘合層中含有充足量的藥物，從成型上的問(wèn)題考慮，在制劑化過(guò)程中，在以含有藥物的聚合物為主成分的混合物中加入適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑使凝膠化。
特別是，由于貼劑使用的藥物多是親油性的，所以構(gòu)成粘合層的聚合物使用各種實(shí)質(zhì)上不含水的親油性丙烯酸類(lèi)聚合物等。這種非水系貼劑中，特別是近年來(lái)，作為為了提高藥物的皮膚滲透性的成分，經(jīng)常含有適當(dāng)?shù)囊籂钗镔|(zhì)，因此粘合層的粘合性、凝聚性降低，所以聚合物的交聯(lián)成為更加重要的課題。
聚合物的交聯(lián)一般通過(guò)聚合物中的交聯(lián)官能團(tuán)與適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。如上所述，混合藥物后進(jìn)行交聯(lián)時(shí)，為了不影響藥物的穩(wěn)定性，需要在短時(shí)間且溫和的條件下進(jìn)行反應(yīng)，這種情況經(jīng)常發(fā)生的問(wèn)題有室溫下粘合性成型體成型過(guò)程中，為了防止其成型而以充分的速度進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，結(jié)果，生成交聯(lián)不均勻的聚合物，成型過(guò)程中失去流動(dòng)性，成型本身也變得不可能。
因此，本發(fā)明的目的是解決原有的問(wèn)題，提供交聯(lián)聚合物并可進(jìn)行適當(dāng)成型的粘合性成型體的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述問(wèn)題進(jìn)行了反復(fù)深入的研究，發(fā)現(xiàn)在粘合性成型體的制備過(guò)程中，將交聯(lián)劑溶解在甲醇、乙醇等低級(jí)醇中使用，可以適當(dāng)控制交聯(lián)速度，成型為所希望的形狀后，通過(guò)干燥除去醇進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)。通過(guò)進(jìn)一步深入研究，結(jié)果完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及粘合性成型體的制備方法，所述粘合性成型體如下形成含有羥基或羧基的聚合物與選自金屬醇鹽及含硼化合物的1種或2種以上交聯(lián)劑在低級(jí)醇存在下混合后，成型，成型的同時(shí)或成型后加熱交聯(lián)。
本發(fā)明還涉及基質(zhì)型制劑的制備方法，所述基質(zhì)型制劑如下形成含有羥基或羧基的聚合物與選自金屬醇鹽及含硼化合物的1種或2種以上交聯(lián)劑在低級(jí)醇存在下混合后，將其在薄膜上鋪展成型，然后加熱交聯(lián)，與此同時(shí)或之后層壓支持體制備。
本發(fā)明還涉及交聯(lián)劑預(yù)先在低級(jí)醇中溶解的上述制備方法。
本發(fā)明還涉及聚合物預(yù)先在低級(jí)醇中溶解的上述制備方法。
本發(fā)明還涉及交聯(lián)官能團(tuán)為羥基，交聯(lián)劑為硼酸的上述制備方法。
本發(fā)明還涉及聚合物為丙烯酸類(lèi)聚合物或甲基丙烯酸類(lèi)聚合物的上述制備方法。
本發(fā)明還涉及由上述方法制備的基質(zhì)型制劑。
本發(fā)明還涉及粘合性成型體實(shí)質(zhì)上不含水的上述基質(zhì)型制劑。
根據(jù)本發(fā)明，低級(jí)醇通過(guò)阻礙交聯(lián)反應(yīng)，實(shí)質(zhì)上抑制成型為片狀等所希望的形狀時(shí)的交聯(lián)反應(yīng)，然后，隨著低級(jí)醇的除去，交聯(lián)反應(yīng)快速進(jìn)行。另外，由于使用低沸點(diǎn)的低級(jí)醇，可以在不分解藥物的溫和的加熱條件下進(jìn)行交聯(lián)，而且由于本發(fā)明不需要使用水作為聚合物混合物及交聯(lián)劑溶液的溶劑，所以也適于作為貼劑的膏體合適的實(shí)質(zhì)上不含水的粘合性成型體。
本說(shuō)明書(shū)中，“實(shí)質(zhì)上不含水”是指在粘合性成型體的制備中不使用水，或制備的粘合性成型體不含水。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明使用的聚合物的交聯(lián)單體單位為丙烯酸類(lèi)或甲基丙烯酸類(lèi)單體等親油性單體，單位中只要作為交聯(lián)官能團(tuán)含有至少1個(gè)羥基或羧基，沒(méi)有特別限定。
具體例如有丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸3-羥丙酯、丙烯酸4-羥丁酯等含有羥基的丙烯酸酯類(lèi)單體、甲基丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸3-羥丙酯、甲基丙烯酸4-羥丁酯等含有羥基的甲基丙烯酸酯類(lèi)單體、乙烯醇、烯丙醇、3-丁烯-1-醇、3-丁烯-2-醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、馬來(lái)酸等。
特別是，從反應(yīng)性低、殘留的官能團(tuán)引起的發(fā)紅、浮腫等皮膚刺激等總的來(lái)說(shuō)少、適于應(yīng)用于需要長(zhǎng)時(shí)間貼在皮膚上的貼附型制劑的觀點(diǎn)看，優(yōu)選含有羥基的丙烯酸類(lèi)單體及含有羥基的甲基丙烯酸類(lèi)單體，特別優(yōu)選丙烯酸2-羥乙酯。
這些含有羥基的單體和/或含有羧基的單體可以單獨(dú)使用，或2種以上并用。
本發(fā)明的聚合物中，優(yōu)選丙烯酸類(lèi)單體或甲基丙烯酸類(lèi)單體為主成分。相對(duì)于聚合物，丙烯酸類(lèi)單體或甲基丙烯酸類(lèi)單體的含量為30重量％以上，優(yōu)選為30～90重量％，特別優(yōu)選為50～90重量％。
本發(fā)明中的聚合物只要含有羥基或羧基，沒(méi)有特別限定，可以是單一的單體的聚合物或共聚物的任一種，特別優(yōu)選共聚物。具體例如有丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物等。
聚合物為共聚物時(shí)的交聯(lián)部位以外的單體單位沒(méi)有特別限定，具體例如有丙烯酸、丙烯腈或丙烯酸及甲基丙烯酸的甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、壬酯、癸酯、十一烷基月桂酯、十三烷基酯等直鏈烷基酯、2-乙基己酯等支鏈烷基酯、2-羥乙酯、3-羥丙酯、4-羥丁酯等取代烷基等的取代烷基酯、乙酸乙烯、乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、烯丙胺、苯乙烯、反應(yīng)性聚合物(大分子單體)、丙酸乙烯酯、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基哌嗪、乙烯基吡嗪、乙烯基吡咯乙烯基咪唑、乙烯基己內(nèi)酰胺、乙烯基噁唑、乙烯基嗎啉、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲氧基乙酯等。特別優(yōu)選丙烯酸2-乙基己酯、乙烯基吡咯烷酮。這些單體可以單獨(dú)使用，也可以2種以上并用。
本發(fā)明的交聯(lián)劑可以使用含硼化合物及金屬醇鹽的任一種，但從安全性及藥物的穩(wěn)定性的觀點(diǎn)看，優(yōu)選含硼化合物。含硼化合物例如有硼為+3價(jià)的硼酸及其衍生物。硼酸衍生物例如有硼酸鹽、硼酸酯。硼酸鹽例如有只要硼為+3價(jià)、縮合數(shù)沒(méi)有限定的化學(xué)上容許的無(wú)機(jī)及有機(jī)鹽。具體例如有四硼酸鈉、硼酸銨。硼酸酯例如有硼酸甲酯、硼酸乙酯、硼酸丙酯、硼酸丁酯等。特別優(yōu)選硼酸。另外，這些化合物可以是無(wú)水物，也可以是水合物，更優(yōu)選無(wú)水物。
考慮粘合性成型體及制劑的物性以及對(duì)皮膚的刺激性，基于粘合性成型體的總組成重量，這些作為交聯(lián)劑的含硼化合物的配合量?jī)?yōu)選為0.01～20重量％，更加優(yōu)選為0.1～10重量％，特別優(yōu)選為0.1～5重量％。
作為本發(fā)明的交聯(lián)劑的金屬醇鹽，例如有鈦衍生物(乙醇鈦、丁醇鈦、甲醇鈦、丙醇鈦、異丙醇鈦等)、鋁衍生物(醇鋁異丙醇鋁、乙醇鋁、丁醇鋁、仲丁醇鋁、叔丁醇鋁等)等。
考慮粘合性成型體及制劑的物性及對(duì)皮膚的刺激性，基于粘合性成型體的總組成重量，這些作為交聯(lián)劑的金屬醇鹽的配合量?jī)?yōu)選為0.1～10重量％，更加優(yōu)選為0.1～5重量％，特別優(yōu)選為0.1～3重量％。
本發(fā)明使用的低級(jí)醇為碳數(shù)1～5個(gè)的醇，只要能夠溶解含硼化合物，可以使用一元、二元及三元的任一種醇。具體例如有甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇等，特別優(yōu)選甲醇、乙醇。這些用作交聯(lián)劑溶液的溶劑或聚合物溶液的溶劑，可單獨(dú)使用，也可以2種以上并用，或考慮聚合物的交聯(lián)效率，也可以配合使用與這些醇混合的其他溶劑。
根據(jù)本發(fā)明制備粘合性成型體時(shí)，聚合物與交聯(lián)劑的混合，是將交聯(lián)劑預(yù)先在含有低級(jí)醇的溶劑中溶解，將溶解了該交聯(lián)劑的溶液添加到含有聚合物的混合物中，或在含有低級(jí)醇和聚合物的溶液中添加交聯(lián)劑等。然后，將上述得到的聚合物與交聯(lián)劑的混合物成型為例如片狀、帶狀、棒狀等任意的形狀，成型為所希望的形狀后，進(jìn)行加熱·交聯(lián)。加熱型箱，該型箱中澆注混合物時(shí)，加熱交聯(lián)也可以與成型同時(shí)進(jìn)行。
本發(fā)明的粘合性成型體制備中可以不用水，或即使使用水也可以通過(guò)加熱成為不含水的成型體，達(dá)到實(shí)質(zhì)上不含水。
本發(fā)明的粘合性成型體，用途沒(méi)有特別限定，可以根據(jù)用途成型為任意的形狀，典型的例如有醫(yī)療用貼劑、橡皮膏、包裝用粘性帶、遮蓋膠帶·片、絕緣帶等。
下面以貼劑用基質(zhì)型制劑的制備例對(duì)本發(fā)明的制備方法進(jìn)行說(shuō)明。
按常法適當(dāng)配合含有羥基或羧基的非水系單體和/或上述單體以外的各種單體，進(jìn)行聚合，制備聚合物。另外，也可以使用Duro-TAK(National Starch & Chemical公司生產(chǎn))、PE-300(日本Carbide公司生產(chǎn))及GELBA(Monsanto公司生產(chǎn))等市售品作為原料。
為了在低級(jí)醇存在下混合聚合物及交聯(lián)劑，預(yù)先將聚合物與低級(jí)醇混合，或預(yù)先將交聯(lián)劑與低級(jí)醇混合。得到的混合物中可以進(jìn)一步混合藥物，藥物的混合優(yōu)選在成型前進(jìn)行，更加優(yōu)選在加入交聯(lián)劑前進(jìn)行。
將得到的混合物例如在硅酮處理過(guò)的薄膜上鋪展開(kāi)，成型為片狀。
然后，將鋪展成型為片狀的混合物通過(guò)加熱進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)。加熱通常于60℃～150℃下進(jìn)行15分鐘～1小時(shí)。如果加熱溫度過(guò)高，加熱時(shí)間長(zhǎng)，藥物可能會(huì)分解·變性。如果加熱溫度過(guò)低，加熱時(shí)間過(guò)短，低級(jí)醇?xì)埩?，交?lián)反應(yīng)可能進(jìn)行不充分等。
通過(guò)加熱交聯(lián)得到的粘合性成型體中包覆支持粘合層的支持體層，可以制成基質(zhì)型制劑。
本發(fā)明的基質(zhì)型制劑的粘合層中使用的藥物，只要能經(jīng)皮透過(guò)生物膜，沒(méi)有特別限定。本發(fā)明中使用的藥物例如有全身麻醉劑、催眠·鎮(zhèn)痛劑、解熱消炎鎮(zhèn)痛劑、甾體類(lèi)抗炎癥劑、興奮·覺(jué)醒劑、鎮(zhèn)暈劑、精神神經(jīng)用藥、局部麻醉劑、骨骼肌松弛劑、植物神經(jīng)用藥、解痙劑、抗帕金森病藥、抗組胺劑、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、利尿劑、降壓藥、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、動(dòng)脈硬化用藥、呼吸促進(jìn)劑、呼吸促進(jìn)劑、鎮(zhèn)咳祛痰劑、消化性潰瘍治療劑、利膽劑、激素劑、泌尿生殖器及肛門(mén)用藥、寄生性皮膚疾病用藥、皮膚軟化劑、維生素類(lèi)藥、無(wú)機(jī)質(zhì)制劑、止血?jiǎng)?、抗凝血?jiǎng)?、肝臟疾病用藥、習(xí)慣性中毒用藥、痛風(fēng)治療劑、糖尿病用藥、抗惡性腫瘤劑、放射線醫(yī)藥品、中藥制劑、抗生素、化療劑、驅(qū)蟲(chóng)劑·抗原蟲(chóng)劑、麻醉藥等。
解熱消炎鎮(zhèn)痛劑例如有撲熱息痛、非那西丁、甲滅酸、二氯芬酸、氟滅酸、阿司匹林、水楊酸、氨基比林、阿氯芬酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、安芬鈉、嘧吡唑、消炎痛、鎮(zhèn)痛新、吡羅昔康等；甾體類(lèi)抗炎癥劑例如有氫化可的松、去炎松、地塞米松、倍他米松、強(qiáng)的松龍等。
血管擴(kuò)張劑例如有地爾硫、戊四硝酯、異山梨醇、曲匹地爾、尼可地爾、硝酸甘油、心可定、脈導(dǎo)敏、酰胺、妥拉唑林等；抗心律失常藥例如有普魯卡因酰胺、利多卡因、心得安、阿普洛爾、阿替洛爾、納多洛爾、美托洛爾、緩脈靈、丙吡胺、美西律等；降壓藥例如有乙肼苯噠嗪、吲達(dá)帕胺、氯壓定、布尼洛爾、拉貝洛爾、卡托普利、胍那芐、美布氨酯、二甲芐胍等。
鎮(zhèn)咳祛痰劑例如有咳必清、氯哌斯汀、奧昔拉定、氯丁替諾、氯苯達(dá)諾、那可丁、麻黃堿、異丙腎上腺素、氯丙那林、咳喘寧、丙卡特羅、妥洛特羅、克侖特羅、酮替芬等；抗惡性腫瘤劑例如有環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、喃氟啶、絲裂霉素C、丙卡巴肼、去氧氟尿苷、雷莫司汀等；局部麻醉劑例如有苯佐卡因、丁卡因、普魯卡因、辛可卡因、奧布卡因、氨溴索、丙胺卡因等。
激素劑例如有丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑、醋酸甲烯諾龍、雌二醇、醋酸炔諾酮、雌三醇、黃體酮等；抗組胺劑例如有苯海拉明、氯苯那敏、異丙嗪、賽庚啶、二苯拉林等；促凝血?jiǎng)├缬衅S丙酮香豆素鉀、噻氯匹定等；解痙劑例如有溴甲阿托品、東莨菪堿等；全身麻醉劑例如有硫噴妥鈉、戊巴比妥鈉等；催眠·鎮(zhèn)痛劑例如有溴異戊酰脲、異戊巴比妥、苯巴比妥等；抗癲癇劑例如有苯妥英等；興奮劑·覺(jué)醒劑例如有甲基苯丙胺等。
鎮(zhèn)暈劑例如有地芬尼多、倍他司汀等；精神神經(jīng)用藥例如有氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、眠爾通、丙米嗪、利眠寧、安定等；骨骼肌松弛劑例如有琥珀膽堿、乙哌立松等；植物神經(jīng)用藥例如有溴新斯的明、氯貝膽堿等；抗帕金森病藥例如有培高利特、金剛烷胺等；利尿劑例如有氫氟噻嗪、異山梨醇、呋喃苯胺酸等；血管收縮劑例如有苯福林等；呼吸促進(jìn)劑例如有洛貝林、雙嗎啉胺、納洛酮等；消化性潰瘍治療劑例如有胃長(zhǎng)寧、丙谷酰胺、西曲酸酯、西咪替丁、螺佐呋酮等。
利膽劑例如有熊去氧膽酸、利膽酚等；泌尿生殖器及肛門(mén)用藥例如有六甲烯胺、司巴丁、地諾前列素、利托君等；寄生性皮膚疾病用藥例如有水楊酸、環(huán)吡酮胺、氯康唑等；皮膚軟化劑例如有尿素等；維生素類(lèi)藥例如有骨化三醇、維生素B1、核黃素磷酸鈉、維生素B6、煙酰胺、泛醇、維生素C等；止血?jiǎng)├缬兄寡舻取?br> 肝臟疾病用藥例如有硫普羅寧等；習(xí)慣性中毒用藥例如有氰酰胺等；痛風(fēng)治療藥例如有秋水仙堿、丙磺舒、硫氧唑酮等；糖尿病用藥例如有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列嘧啶鈉、格列丁唑、丁雙胍、胰島素等；抗生素例如有芐青霉素、丙匹西林、氯唑西林、氨芐西林、巴坎西林、羧芐西林、頭孢噻啶、頭孢西丁、紅霉素、氯霉素、四環(huán)素、硫酸卡那霉素、環(huán)絲氨羧等；化療劑例如有異煙肼、吡嗪酰胺、乙硫煙胺等；麻醉藥例如有嗎啡、磷酸可待因、可卡因、芬太尼、哌替啶等。
這些藥物可以單獨(dú)使用，也可2種以上并用，當(dāng)然也包括無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽任一形態(tài)的藥物。另外，考慮貼劑的充分的滲透量及發(fā)紅等對(duì)皮膚的刺激性等，基于粘合層的總組成重量，藥物的配合量可以為0.1～30重量％。
本發(fā)明的貼劑的粘合層中也可以含有吸收促進(jìn)劑?？梢允褂玫奈沾龠M(jìn)劑為原來(lái)確認(rèn)對(duì)皮膚有吸收促進(jìn)作用的任意化合物，例如碳數(shù)為6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯或醚類(lèi)、芳香族有機(jī)酸、芳香族醇、芳香族有機(jī)酸酯、或醚(以上為飽和、不飽和的均可，且環(huán)狀、直鏈狀、支鏈狀的均可)、乳酸酯類(lèi)、乙酸酯類(lèi)、單萜烯類(lèi)化合物、氮酮(Azone)、氮酮衍生物、甘油脂肪酸酯類(lèi)、失水山梨糖醇脂肪酸酯類(lèi)(司盤(pán)系)、聚山梨酸酯類(lèi)(吐溫系)、聚乙二醇脂肪酸酯類(lèi)、聚氧乙烯氫化蓖麻油類(lèi)(HCO系)、糖脂肪酸酯類(lèi)等。
具體地，優(yōu)選辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鯨蠟醇、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、棕櫚酸鯨蠟酯、水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇單酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鯨蠟酯、乳酸乙酯、乳酸丙酯、香葉醇、百里香酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、冰片、d-檸檬烯、異丁子香酚、異冰片、橙花醇、d-1-樟腦、甘油單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、聚山梨酸酯20、丙二醇、一縮二丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、HCO-60、1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環(huán)戊烷-2-酮(以下略稱(chēng)為“焦性硫代癸烷”，特別優(yōu)選月桂醇、1-薄荷醇、丙二醇、焦性硫代癸烷、一縮二丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯。
考慮作為貼劑的充分的滲透性及發(fā)紅、浮腫等對(duì)皮膚的刺激性等，基于粘合層的總組成重量，這些吸收促進(jìn)劑的配合量?jī)?yōu)選為0.01～60重量％，更加優(yōu)選為0.1～40重量％，特別優(yōu)選為0.1～20重量％。
另外，根據(jù)需要，可以使用抗氧化劑、防腐劑、紫外線吸收劑、結(jié)晶防止劑?？寡趸瘎﹥?yōu)選生育酚及其酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、降二氫愈瘡木酸、二丁羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚等。防腐劑優(yōu)選對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯等。紫外線吸收劑優(yōu)選對(duì)氨基苯甲酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸類(lèi)化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物及二噁烷衍生物等。結(jié)晶防止劑優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮等。基于貼劑的粘合層的總組成重量，這些抗氧化劑、防腐劑、紫外線吸收劑、結(jié)晶防止劑的總配合量?jī)?yōu)選15為重量％以下，更加優(yōu)選為10重量％以下。
含有這種粘合層的基質(zhì)型制劑可以采用任意方法制備。例如，將含有藥物的基質(zhì)成分熱熔解，涂布在離型紙或支持體上后，與支持體或離型紙粘合得本制劑。另外，將含有藥物的基質(zhì)成分在甲苯、己烷、乙酸乙酯等溶劑中溶解，在離型紙或支持體上鋪展開(kāi)，干燥除去溶劑后，與支持體或離型紙粘合得本制劑。本發(fā)明的基質(zhì)型制劑只要由粘合性成型體構(gòu)成的粘合層為含有含硼化合物和藥物的上述組成，其他組成及各組成成分的材料可以為任意種類(lèi)。
例如，本發(fā)明的基質(zhì)型制劑，除上述粘合層外，可以由支持它的支持體層及粘合層上設(shè)有的離型紙層構(gòu)成，支持體層可以使用彈性或非彈性支持體。例如可以選自布、無(wú)紡布、聚氨酯、聚酯、聚醋酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、鋁箔或它們的復(fù)合材料。
下面舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明更具體地說(shuō)明。本發(fā)明并不只局限于這些實(shí)施例，可以在不脫離本發(fā)明的技術(shù)思想的范圍內(nèi)進(jìn)行各種變更。實(shí)施例中，“％”全部表示重量％。
實(shí)施例1Duro-TAK(No.387-2287)4.45g(固體成分)89％乙酸乙酯溶液(固體成分濃度50％)肉豆蔻酸異丙酯 0.5g 10％硼酸[甲醇溶液(30mg/ml)] 0.05g 1％總量 5.0g 100％上述組成物中，混合丙烯酸類(lèi)聚合物Duro-TAK(No.387-2287、National Starch & Chemical公司生產(chǎn))與肉豆蔻酸異丙酯，加入2ml乙酸乙酯，攪拌1小時(shí)后，加入硼酸·甲醇溶液，攪拌5分鐘，調(diào)制成粘合層溶液。將其在厚度80μm的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)薄膜(剝離薄膜)的硅酮處理面上鋪展開(kāi)，于100℃下熱交聯(lián)15分鐘，得到80μm的粘合層。再層壓作為支持體的厚度30μm的磨砂處理PET薄膜，使磨砂處理面連接粘合層，得本發(fā)明的基質(zhì)型制劑。這樣得到的制劑于65℃下保存48小時(shí)后，用探針粘合性測(cè)試儀(Probe TackTester)測(cè)定粘著力，結(jié)果為102gF，良好。且將裁剪成25Ф的試驗(yàn)片貼在大臂部，2小時(shí)后剝離時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)皮膚上殘留粘合劑。由該結(jié)果判斷，使用本發(fā)明的粘合劑得到的制劑具有適度的粘著力和凝聚力，具有作為貼劑的性能。
實(shí)施例2Duro-TAK(No.387-2287) 2.9g(固體成分)58％雌二醇 0.2g 4％醋酸炔諾酮 0.35g 7％肉豆蔻酸異丙酯 0.5g 10％聚乙烯吡咯烷酮 1.0g 20％硼酸[甲醇溶液(30mg/ml)] 0.05g 1％總量5.0g 100％上述組成物中，混合雌二醇、醋酸炔諾酮、肉豆蔻酸異丙酯、聚乙烯吡咯烷酮，加入2ml乙醇，攪拌2小時(shí)后，加入Duro-TAK及1ml乙酸乙酯，使溶解，再攪拌3小時(shí)直到成為均勻的溶液。向其中加入硼酸·甲醇溶液，攪拌5分鐘，調(diào)制成粘合層溶液。用與實(shí)施例1同樣的方法將其鋪展開(kāi)，層壓支持體層，得本發(fā)明的基質(zhì)型制劑。這樣得到的制劑于65℃下保存48小時(shí)后，用探針粘合性測(cè)試儀測(cè)定制劑的粘著力，結(jié)果為267gF，良好。且將裁剪成25Ф的試驗(yàn)片貼在大臂部，30分鐘后剝離時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)皮膚上殘留粘合劑。另外，本制劑中的藥物濃度，相對(duì)于投料濃度，分別對(duì)雌二醇、醋酸炔諾酮進(jìn)行實(shí)測(cè)，為100.7％、100.4％，實(shí)質(zhì)上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)交聯(lián)反應(yīng)時(shí)藥物分解。進(jìn)一步研究了本制劑在40℃下的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)1個(gè)月的時(shí)效變化，與初期濃度相比，雌二醇、醋酸炔諾酮得到良好的數(shù)值，分別為99.8％、100.4％。
比較例1Duro-TAK(No.387-2287)4.45g(固體成分)89％肉豆蔻酸異丙酯 0.5g 10％硼酸[THF溶液(5mg/ml)]0.05g 1％總量 5.0g 100％上述組成物中，混合Duro-TAK與肉豆蔻酸異丙酯，攪拌1小時(shí)后，加入硼酸·THF溶液，結(jié)果，混合物的粘性顯著增大，不能成型為片狀。
比較例2Duro-TAK(No.387-2287) 2.9g(固體成分) 58％雌二醇 0.2g4％醋酸炔諾酮 0.35g 7％肉豆蔻酸異丙酯 0.5g10％聚乙烯吡咯烷酮 1.0g20％硼酸[THF溶液(5mg/ml)] 0.05g 1％總量 5.0g100％上述組成物中，混合雌二醇、醋酸炔諾酮、肉豆蔻酸異丙酯、聚乙烯吡咯烷酮，加入2ml THF，攪拌2小時(shí)后，加入Duro-TAK及1ml乙酸乙酯，使溶解，再攪拌3小時(shí)。向其中加入硼酸·THF溶液，混合物的粘性顯著增大，不能成型為片狀。
<粘著力試驗(yàn)>
粘著力的測(cè)定如下進(jìn)行。
測(cè)定方法將各貼劑裁剪成長(zhǎng)寬各1cm的試驗(yàn)片后，用理學(xué)工業(yè)制造的探針粘合性測(cè)試儀(No.1216S)在下述條件下測(cè)定粘性值。
探針?lè)尤?shù)脂粘著時(shí)間1秒下降速度1mm/sec壓粘加重200g<藥物含量試驗(yàn)>
藥物含量的測(cè)定如下進(jìn)行。
測(cè)定方法將各貼劑裁剪成25Ф的試驗(yàn)片后，剝下離型紙，測(cè)定粘合層和支持體的重量的和，將其放入50ml離心沉淀管中，加入40ml乙腈溶液及作為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的10ml 0.05％二苯甲酮乙腈溶液，超聲提取60分鐘。取0.1ml提取液，經(jīng)膜濾器過(guò)濾后，用0.9ml乙腈稀釋?zhuān)褂酶咚僖合嗌V裝置，通過(guò)雌二醇、醋酸炔諾酮及內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的面積比，算出各制劑中的藥物含量。取出藥物提取后的制劑，從支持體除去粘合層，干燥，測(cè)定支持體的重量和粘合層的重量，由該重量和各藥物的含量計(jì)算藥物濃度。
產(chǎn)業(yè)利用性根據(jù)本發(fā)明，可以將滿(mǎn)足粘合性和凝聚性的貼劑等的粘合層成型為任意的形狀，能夠制備藥物的滲透性、藥物安全性等物性也非常優(yōu)良的貼劑。
權(quán)利要求
1.粘合性成型體的制備方法，所述粘合性成型體如下形成含有羥基或羧基的聚合物與選自金屬醇鹽及含硼化合物的1種或2種以上交聯(lián)劑在低級(jí)醇存在下混合后，成型，成型的同時(shí)或成型后，加熱交聯(lián)。
2.基質(zhì)型制劑的制備方法，所述基質(zhì)型制劑如下形成含有羥基或羧基的聚合物與選自金屬醇鹽及含硼化合物的1種或2種以上交聯(lián)劑在低級(jí)醇存在下混合后，將其在薄膜上鋪展成型，然后加熱交聯(lián)，與此同時(shí)或之后層壓支持體。
3.權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中交聯(lián)劑預(yù)先在低級(jí)醇中溶解。
4.權(quán)利要求1～3之任一項(xiàng)所述的制備方法，其中聚合物預(yù)先在低級(jí)醇中溶解。
5.權(quán)利要求1～4之任一項(xiàng)所述的制備方法，其中交聯(lián)官能團(tuán)為羥基，交聯(lián)劑為硼酸。
6.權(quán)利要求1～5之任一項(xiàng)所述的制備方法，其中聚合物為丙烯酸類(lèi)聚合物或甲基丙烯酸類(lèi)聚合物。
7.由權(quán)利要求2～6之任一項(xiàng)所述的方法制備的基質(zhì)型制劑。
8.權(quán)利要求7所述的基質(zhì)型制劑，其中粘合性成型體實(shí)質(zhì)上不含水。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供能夠適當(dāng)控制交聯(lián)反應(yīng)速度、適當(dāng)進(jìn)行粘合性聚合物的成型的粘合性成型體的制備方法。本發(fā)明涉及粘合性成型體的制備方法，所述粘合性成型體如下形成含有羥基或羧基的聚合物與選自金屬醇鹽及含硼化合物的1種或2種以上交聯(lián)劑在低級(jí)醇存在下混合后，成型，成型的同時(shí)或成型后，加熱交聯(lián)。
文檔編號(hào)A61L15/58GK1622835SQ0380277
公開(kāi)日2005年6月1日 申請(qǐng)日期2003年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月25日
發(fā)明者安河內(nèi)崇, 山口登志郎, 立石哲郎, 肥后成人 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社