專利名稱：多不飽和酮類在銀屑病治療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些多不飽和長(zhǎng)鏈酮，特別是在羰基的α位帶有吸電子取代基的酮類在治療銀屑病中的用途。
銀屑病是一種常見的慢性炎性皮膚病?；笺y屑病組織的特征在于表皮及真皮均出現(xiàn)慢性炎癥，其它特征有表皮角質(zhì)細(xì)胞增生、成纖維細(xì)胞激活、花生酸代謝的改變以及白細(xì)胞浸潤(rùn)。
對(duì)銀屑病有效的治療，如環(huán)孢素A、甾族化合物、甲氨蝶呤以及光化學(xué)療法均有免疫抑制作用，由于副作用，這些治療并非理想。因此，科學(xué)家們一直在致力于尋找其它的潛在治療。
在銀屑病組織中已經(jīng)觀察到花生四烯酸及花生酸的水平升高。這表明磷脂酶A2(PLA2)可能參與銀屑病的病理進(jìn)程。
磷脂酶是一組酶，其自膜磷脂sn2位置釋放不飽和脂肪酸。脂肪酸一旦釋放，就被各種酶轉(zhuǎn)變?yōu)樵谏飳W(xué)上非常重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子?；ㄉ南┧岬尼尫艈?dòng)花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)，該級(jí)聯(lián)引起諸如前列腺素的花生酸合成。花生酸在一些生理過程中非常重要，在炎癥中起中樞性的作用。在Inflammation，Vol.18，No.11994中，Andersen等確認(rèn)在患銀屑病的人皮膚中存在一些磷脂酶。
由此相信，磷脂酶酶類的抑制應(yīng)該具有治愈某些炎性疾病的潛力，包括由于與銀屑病表皮及真皮中的花生酸生成及細(xì)胞激活有關(guān)的白三烯生成過高導(dǎo)致的表皮過度增生。
在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2000，2271-2276中，幾種結(jié)構(gòu)不同的化合物被報(bào)道為cPLA2的體外抑制劑。測(cè)試化合物基于(全Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(EPA)及(全Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(DHA)。該文章暗示這些初步研究表明這些化合物顯示具有體外酶抑制劑活性。
然而，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2000，2271-2276中所述化合物未作體內(nèi)測(cè)試，并且無法預(yù)期其體內(nèi)效果。此外，在設(shè)計(jì)治療疾病時(shí)，必須考慮到選擇性。已經(jīng)知道大量的磷脂酶，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，將發(fā)現(xiàn)更多的該類酶。由于磷脂酶控制著很寬范圍的不同細(xì)胞內(nèi)功能，因而有必要開發(fā)這些酶的抑制劑，這些抑制劑選擇性地作用于那些活性需要改變的磷脂酶。由于期望的酶抑制優(yōu)點(diǎn)將被許多不需要的及潛在的危險(xiǎn)副作用所抵消，這些副作用源于非期望的酶抑制，因而，抑制大量磷脂酶的化合物沒有商業(yè)前景。因而，仍然需要找到高選擇性的磷脂酶抑制劑。
本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)，Perkin Transactions文中確認(rèn)的結(jié)構(gòu)有些相似或相同的化合物為IVa PLA酶的選擇性抑制劑，因此，其可作為治療銀屑病的理想候選化合物，而沒有副作用?？紤]到共有23種磷脂酶，而每種酶完成不同的生理病理功能，這種結(jié)果十分令人吃驚的。而且，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物可特別地如通過抑制IVa PLA2降低花生酸的生成。
因而，本發(fā)明一方面提供了通式(I)化合物在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用R-CO-X(I)其中R為C16-24不飽和烴基，任選在羰基的α、β、γ、δ位被選自S、O、N、SO、SO2的一個(gè)或一組雜原子替代，該烴基包括至少5個(gè)不共軛的雙鍵；X為吸電子基團(tuán)。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療銀屑病的方法，該方法包括向動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，例如人，施用有效量的上述通式(I)化合物。
本發(fā)明另一方面提供了上述通式(I)化合物在制備抑制IVa PLA2酶的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明另一方面提供了一種包括上述通式(I)化合物的藥學(xué)組合物。
基團(tuán)R優(yōu)選包括5～7個(gè)雙鍵，優(yōu)選5個(gè)或6個(gè)雙鍵，如5個(gè)不共軛的雙鍵。同時(shí)也優(yōu)選雙鍵不與羰基共軛。
基團(tuán)R中的雙鍵可以是順式或反式構(gòu)型，然而，優(yōu)選大多數(shù)(即至少50％)雙鍵為順式構(gòu)型。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，基團(tuán)R中的所有雙鍵為順式構(gòu)型或除最接近羰基的雙鍵可為反式構(gòu)型外，所有的雙鍵為順式構(gòu)型。
基團(tuán)R可含有16～24個(gè)碳原子，優(yōu)選19～21個(gè)碳原子。
基團(tuán)R可在羰基的α、β、γ、δ位有一個(gè)雜原子或一組雜原子，優(yōu)選在β或γ位。優(yōu)選雜原子為O或S或硫的衍生物，如SO。
具體優(yōu)選的RCOX基團(tuán)為下列化合物
R基團(tuán)可含有多達(dá)3個(gè)選自鹵素或C1-6-烷基的取代基。若含有取代基，優(yōu)選非極性的小基團(tuán)，如甲基。然而，優(yōu)選R基團(tuán)未被取代。
基團(tuán)X為吸電子基團(tuán)。這方面的基團(tuán)包括O-C1-6烷基、CN、CO2-C1-6烷基、苯基、C(Hal)3、C(Hal)2H、CHalH2，其中Hal表示鹵原子，如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，吸電子基團(tuán)為C(Hal)3，特別是CF3。
優(yōu)選用于本發(fā)明的化合物為下述的EPACOCF3、EPASCOCF3及AKH217。
通式(I)的化合物可以使用已知的化學(xué)合成路線制備。可很便利地從商品化的化合物花生四烯酸、EPA或DHA開始合成。將這些化合物的酸性官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)橹T如COCF3可以便利地完成，如可通過將羧基轉(zhuǎn)變?yōu)槠湎鄳?yīng)的酰氯，再在吡啶存在下與三氟乙酸酐反應(yīng)。
向碳鏈引入雜原子也同樣易于完成。例如，起始酸可很方便地被還原為醇，若必要，可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的硫醇。親核的硫醇然后可與基團(tuán)例如BrCH2COCF3反應(yīng)，由此引入羰基及吸電子成分?？稍贘.Chem.Soc.，PerkinTrans 1，2000，2271-2276或J.Immunol.，1998，161，3421找到完整的合成方法。
通式(I)化合物可以使用藥物化學(xué)普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)配制成藥物。因而，化合物可以熟知的賦形劑或載體制劑。
本發(fā)明的藥物也可包括其它傳統(tǒng)的添加劑，如抗氧化劑、防腐劑、著色劑、矯味劑等。
本發(fā)明的藥物可制成片劑、丸劑、散劑、膠囊、乳劑，優(yōu)選制成乳膏劑或軟膏劑。給藥方式可以是任何已知的方式，如經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)粘膜、腸胃外、局部給藥、皮內(nèi)等。然而，優(yōu)選地藥物局部使用，即施用于感染的皮膚。
達(dá)到成功治療的藥量當(dāng)然取決于患者及銀屑病的嚴(yán)重性。劑量可由熟練的藥師便利地確定。
本發(fā)明的化合物可與用于所述目的地其它已知藥物組合使用用于治療銀屑病，這構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明參考下列非限制性實(shí)施例及附圖進(jìn)一步描述如下。


圖1顯示與商品化合物相比較，本發(fā)明的一些化合物對(duì)IVa PLA2酶活性的相對(duì)抑制程度。重組IVa PLA2酶與抑制劑(5μM)預(yù)溫育10分鐘，然后以混合微團(tuán)酶活性測(cè)定方法(mixed-micelle enzyme activity assay)測(cè)定。對(duì)照未用抑制劑預(yù)處理。結(jié)果顯示為對(duì)照組的百分?jǐn)?shù)，為4個(gè)代表性試驗(yàn)中的1個(gè)重復(fù)試驗(yàn)兩次的平均值。
圖2顯示了混合微團(tuán)酶活性測(cè)定中對(duì)IVa PLA2的濃度依賴性抑制。圖B顯示了使用EPACOCF3、EPASCOCF3及AACOCF3對(duì)IVa PLA2逐漸增加的制效果。圖A顯示了使用EPACH(OH)COCF3、DHACOCF3及MAFP對(duì)IVa PLA2逐漸增加的抑制效果。結(jié)果顯示為對(duì)照組的百分?jǐn)?shù)，為2～4個(gè)代表性試驗(yàn)中的1個(gè)重復(fù)試驗(yàn)的平均值。
圖3A顯示了鈣離子載體A23187以濃度依賴的方式刺激[3H]-標(biāo)記脂質(zhì)的細(xì)胞外釋放。HaCaT細(xì)胞以A23187處理1小時(shí)后，以Bond Elut C18柱自細(xì)胞培養(yǎng)基中提取花生四烯酸及花生酸，培養(yǎng)基中[3H]-標(biāo)記的脂質(zhì)以閃爍計(jì)數(shù)。圖中的每個(gè)柱狀圖表示3個(gè)代表性試驗(yàn)中的1個(gè)3重測(cè)定的平均值。
圖3B顯示了鈣離子載體A23187劑量依賴性地刺激生成前列腺素E2(PGE2)的產(chǎn)生，前列腺素為花生四烯酸(AA)經(jīng)環(huán)加氧酶修飾的產(chǎn)物。培養(yǎng)基中的PGE2聚積量用PGE2酶免疫測(cè)定(EIA)。
圖4顯示了脂肪酸衍生物EPACOCF3劑量依賴性地抑制A23187-誘導(dǎo)的PGE2自LPS-刺激的HaCat細(xì)胞中的釋放，其作用比市售的環(huán)加氧酶2選擇性抑制劑NS-398作用更強(qiáng)(IC50值分別為180nM及240nM)。
圖5顯示了TNFα或IL-1β刺激的NF-kB激活被AKH217劑量依賴性地抑制(分別為91％與81％)。
材料與方法材料鈣離子載體A23187、Sigmacoat、3-(4，5-二甲噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)及牛血清白蛋白購(gòu)自Sigma(St.Louis，MO，USA)。磷脂酰膽堿、1-硬脂酰-2-花生四烯酰及[3H]花生四烯酸購(gòu)自Amersham(Buckinghamshire，UK)。鋁片硅膠60、乙酸乙酯、異辛烷及乙酸購(gòu)自Merck(Darmstadt，Germany)。TNFα由Norwegian University of Scienceand Technology，Terje Espevik教授惠贈(zèng)，IL-1β購(gòu)自Roche MolecularBiochemicals。
AACOCF3購(gòu)自BIOMOL(Plymouth Meeting，PA，USA)，及MAFP購(gòu)自Cayman(Ann Arbor，MI，USA)。所有脂肪酸化合物在-80℃在N2中儲(chǔ)存。
細(xì)胞培養(yǎng)自發(fā)永生化人皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞細(xì)胞系HaCaT由Fusenig N.E.教授(Heidelberg，Germany)惠贈(zèng)。細(xì)胞培養(yǎng)于濃度為1g葡萄糖/L的的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基中(DMEM)(Gibco BRL，Life Technologies Ltd，Paisley，Scotland)，該培養(yǎng)基補(bǔ)加入5％胎牛血清(FCS)(HyClone Laboratories，Inc.，Utah，USA)、0.3mg/ml L-谷氨酸(Sigma Chemical Company，St.Louis，Mo，USA)、0.1mg/ml慶大霉素(Sigma)及1μg/ml兩性霉素B(Gibco)。融合細(xì)胞在捕集前以A23187、IL-1β(10mg/ml)或TNFα(10mg/ml)的0.5％(v/v)FCS的溶液處理1小時(shí)。使用傳代40-80次的細(xì)胞。Anthonsen等，J.Biol.Chem.2001，276，30527描述了在轉(zhuǎn)錄因子NF-kB嚴(yán)格控制的條件下，構(gòu)建表達(dá)熒光素酶的HaCat轉(zhuǎn)染子的方法。報(bào)告質(zhì)粒pBIIX包含2拷貝的HIVNF-kB序列，該序列克隆控制Photinus pyralis熒光素酶基因表達(dá)的小鼠fos啟動(dòng)子上游。
EIA檢測(cè)根據(jù)廠家Cayman Chemical，MI，USA的說明。稀釋10倍后進(jìn)行PGE2的檢測(cè)。以Microplate Manager Software(Bio-Rad Laboratory)分析樣本數(shù)據(jù)。
熒光素酶測(cè)定將細(xì)胞接種于24-圓形多孔板上(2.8×105細(xì)胞/孔)。處理的細(xì)胞以磷酸鹽緩沖液洗滌兩遍后裂解，按照廠家說明，使用Luciferase Reporter Assaysystem(Promega)及Tumer Luminometer model TD-20/20(Turner Designs)測(cè)定熒光素酶活性。
(全Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(EPA)及(全Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(DHA)衍生物的合成酶測(cè)定中使用的衍生物如下所示。如J.Immunol.，1998，161，3421的方法制備EPACOCF3。AACOCF3及MAFP購(gòu)自上述供應(yīng)商。其余衍生物如J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2000，2271-2276所述方法制備。
R＝COCF3EPACOCF3R＝COCH3EPACOCH3 R＝COCF3DHACOCF3 R＝COCF3AACOCF3R＝POF-CH3MAFP X＝CF3AKH217 X＝CF3EPASCOCF3 EPACH(OH)CF3cPLA2活性的混合微團(tuán)測(cè)定IV PLA2酶活性源為過量表達(dá)重組人IV PLA2的昆蟲細(xì)胞(10μg IVPLA2蛋白/106細(xì)胞；Bac PAK桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)；CLONTECH Laboratories，Palo Alto，CA，USA)。昆蟲細(xì)胞的胞質(zhì)級(jí)分如Schalkwijk等(1992)Eur.J.Biochem.210，169-176所述方法制備。胞質(zhì)級(jí)分的蛋白質(zhì)含量以Bio-Rad蛋白質(zhì)測(cè)定方法(Bio-Rad Laboratories GmbH，Munich，Germany)檢測(cè)，使用了牛血清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)。在加入底物前10分鐘加入起抑制作用的衍生物。室溫下與抑制劑預(yù)溫育。IV PLA2酶的活性以[14C]-L-3磷脂酰膽堿、1-硬脂酰-2-花生四烯酰作為底物如Wijkander等(Eur.J.Biochem.202，873-880，1991)方法分析。30分鐘后，停止反應(yīng)，離心，氯仿相以N2吹干后重新懸于CHCl3∶MeOH(9∶1，v/v)中。在鋁片硅膠60上用薄層層析(TLC)自磷脂中分離游離的花生四烯酸，展開劑為乙酸乙酯∶異辛烷∶乙酸∶水(55∶75∶8∶100，v/v/v/v)(Gronnich等，J.Clin.Invest.，93，1224-1233，1994)。Phosphor-Imager定量花生四烯酸及磷脂的量，IV PLA2活性用與無抑制劑情況相比用抑制劑孵育導(dǎo)致釋放的花生四烯酸的降低來表示。
花生四烯酸及花生酸的檢測(cè)在細(xì)胞誘導(dǎo)和抑制前24小時(shí)，融合細(xì)胞以1μCi/ml[3H]花生四烯酸培養(yǎng)基進(jìn)行標(biāo)記，培養(yǎng)基補(bǔ)充0.5％(v/v)FCS。約90％的放射性花生四烯酸摻入到細(xì)胞膜中。以培養(yǎng)基洗滌細(xì)胞3次將細(xì)胞外的[3H]花生四烯酸除去。然后將HaCaT細(xì)胞以抑制劑預(yù)溫育1小時(shí)，以鈣離子載體刺激1小時(shí)。收集培養(yǎng)基，離心得澄清液。按照前述Brekke，Cytokine，4，269-280，1992改進(jìn)的Powell，Anal.Biochem.164，117-131，1987所述的方法，以Bond Elut C18十八烷基柱(500mg)(Varian SPP，Harbor City，CA)提取花生四烯酸及花生酸。將標(biāo)本收集于Sigmacoat預(yù)包被的玻璃管中。樣品中的乙酸乙酯以N2完全吹干后，再溶于0.5ml新鮮制備的乙酸乙酯中，取50μl樣品等份(三份)于5ml Ready Protein liquid(Beckman)中進(jìn)行液體β-閃爍計(jì)數(shù)(Beckman LS1701)。
鈣離子載體刺激的HaCaT細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)基中的PGE2量以酶免疫測(cè)定(EIA；Cayman)。測(cè)定是基于游離的PGE2及PGE2-乙酰膽堿脂酶對(duì)有限量的單克隆抗體的競(jìng)爭(zhēng)。在分析PGE2含量前將培養(yǎng)基按1∶10稀釋。樣品的數(shù)據(jù)以Microplate Manager Software(Bio-Rad Laboratory)計(jì)算。
MTT測(cè)定融合細(xì)胞以無血清培養(yǎng)基預(yù)處理1小時(shí)，然后以刺激藥物處理1小時(shí)。4小時(shí)后，如Mosmann[Mosmann T，J.Immunol.Methods 65，55-63，1983]所述的方法，通過在580nm波長(zhǎng)的光密度測(cè)量底物[3-(4，5-二甲噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物]的轉(zhuǎn)變，對(duì)每個(gè)抑制劑濃度都平行測(cè)定9次。
結(jié)果IV PLA2活性為了考察脂肪酸衍生物作為IV PLA2抑制劑的作用，如材料和方法所述，我們以混合微團(tuán)測(cè)定方法，使用重組IV PLA2酶源測(cè)定了IV PLA2活性。前面列出了我們合成的脂肪酸衍生物，以商品化的抑制劑為對(duì)照。EPACOCF3、EPASCOCF3及AKH-217似乎與AACOCF3作為IV PLA2抑制劑具有相同的強(qiáng)度(即75-80％抑制)(圖1)。MAFP及DHACOCF3為較差的IVPLA2抑制劑(分別為50％及30％的抑制)。也測(cè)定了化合物EPACH(OH)CF3，其抑制效果明顯減弱(10％的抑制)。EPACOCH3作為對(duì)照化合物，用甲基替代三氟甲基(CF3)。EPACOCH3沒有抑制效果(圖1)。EPACOCF3、EPASCOCF3及AACOCF3的IC50測(cè)定值分別為2.9±1.9、3.5±0μM及5.8±1.9μM(圖2B)。然而，DHACOCF3、MAFP及EPACH(OH)CF3的IC50測(cè)定值分別為21.3±1.5μM、24±1.4μM及43±7.1μM(圖2A)。
為了觀察時(shí)間曲線是否為線形，在混合微團(tuán)測(cè)定中研究了抑制劑的動(dòng)力學(xué)。在2分鐘時(shí)出現(xiàn)峰值(結(jié)果未給出)，表明抑制劑作用很快。
總而言之，在抑制IVa PLAT方面，EPACOCF3、EPASCOCF3及AKH217似乎與商品化的AACOCF3具有相似或稍高的強(qiáng)度。
花生四烯酸及花生酸檢測(cè)為了在更廣泛的生物系統(tǒng)中評(píng)估EPA及DHA衍生物的效果，我們利用HaCaT細(xì)胞作為模型系統(tǒng)[Sjursen等，Cytokine，12，8，1189-1194，2000]。已闡明鈣離子載體A23187誘導(dǎo)很多細(xì)胞類型釋放花生四烯酸，可能是通過增加細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度而誘導(dǎo)cPLA2與細(xì)胞膜的結(jié)合[Kramer及Sharp，F(xiàn)EBSLett，410，49-53，1997]。在HaCaT細(xì)胞中，離子載體誘導(dǎo)[3H]-標(biāo)記的花生四烯酸的劑量響應(yīng)性釋放(圖3A)。
通過MTT測(cè)定，高于10μM濃度的A23187具有毒性。
評(píng)估我們合成的脂肪酸抑制劑的下一步是測(cè)定HaCaT細(xì)胞中響應(yīng)A23187降低PGE2細(xì)胞外釋放的能力。在開展細(xì)胞實(shí)驗(yàn)前，我們?cè)u(píng)估了抑制劑的毒性。MTT測(cè)定顯示25μM及更高濃度的脂肪酸化合物對(duì)HaCaT細(xì)胞顯示毒性(結(jié)果未給出)。
當(dāng)以LPS(200ng/ml，5％人血清)處理30分鐘后，HaCat細(xì)胞上調(diào)了環(huán)加氧酶2信息的表達(dá)(結(jié)果沒有公布)。當(dāng)以離子載體刺激1小時(shí)時(shí)，PGE2在培養(yǎng)基中累積(圖3B)。比較了脂肪酸衍生物EPACOCF3與cox-2選擇性抑制劑NS-398降低PGE2的生成的活性，PGE2的生成降低源于PGE2前體AA的釋放被阻止。當(dāng)以LPS(200ng/ml，5％人血清)預(yù)處理HaCat細(xì)胞30分鐘后，以不同濃度(0.2-25μM)的任一抑制劑再處理30分鐘，以A23187刺激30分鐘。最后，在細(xì)胞培養(yǎng)基上進(jìn)行PGE2EIA。用相對(duì)于無抑制劑時(shí)PGE2生成的百分?jǐn)?shù)，繪制了劑量反應(yīng)曲線。在圖4中，可以觀察到EPACOCF3在抑制PGE2生成方面遠(yuǎn)比NS-398強(qiáng)(IC50值分別為180nM及240nM)，表明對(duì)底物的奪取比對(duì)環(huán)加氧酶活性的抑制更有效。
為了確定抑制IVa PLA2是否具有生物學(xué)結(jié)果，以促炎細(xì)胞因子IL-1β或TNFα刺激HaCaT細(xì)胞。為了測(cè)定炎癥，分析了轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的激活。我們先期已經(jīng)闡明TNFα或IL-1β激活HaCat細(xì)胞的NF-kB(Thommesen等，J.Immunol.，1998，161，3421)。NF-kB的激活可以熒光素酶的表達(dá)來分析。以TNFα或IL-1β處理穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HaCat-pBIIX細(xì)胞1小時(shí)，提高NF-kB-依賴性表達(dá)(數(shù)據(jù)未給出)。在抑制劑AKH217存在條件下，IL-1β刺激的熒光素酶的表達(dá)被劑量依賴性地抑制達(dá)81％。TNFα刺激的NF-kB激活被AKH217劑量依賴性抑制達(dá)91％(圖5)，因而，可以證實(shí)我們合成的脂肪酸抑制劑可用于抑制炎性反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用R-CO-X (I)其中R為C16-24不飽和烴基，任選在羰基的α、β、γ、σ位被選自S、O、N、SO、SO2的一個(gè)或一組雜原子替代，該烴基包括至少5個(gè)不共軛的雙鍵；X為吸電子基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中烴基含有5～7個(gè)雙鍵。
3.權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中烴基含有5個(gè)雙鍵。
4.權(quán)利要求1～3所述的應(yīng)用，其中雙鍵與羰基不共軛。
5.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所有的雙鍵為順式構(gòu)型。
6.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中除最鄰近羰基的雙鍵外，所有的雙鍵為順式構(gòu)型。
7.權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中R基團(tuán)包括19～21個(gè)碳原子。
8.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中R基團(tuán)在羰基的β或γ位包括一個(gè)雜原子或一組雜原子。
9.權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中該雜原子或雜原子基團(tuán)為O、S或SO。
10.權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中RCOX為
11.權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中X為O-C1-6烷基、CN、CO2-C1-6烷基、苯基、CHal3、CHal2H、CHalH2，其中Hal表示鹵原子。
12.權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中X為CHal3。
13.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中RCOX為 或
14.一種治療銀屑病的方法，該方法包括向動(dòng)物施用有效量的通式(I)化合物R-CO-X(I)其中R為C16-24不飽和烴基，任選在羰基的α、β、γ、δ位被選自S、O、N、SO、SO2的一個(gè)或一組雜原子替代，該烴基包括至少5個(gè)不共軛的雙鍵；并且X為吸電子基團(tuán)。
15.通式(I)化合物在制備抑制酶IVa PLA2的藥物中的應(yīng)用R-CO-X (I)其中R為C16-24不飽和烴基，任選在羰基的α、β、γ、δ位被選自S、O、N、SO、SO2的一個(gè)或一組雜原子替代，該烴基包括至少5個(gè)不共軛的雙鍵；X為吸電子基團(tuán)。
16.一種藥學(xué)組合物，包括通式(I)化合物及可藥用賦形劑R-CO-X(I)其中R為C16-24不飽和烴基，任選在羰基的α、β、γ、δ位被選自S、O、N、SO、SO2的一個(gè)或一組雜原子替代，該烴基包括至少5個(gè)不共軛的雙鍵；X為吸電子基團(tuán)。
全文摘要
銀屑病是一種常見的慢性炎性皮膚病。本發(fā)明提供了通式R－CO－X(I)化合物在制備治療銀屑病藥物中的應(yīng)用(其中R為C
文檔編號(hào)A61K31/275GK1678323SQ03802899
公開日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2003年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月29日
發(fā)明者貝里特·約翰森, 馬里特·安索恩森, 溫徹·朱爾森, 安妮·K·霍爾梅德, 拉斯·斯卡特博爾 申請(qǐng)人:埃維克辛公司