專利名稱：組合物內(nèi)在或相關(guān)的改進(jìn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，特別涉及用于治療反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性潰瘍的組合物，或者用作一種可持續(xù)釋放或定向轉(zhuǎn)運(yùn)的組合物。
背景技術(shù)：
反流性食管炎是指胃部少量的液體、食物和/或膽汁酸反流入食管下部后引起的食管炎癥，伴隨疼痛，可表現(xiàn)為燒心感。
一種治療反流性食管炎的方法是使用一種制劑，該制劑與胃酸接觸后形成漂浮在胃內(nèi)容物的表面的含二氧化碳的、凝膠狀的泡沫或筏。當(dāng)反流發(fā)生時，這些筏先于胃內(nèi)容物到達(dá)食管，這樣就保護(hù)了食管粘膜免遭進(jìn)一步的刺激。已知的這類制劑包括含有藻酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀和碳酸鈣的液體制劑。所述組合物可以購買到，商標(biāo)為GAVISCON和GAVISCON ADVANCE，并在GB-A-1,524,740和WO 95/11668的專利申請說明書中有所描述。
所述制劑還包括例如粉末或片劑形態(tài)的固體制劑，也以GAVISCON為商標(biāo)出售。這類制劑含有藻酸、碳酸氫鈉和碳酸鈣。藻酸、碳酸氫鹽和碳酸鹽在口腔的液體環(huán)境下反應(yīng)形成藻酸鹽泡沫后被吞咽，在胃部的酸性環(huán)境下，藻酸鹽又轉(zhuǎn)化為不可溶的藻酸形式，然后形成漂浮在胃內(nèi)容物表面的筏。
已發(fā)現(xiàn)吞咽能夠在口腔內(nèi)形成泡沫的固體組合物并非易事，而且這有時會令人不快。為了提供一種不起泡沫的固體組合物，我們嘗試用藻酸鹽替代藻酸。然而我們發(fā)現(xiàn)服用這種新組合物時，口腔內(nèi)感到極度不適。這是由于藻酸鹽粘性很高，致使組合物粘附在上腭等處，尤其是牙齒。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚訝的是，在所述組合物中加入另一種組分，可以降低其粘稠度、改善口感。
因此，本發(fā)明提供了一種固態(tài)的、可攝入的組合物，該組合物含有a.藻酸鹽；b.碳酸氫鹽和/或碳酸鹽；和c.C2-C5的多元醇或分子量至少為6000的聚(C2-C5亞烷基二醇)。
由于本發(fā)明的組合物含有藻酸鹽而不含藻酸，因此比目前以GAVISCON為商標(biāo)出售的片劑起泡更少，而且口感良好、不再粘附在牙齒上，這一特性和不含多元醇或聚亞烷基二醇的組合物類似。
本發(fā)明所述的組合物含有一種藻酸鹽，其可為任何一種藻酸鹽，但是以使用堿金屬藻酸鹽為佳，如藻酸鈉或藻酸鉀。優(yōu)選使用低粘度的藻酸鹽。所述低粘度的藻酸鹽是采用如下粘度測量方法測定的10％重量體積比的藻酸鹽水溶液的粘度在200至1,500mPa.s之間的常規(guī)級別的藻酸鹽，所述粘度測量方法如下采用Brookfield RVT粘度計，以3號轉(zhuǎn)子、每分鐘轉(zhuǎn)速為20和20℃環(huán)境的條件測量。FMC BioPolymer公司的Protanal LFR 5/60就是一種可以購買到的、具有適當(dāng)?shù)驼扯鹊脑逅徕c。然而，也可以采用高粘度的藻酸鹽。所述高粘度的藻酸鹽是采用如下粘度測量方法測定的1％重量體積比的藻酸鹽水溶液的粘度在500mPa.s之上的常規(guī)級別的藻酸鹽，所述粘度測量方法如下采用Brookfield RVT粘度計，以3號轉(zhuǎn)子、每分鐘轉(zhuǎn)速為20和20℃環(huán)境的條件測量。FMCBioPolymer公司的Protanal SF200就是一種可以購買到的、具有適當(dāng)高粘度的藻酸鈉。
基于組合物的總重量，本發(fā)明的組合物通常含有2重量％至90重量％的藻酸鹽，優(yōu)選5重量％至50重量％的藻酸鹽。
本發(fā)明所述的組合物還含有碳酸氫鹽和/或碳酸鹽。所述碳酸氫鹽可以是堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，和堿土金屬碳酸氫鹽。也可以采用一種或兩種或更多不同種類的碳酸氫鹽。碳酸鹽可以是堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)和堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鈣和碳酸鎂)，也可以是碳酸鋁和混合堿金屬碳酸鹽(如甘氨酸鈉碳酸鹽)。也可以采用一種或兩種或更多不同種類的碳酸鹽。而且，一種或一種以上碳酸氫鹽可以和一種或一種以上碳酸鹽混合使用，尤其以碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀與碳酸鈣合用為佳。
所述碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的使用量是能夠提供足夠量的氣體(二氧化碳)以使藻酸鹽與胃酸接觸生成的凝膠在胃內(nèi)漂浮的量。這種凝膠狀的碳酸鹽泡沫筏的強(qiáng)度和厚度與多種因素有關(guān)，例如，碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的相對含量以及藻酸鹽的級別。
在本發(fā)明所述的組合物中，如果單獨使用碳酸氫鹽，則其含量通常在1.5重量％至35重量％之間，優(yōu)選為2重量％至15重量％，最優(yōu)選為3重量％至10重量％；如果單獨使用碳酸鹽，則其含量通常在0.2重量％至55重量％之間，優(yōu)選為0.5重量％至10重量％，最優(yōu)選為1重量％至4重量％。
優(yōu)選本發(fā)明的組合物同時使用碳酸氫鹽和碳酸鹽，其各自含量為1重量％至20重量％，例如二者的總量為1重量％至40重量％，優(yōu)選為1重量％至12重量％。組合物中碳酸氫鹽和碳酸鹽的量可大致相等，也可以是碳酸氫鹽比碳酸鹽多一些。碳酸氫鹽與碳酸鹽的重量比可約在1∶1和2∶1之間。
本發(fā)明所述的組合物中也含有C2-C5的多元醇或聚(C2-C5亞烷基二醇)。合適的多元醇含有2、3、4或5個碳原子，并含有2個或2個以上羥基如2、3、4或5個羥基。合適的化合物的例子是乙二醇、丙二醇、丙三醇和赤蘚糖醇。
聚(C2-C5亞烷基二醇)優(yōu)選是聚乙二醇或聚丙二醇。聚亞烷基二醇可含有任意數(shù)量的亞烷基二醇單位，例如分子量至少為6000。在室溫下(20℃)，聚亞烷基二醇可以呈液態(tài)或固態(tài)。優(yōu)選使用固態(tài)形式，尤其以自由流動的粉末為佳，因為這樣有利于操作和混合。
本發(fā)明所述的組合物中，通常多元醇或聚(C2-C5亞烷基二醇)的含量為1重量％至50重量％，優(yōu)選為1重量％至15重量％，再優(yōu)選為1.5重量％至10重量％，最優(yōu)選為2重量％至6重量％。
本發(fā)明所述的組合物中，多元醇或聚(C2-C5亞烷基二醇)與藻酸鹽的重量比，可以是2∶1至1∶25，優(yōu)選是1∶4至1∶12.5。
本發(fā)明所述的組合物還可能含有更多的、可任意選擇的組分。
例如，本發(fā)明所述組合物優(yōu)選含有二價和/或三價金屬離子，這些金屬離子增強(qiáng)了形成于胃內(nèi)的泡沫筏的強(qiáng)度。適合的金屬離子是鈣離子和鋁離子。這些離子可由碳酸氫鹽和/或碳酸鹽提供，但如果需要也可含有其他陰離子。例如，鈣離子的合適來源是碳酸鈣、乳酸鈣、氯化鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、酒石酸鈣或檸檬酸鈣；鋁離子的合適來源是碳酸鋁、乳酸鋁、氨基乙酸鋁或磷酸鋁、碳酸鋁鎂、氫氧化鋁或氫氧化鎂鋁、堿式碳酸鋁鈉或硅酸鋁鈉。如果使用所述離子，則按重量計，每500份藻酸鹽，優(yōu)選加入8至800份鈣離子，或優(yōu)選加入2至500份鋁離子。
本發(fā)明所述組合物也可能含有一種防腐劑，以防被微生物污染并進(jìn)而變質(zhì)。合適的防腐劑可以是對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯以及它們的鹽。采用聯(lián)合使用的方式則更為合適，如甲酯和丙酯聯(lián)用，或乙酯和丁酯聯(lián)用。本發(fā)明所述的組合物并非必須加入所述防腐劑，但如果加入，則應(yīng)該按照不超過組合物總重量的0.5重量％的比例加入防腐劑。
本發(fā)明所述的組合物也可能含有一種或一種以上著色劑、甜味劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)組分和填充劑。如果希望本發(fā)明所述組合物可以起到持續(xù)釋放的效果，則至少需含有一種適于特異性轉(zhuǎn)運(yùn)至胃的活性組分，例如一種藥物。這種藥物可以是鎮(zhèn)痛藥(如，撲熱息痛(sucacetaminophen)、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、酮洛芬、水楊酸膽堿、芐達(dá)明、丁丙諾啡、氫化可的松、倍他米松)，解充血藥(如，偽麻黃堿、去氧腎上腺素、羥甲唑啉、賽洛唑啉)，止咳藥(如右美沙芬、可待因、弗絡(luò)可啶(pholocodine))，祛痰藥(如，愈創(chuàng)木酚甘油醚、n-乙酰半胱氨酸、溴已新)，消毒防腐藥(如，三氯生、氯二甲酚、戊間甲酚、己雷瑣辛、二氯芐醇、芐醇)，心血管藥(如，三硝酸甘油酯)，局部麻醉藥(如，苯佐卡因、利多卡因)，抗酸藥(如，碳酸鈣、碳酸氫鈉、三硅酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鎂鋁)，治療潰瘍藥(如，甘珀酸、硫糖鋁、西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、奧美拉唑、泮托拉唑)，抗組胺藥(如，氯雷替定(loratidine)、特非那定、苯海拉明、氯苯羥基胺(chlorphenhydramine)、曲普立啶、阿伐司汀)，止吐藥(如，丙氯拉嗪、舒馬曲坦)，腸功能調(diào)節(jié)藥(如，地芬諾酯、洛哌丁胺、番瀉葉苷)，抗真菌藥(如，克霉唑)，抗微生物藥和抗生素(如，夫沙芬凈、短桿菌素)。
盡管藻酸可在口腔內(nèi)形成不希望有的泡沫而不推薦使用，但是本發(fā)明所述的組合物也可能含有該物質(zhì)。
本發(fā)明所述的組合物可以呈現(xiàn)為任何固體形態(tài)。例如，可以是片劑如可咀嚼的藥片，也可以是可咀嚼的膠狀物、糖果，如軟糖、高溫熬制的糖果，或者微粒或顆粒狀物，如自由流動的散?；虬b好的膠囊如軟膠囊或硬膠囊。
本發(fā)明所述的組合物可以用于治療人類或動物的治療方案之中，尤其可以用于治療反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性潰瘍，或者用作一種可持續(xù)釋放或定向轉(zhuǎn)運(yùn)的組合物。
本發(fā)明所述組合物可以用于制造一種藥物，該藥物用于治療反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性潰瘍，或者用作一種可持續(xù)釋放或定向轉(zhuǎn)運(yùn)的組合物。
本發(fā)明所述組合物可以用于治療反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性潰瘍的治療方案之中，或者用作可持續(xù)釋放或定向轉(zhuǎn)運(yùn)的組合物。該治療方案包括使需要或很可能需要的患者口服有效劑量的所述組合物。
本發(fā)明所述組合物的使用劑量通常為每劑100至2000毫克藻酸鹽。
本發(fā)明所述組合物可以通過簡單地混合各組分而得到，然而更為適合的方法是，先以微粒形態(tài)混勻各組分，然后使用一種合適的成粒劑使其顆粒化或成團(tuán)。所述成粒劑可以是水或C2-C4的醇，如乙醇或異丙醇，也可以是這些物質(zhì)的混合物。使用自然形態(tài)為固態(tài)的聚乙二醇(PEG)作為成粒劑尤為合適。也可以將呈液態(tài)的聚乙二醇作為成粒劑使剩余組分顆?；Ｒ部梢圆捎闷渌闪Ｕ澈蟿?，例如聚維酮，這是一種纖維素衍生物，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)或淀粉糊。優(yōu)選淀粉糊使用水作為成粒溶劑，而聚維酮通常與作為成粒溶劑的乙醇或異丙醇合用。令我們驚奇的是，在實施濕法造粒時，即使多元醇或聚亞烷基二醇減量，也可以得到滿意的口感。在通常的造粒過程中，多元醇或聚亞烷基二醇與藻酸鹽的重量比約為1∶1。然而，在濕法造粒時，多元醇或聚亞烷基二醇與藻酸鹽的重量比降至低于0.25∶1，甚至低于0.15∶1時仍可得到滿意的口感。
在顆?；罂梢约尤胍环N或一種以上組分，尤其是多元醇或聚亞烷基二醇，盡管增加這些組分的含量是為了獲得滿意的口感，但這仍然不是優(yōu)選的。因為人體攝入該類物質(zhì)的量是被管理機(jī)構(gòu)所限制的，所以應(yīng)該避免加入過多的多元醇或聚亞烷基二醇。
本發(fā)明所述組合物優(yōu)選的制備過程是這樣的，將藻酸鹽、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽和多元醇或聚亞烷基二醇一起顆粒化，在進(jìn)一步混合其他組分前進(jìn)行干燥和過篩。也可以采用其他制備方法，例如，在加入其他組分前只顆?；逅猁}和多元醇或聚亞烷基二醇。
具體實施例方式
本發(fā)明在下列實施例中有進(jìn)一步的描述。
實施例實施例1在高速剪切攪拌機(jī)中，將下列顆粒狀組分(每種顆粒組分最大顆粒尺寸為1毫米)混合1分鐘藻酸鈉LFR 5/60250克碳酸氫鈉 133.5克碳酸鈣80克聚乙二醇20,00030克然后，以75毫升蒸餾后的去離子水作為成粒劑，將所述混合物在制粒機(jī)中顆粒化。
得到的顆粒在40℃條件下、使用流化床式干燥機(jī)干燥20分鐘，然后在Quadro Comill整粒機(jī)中研磨并依次以610微米和457微米孔徑的篩網(wǎng)過篩。研磨過篩后的顆粒再與下列組分在低速剪切桶混機(jī)中混合5分鐘甘露醇522.75克交聚維酮(一種分散劑) 55克調(diào)味劑1 5.5克調(diào)味劑2 1.1克乙酰舒泛鉀5.5克阿司帕坦 1.65克最后，加15克硬脂酸鎂到桶混機(jī)中，繼續(xù)攪拌2分鐘。
將攪拌后的顆粒壓制成藥片，每片含250毫克或500毫克藻酸鈉。該藥片具有光滑的輕度耐嚼的質(zhì)地，而無明顯塞牙或粘性殘余物。
實施例2除了以下組分不同以外，制備250毫克和500毫克藥片的制作過程與實施例1的相同藻酸鈉LFR 5/60250克碳酸氫鈉 133.5克碳酸鈣80克聚乙二醇20,00030克甘露醇516.5克交聚維酮 55克調(diào)味劑10克阿司帕坦 10克硬脂酸鎂 15克比較例1和實施例3至7為了說明聚亞烷基二醇對提高組合物的口感的作用，進(jìn)行了如下對比試驗。
制備了下列組合物

比較例2和實施例8按以下方法制備的藥片用于評估其口感。

制作過程一個批次的制作量為550克。
1.除了硬脂酸鎂以外，使用Turbula T2C桶混機(jī)混合所述組分5分鐘。
2.加入硬脂酸鎂，繼續(xù)混合2分鐘。
3.用裝備有16毫米熔結(jié)環(huán)氧涂層防腐(FBE)沖頭的Riva Piccola壓片機(jī)，將所述組合物壓制成藥片。
不含聚乙二醇的比較例2的組合物所壓制成的藥片的質(zhì)量不佳，可見疊片結(jié)構(gòu)和蓋層結(jié)構(gòu)。
在實驗室中對這些藥片的感官性狀進(jìn)行了鑒定

為了檢驗泡沫筏的形成特性及其外觀，4片粉碎的藥片(總計1克藻酸鈉)在37℃條件下與20毫升水混勻，然后倒入一個盛有150毫升0.1摩爾每升濃度鹽酸的250毫升燒杯中。觀察到在酸性溶液表面形成的凝膠狀的、連續(xù)泡沫狀的、漂浮的筏持續(xù)存在了超過30分鐘。
兩種配方所制的組合物都可以快速形成漂浮的泡沫筏，在燒杯內(nèi)液體表面呈連續(xù)分布，并且較難破裂。并沒有觀察到兩種配方制作的組合物之間存在差別。
因此，在所述組合物中加入聚乙二醇，對改善口感有顯著作用，而且不影響形成反流抑制性泡沫筏的能力。
實施例9制作包含下列組分的藥片。
藻酸鈉LFR 5/60 250.00毫克碳酸氫鈉133.50毫克碳酸鈣 80.00毫克甘露醇 516.50毫克聚乙二醇20000 30.00毫克交聚維酮55.00毫克薄荷味調(diào)味劑10.00毫克甜味劑 10.00毫克硬脂酸鎂15.00毫克藥片重量1100毫克制作過程1.顆粒組分1.1 將藻酸鈉LFR 5/60、碳酸氫鈉、碳酸鈣和聚乙二醇20000加入到食物攪拌器的碗中(裝配有大碗的Magimix 3000攪拌器)。
1.2 開動攪拌器混合粉末2分鐘。
1.3 噴水使之顆?；铀恳约磳⑿纬蓾駶櫟膱F(tuán)塊為宜(大約70至110克水)。
1.4 在流化床式干燥機(jī)(Aeromatic Strea 1)上以入口空氣溫度為40℃的條件干燥顆粒。
1.5 在裝配有457微米孔徑篩網(wǎng)的Quadro Comil整粒機(jī)中過篩干燥后的顆粒。
1.6 用850微米孔徑的篩網(wǎng)過篩顆粒。
2.混合成藥組分2.1 除硬脂酸鎂以外，將顆粒和適當(dāng)量的剩余組分翻滾混合5分鐘。
2.2 加入硬脂酸鎂，繼續(xù)翻滾混合2分鐘。
3.制成藥片3.1 使用裝備有16毫米FBE沖頭的Riva Piccola臺式可旋轉(zhuǎn)藥片沖壓機(jī)，將得到的藥片組合物壓制成藥片。
用濕法造粒比實施例8中的干法造粒使用的聚乙二醇用量少，但卻依然保持了可接受的口感。
實施例10使用下列組分制作藥片，制作過程如實施例9所述。
藻酸鈉LFR 5/60(不含山梨醇) 500.00毫克碳酸氫鉀，中等顆粒 100.00毫克碳酸鈣 100.00毫克聚乙二醇20,000 60.00毫克甘露醇 1260.00毫克交聚維酮 110.00毫克薄荷味調(diào)味劑 20.00毫克甜味劑 20.00毫克硬脂酸鎂 30.00毫克合計 2200.00毫克用22毫米平面斜角邊模具制成的藥片重500毫克。
這些藥片具有令人滿意的口感，其泡沫筏形成特性和質(zhì)地至少和實施例9的藥片一樣好。
實施例11重復(fù)實施例10的步驟，但使用如下組分藻酸鈉LFR 5/60 250克碳酸氫鈉 133.5克碳酸鈣 80克聚乙二醇 20,00030克甘露醇 571.5克薄荷味調(diào)味劑 10克甜味劑 10克硬脂酸鎂 15克即使不含交聚維酮，但是制作出的藥片仍被認(rèn)為比實施例10的藥片具有更好的口感。
實施例12至17使用下列組分制作藥片

實施例18使用下列組分制作藥片

權(quán)利要求
1.一種固態(tài)的、可攝入的組合物，該組合物含有a.藻酸鹽；b.碳酸氫鹽和/或碳酸鹽；和c.C2-C5的多元醇或分子量至少為6,000的聚(C2-C5亞烷基二醇)。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的聚亞烷基二醇是聚乙二醇。
3.如任一上述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的藻酸鹽是藻酸鈉。
4.如任一上述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的碳酸氫鹽是碳酸氫鈉。
5.如任一上述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的碳酸鹽是碳酸鈉。
6.如任一上述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的組合物為片劑。
7.如任一上述權(quán)利要求所述的組合物，該組合物用于治療人類或動物的治療方案之中。
8.如權(quán)利要求1至6任一項所述的組合物，該組合物用于治療反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性潰瘍，或者用作一種可持續(xù)釋放或定向轉(zhuǎn)運(yùn)的組合物。
9.如權(quán)利要求1至6任一項所述的組合物在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物用于治療反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性潰瘍，或者用作一種可持續(xù)釋放或定向轉(zhuǎn)運(yùn)的組合物。
10.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的組合物在治療反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性潰瘍，或者用作一種可持續(xù)釋放或定向轉(zhuǎn)運(yùn)的組合物中的應(yīng)用。
11.一種治療反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性潰瘍的方法，或者用于持續(xù)釋放或定向轉(zhuǎn)運(yùn)一種組合物的方法，該方法包括使需要或很可能需要的患者口服有效劑量的如權(quán)利要求1至6任一項所述的組合物。
12.如權(quán)利要求1至6任一項所述的組合物的制備方法，該方法包括混合藻酸鹽、碳酸氫鹽和/或碳酸鹽和多元醇或聚亞烷基二醇。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中用濕法造粒使組分共同顆?；?br> 14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中多元醇或聚亞烷基二醇與藻酸鹽的重量之比小于0.25∶1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種固態(tài)的、可攝入的組合物，該組合物含有a)藻酸鹽；b)碳酸氫鹽和/或碳酸鹽；和c)C
文檔編號A61K47/02GK1630523SQ03803676
公開日2005年6月22日 申請日期2003年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月12日
發(fā)明者索菲·歐赫涅·阿克斯福德, 保羅·A·迪克森, 伊恩·G·喬利夫, 羅爾夫·米沃爾, 保羅·馬歇爾 申請人:雷克特本克斯?fàn)柋＝?英國)有限公司