專利名稱：新型吡啶－和嘧啶－衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及吡啶-和-嘧啶衍生物，它們的制備，和它們作為藥物的用途。尤其是，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中X為N或C-R5；R1和R2獨立為氫或低級烷基；R3為雜環(huán)基；獨立地被低級烷基、全氟-低級烷基、氨基、低級烷氧基或鹵素一-、二-或三-取代的雜環(huán)基；芳基；或獨立地被鹵素、低級烷基、氨基、低級烷氧基或全氟-低級烷基一-、二-或三-取代的芳基；R4為低級烷基；低級烷氧基；低級烷硫基；雜環(huán)基；獨立地被低級烷基、低級烷氧基、全氟-低級烷基、氨基或鹵素一-、二-或三-取代的雜環(huán)基；芳基；或獨立地被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氨基或全氟-低級烷基一-、二-或三-取代的芳基；芳氧基低級烷基或環(huán)烷基；R5為氫或低級烷基；及其藥用鹽。
二肽基肽酶IV(EC.3.4.14.5，下文簡稱為DPP-IV)涉及調節(jié)若干激素的活性。具體地說，DPP-IV快速有效地降解胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，該激素是胰島素產(chǎn)生和分泌的最有效的刺激劑之一。DPP-IV的抑制能夠強化內源性GLP-1的效果，導致血漿胰島素濃度升高。對于葡萄糖耐量受損以及II型糖尿病患者，較高的血漿胰島素濃度將緩和危險的高血糖癥，由此降低組織損傷的風險。DPP-IV抑制劑已表明可作為治療糖耐量損傷和II型糖尿病(例如Vilhauer，WO98/19998)的候選藥物。本領域的其它相關狀況在WO 99/38501，DE 19616486，DE 19834591，WO 01/40180，WO 01/55105，US6,110,949，WO 00/34241和US 6,011,155中有所描述。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能夠非常有效地降低血糖水平的新型DPP-IV抑制劑。本發(fā)明的化合物用于治療和/或預防糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，和/或糖耐量損傷，以及其它疾病，其中通常由DPP-IV滅活的肽的作用的增加獲得治療益處。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物還可以用于治療和/或預防肥胖，腸疾病(Bowl disease)，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎(Morbus Crohn)，和/或代謝綜合癥。而且本發(fā)明的化合物可以用作利尿劑，用于治療和/或預防高血壓。出乎意料地是，本發(fā)明的化合物與本領域已知的其它DPP IV抑制劑相比，在例如藥代動力學和生物利用度方面表現(xiàn)改進的治療和藥理學性質。
除非另有說明，下列定義用于解釋和定義在本文中用于描述本發(fā)明的多個術語的含義和范圍。
在本文中，術語″低級″用于表示由1至6個，優(yōu)選1至4個碳原子組成的基團。
術語″鹵素″是指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟，溴和氯。最優(yōu)選的鹵素是氯。
術語“烷基”，單獨或與其它基團結合，是指1-20個碳原子，優(yōu)選1-16個碳原子，更優(yōu)選1-10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。術語“低級烷基”，單獨或與其它基團結合，是指1-6個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術語進一步示例為如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等等。優(yōu)選的低級烷基殘基為甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。
術語″全氟-低級烷基″是指其中低級烷基的全部氫原子都被氟取代或置換的低級烷基。其中優(yōu)選的全氟-低級烷基為三氟甲基，五氟乙基和七氟丙基，特別優(yōu)選三氟甲基。
術語“烷氧基”是指基團R’-O-，其中R’是烷基。術語“低級-烷氧基”是指基團R’-O-，其中R’是低級烷基。低級烷氧基的實例例如有甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基和己氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
術語″低級烷硫基″是指基團R′-S-，其中R′是如上定義的低級烷基。
術語″環(huán)烷基″是指1至6個，優(yōu)選3至5個碳原子的一價碳環(huán)基。該術語進一步示例為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)丙基。
術語“雜環(huán)基”表示飽和的、不飽和的或芳香一價5-至7-元單環(huán)，9-元雙環(huán)或13-元三環(huán)基團，其具有至少一個選自氮、硫和氧的雜原子，或其組合。雜環(huán)基殘基的實例是吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，異噁唑基，吡唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噁三唑基，噻三唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基，氮雜環(huán)庚烷基，和嗎啉代。所述雜環(huán)基殘基可以獨立地被鹵素，氨基，全氟-低級烷基，低級烷基或低級烷氧基，優(yōu)選被低級烷基或低級烷氧基一-、二-或三-取代。
術語“芳基”表示芳香一價單-或多環(huán)基，如苯基和萘基，優(yōu)選苯基，其可任選獨立地被下列基團一-、二-或三-取代低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基或全氟-低級烷基，優(yōu)選低級烷基，低級烷氧基和鹵素。
術語“芳氧基低級烷基”表示如上定義的芳基通過氧基連接到低級亞烷基，即芳基-O-R，其中R為低級亞烷基。
術語“藥用鹽”包含式(I)的化合物與無機或有機酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水楊酸，對甲苯磺酸等的鹽，其對活的生物體無毒。優(yōu)選的與酸成的鹽為甲酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，尤其優(yōu)選鹽酸鹽。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1是低級烷基，優(yōu)選甲基和異丙基。在一個優(yōu)選實施方案中，R1是氫。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R2是低級烷基，優(yōu)選甲基。在一個優(yōu)選實施方案中，R2是氫。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X是N。在另一個實施方案中，X是C-R5。優(yōu)選X是N。
在一個實施方案中，R3是雜環(huán)基，如吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，異噁唑基，吡唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噁三唑基，噻三唑基，噠嗪基，吡嗪基，吡咯烷基，氮雜環(huán)庚烷基和嗎啉代，其中雜環(huán)基殘基可以任選獨立地被低級烷基、低級烷氧基、全氟-低級烷基、氨基或鹵素，優(yōu)選地被低級烷基、低級烷氧基或鹵素一-、二-或三-取代。優(yōu)選的雜環(huán)基殘基R3為未取代的噻吩基和未取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基。在一個優(yōu)選實施方案中，R3是芳基，優(yōu)選苯基，其任選獨立地被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氨基或全氟-低級烷基，優(yōu)選地被鹵素、低級烷基、全氟-低級烷基或低級烷氧基鄰-、間-和/或對-，優(yōu)選地鄰-和對-位取代。最優(yōu)選的殘基R3為2，4-二氯-苯基。
在一個實施方案中，R4是芳基，如苯基或萘基，優(yōu)選苯基。苯基殘基R4可以任選獨立地被鹵素、氨基、低級烷基、全氟-低級烷基或低級烷氧基，優(yōu)選地被鹵素如氟、低級烷基如甲基或低級烷氧基如甲氧基鄰-、間-和/或對-位取代。萘基殘基R4優(yōu)選為未取代的或被低級烷氧基如甲氧基一-取代的。在另一個實施方案中，R4是低級烷氧基，優(yōu)選甲氧基。在又一個實施方案中，R4是低級烷基。優(yōu)選的低級烷基殘基R4為甲基和異丙基。在另一個實施方案中，R4是環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基。在另一個實施方案中，R4是低級烷硫基，優(yōu)選甲硫基。在另一個實施方案中，R4是雜環(huán)基。優(yōu)選的雜環(huán)基殘基R4為吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，異噁唑基，吡唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噁三唑基，噻三唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基，氮雜環(huán)庚烷基，和嗎啉代。更優(yōu)選的是吡啶基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，吡咯烷基，氮雜環(huán)庚烷基和嗎啉代。所述雜環(huán)基殘基可任選獨立地被鹵素、氨基、全氟-低級烷基、低級烷基或低級烷氧基，優(yōu)選地被低級烷基或低級烷氧基一-、二-或三-取代，優(yōu)選一-或二-取代。在又一個實施方案中，R4是芳氧基低級烷基。優(yōu)選的芳氧基低級烷基是苯氧基低級烷基，其中苯基被鹵素取代。最優(yōu)選的芳氧基低級烷基是4-氟苯氧基甲基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R5是低級烷基，優(yōu)選甲基。在另一個實施方案中，R5是氫。
按照本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式I的那些化合物，其中X為N，R1和R2為氫，R3為如上定義的芳基殘基，優(yōu)選苯基殘基，其獨立地被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基或全氟-低級烷基鄰-和對-位取代，最優(yōu)選為2，4-二氯-苯基，和R4是烷氧基，優(yōu)選甲氧基，烷硫基，優(yōu)選甲硫基，芳基，優(yōu)選苯基殘基，其可任選獨立地被如上所定義的，優(yōu)選地被鹵素如氟、低級烷基如甲基或低級烷氧基如甲氧基鄰-、間-和/或對-位取代，或如上所定義的雜環(huán)基殘基，優(yōu)選吡咯烷基或氮雜環(huán)庚烷基。
優(yōu)選的通式(I)化合物選自下組5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-對甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-鄰甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-間甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二甲基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(1H-吲哚-2-基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-間甲苯基-嘧啶-4-基胺，2-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，
5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(4-氯-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-環(huán)丙基-6-苯基-嘧啶-4-基胺5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-對甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(3-氯-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-萘-2-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-萘-1-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-乙基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-異丙基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并[b]噻吩-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-間甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，
5-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-鄰甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-溴-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-二苯并呋喃-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(1H-吲哚-2-基)-6-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2，6-二苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-噻吩-3-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，6-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基氨基甲基-2-苯基-嘧啶-4-基胺，3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-6-苯基-吡啶-2-基胺，3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基胺，[5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
5-氨基甲基-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-苯基-嘧啶-4-基胺，[5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-異丙基-胺，(5-氨基甲基-2，6-二苯基-嘧啶-4-基)-甲基-胺，3-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基胺，3-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-6-苯基-吡啶-2-基胺，3-氨基甲基-4，6-二-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基胺，和3-氨基甲基-4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-6-苯基-吡啶-2-基胺，及其藥用鹽。
式I化合物，其中X為C-R5，R5為低級烷基和R3為鄰-取代的苯基，可以以旋光純的對映異構體或外消旋物的形式存在。本發(fā)明包括所有這些形式。
可以理解，在本發(fā)明中通式(I)的化合物可以在官能基處衍生化，以提供在體內能夠轉化回母體化合物的衍生物。
本發(fā)明的化合物可以以下列反應路線I和II所述制備反應路線I
反應路線II 本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法。該方法包括分別還原式IV，IVa，IX和IXa的腈至式Ia和Ic的胺。該還原可以按照本領域已知的方法進行。例如，該還原可以應用金屬氫化物如氫化鋁鋰在惰性溶劑中進行。
式IV和IVa的腈是本領域已知的，或可以通過本領域已知的方法從式V的亞芳基丙二腈和脒VII制備。例如，反應可以在堿如碳酸鉀存在下、在惰性溶劑如甲醇中進行。
式IX和IXa的腈是本領域已知的，或可以通過本領域已知的方法制備。該方法之一是式V的亞芳基丙二腈和式X的酮反應。例如，反應可以在惰性溶劑如甲醇中與醋酸銨加熱下進行。
式V的亞芳基丙二腈是本領域已知的，或可以通過本領域已知的方法制備，例如通過芳香醛VI與丙二腈在堿如哌啶存在下進行。
式VII的脒是本領域已知的，或可以通過本領域已知的方法制備。例如，式VII的脒可以通過本領域已知的方法如Pinner反應從腈VIII制備。
通過本領域已知的烷基化方法，式Ib和Id化合物可以分別從相應的式Ia和Ic化合物制備(Bar-Haim，G.；Kol，M.Tetrahedron Lett.1998，39，2663)。
本發(fā)明還涉及通過如上定義的方法制備的如上定義的式(I)化合物。
如上所述，本發(fā)明的式(I)化合物可以用作治療和/或預防與DPP IV有關的疾病的藥物，與DPP IV有關的疾病如糖尿病，特別是非-胰島素依賴性糖尿病、糖耐量損傷、腸疾病、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、肥胖、和/或代謝綜合癥，優(yōu)選非-胰島素依賴性糖尿病和/或糖耐量損傷。而且，本發(fā)明的化合物可以用作利尿劑或者用于治療和/和預防高血壓。
本發(fā)明因此還涉及含有上述化合物和藥用載體和/或輔料的藥物組合物。
本發(fā)明進一步涉及上述化合物用作治療活性物質，具體來說是用于治療和/或預防與DPP IV有關的疾病的治療活性物質，與DPP IV有關的疾病如糖尿病，特別是非-胰島素依賴性糖尿病、糖耐量損傷、腸疾病、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、肥胖、和/或代謝綜合癥，優(yōu)選用作治療和/或預防非-胰島素依賴性糖尿病和/或糖耐量損傷的治療活性物質。而且，本發(fā)明涉及上述化合物用作利尿劑或者用作治療和/和預防高血壓的治療活性物質。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預防與DPP IV有關的疾病的方法，與DPP IV有關的疾病如糖尿病，特別是非-胰島素依賴性糖尿病、糖耐量損傷、腸疾病、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、肥胖、和/或代謝綜合癥，優(yōu)選治療和/或預防非-胰島素依賴性糖尿病和/或糖耐量損傷，該方法包括給人或動物施用上述化合物。而且，本發(fā)明涉及上述化合物治療和/或預防高血壓或利尿劑對其有益的疾病。
本發(fā)明進一步涉及上述化合物用于治療和/或預防與DPP IV有關的疾病的用途，與DPP IV有關的疾病如糖尿病，特別是非-胰島素依賴性糖尿病、糖耐量損傷、腸疾病、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、肥胖、和/或代謝綜合癥，優(yōu)選用于治療和/或預防非-胰島素依賴性糖尿病和/或糖耐量損傷。而且，本發(fā)明還涉及上述用途，其中疾病是高血壓或用作利尿劑的用途。
另外，本發(fā)明涉及上述化合物在制備治療和/或預防與DPP IV有關的疾病的藥物中的用途，與DPP IV有關的疾病如糖尿病，特別是非-胰島素依賴性糖尿病、糖耐量損傷、腸疾病、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、肥胖、和/或代謝綜合癥，優(yōu)選用于治療和/或預防非-胰島素依賴性糖尿病和/或糖耐量損傷。這種藥物含有上述化合物。而且，本發(fā)明涉及上述用途，其中疾病是高血壓或用于制備利尿劑的用途。
在上述方法和用途中，下列疾病涉及優(yōu)選實施方式糖尿病，特別是非-胰島素依賴性糖尿病、糖耐量損傷、肥胖、和/或代謝綜合癥，優(yōu)選非-胰島素依賴性糖尿病和/或糖耐量損傷。
式(I)化合物可以通過下述方法、實施例中給出的方法、或其類似方法制備。各反應步驟的適當反應條件對于本領域普通技術人員是已知的。原料是可商購的，或者可以通過類似于下面給出的、或實施例給出的、或本領域已知的方法制備。
用下述試驗測定式I的化合物的活性。
DPP-IV抑制劑的活性用來源于人血漿的天然人DPP-IV或重組人DPP-IV測試。從不同捐獻者收集人檸檬酸鹽血漿，在無菌條件下通過0.2微米膜過濾，將1ml等分液迅速冷凍，在-120℃下儲藏直到使用。在比色DPP-IV分析中5-10μl人血漿，在熒光分析中1.0μl人血漿作為酶源，其中總分析體積為100μl。將人DPP-IV序列的第31-766位氨基酸(排除了N-末端和跨膜區(qū))的cDNA克隆到巴斯德畢赤氏酵母中。表達人DPP-IV，用包括分子排阻以及陰離子和陽離子色譜的常規(guī)柱色譜從培養(yǎng)基中純化。終酶制劑的純度，通過考馬斯藍SDS-PAGE測定大于95％。在比色DPP-IV分析中20ng rec.-h DPP-IV，在熒光分析中2ng rec.-hDPP-IV作為酶源，其中總分析體積為100μl。
在熒光分析中，用Ala-Pro-7-氨基-4-三氟甲基香豆素(Calbiochem No125510)作為底物。將其溶于10％DMF/H2O中制成20mM儲備液，-20℃下貯藏直到使用。在IC50測定中，終底物濃度為50μM。在測定動力學參數(shù)，如Km，Vmax，Ki的試驗中，底物濃度在10μM-500μM之間改變。
在比色分析中，用H-Ala-Pro-pNA.HCl(Bachem L-1115)作為底物。將其溶于10％DMF/H2O中制成10mM儲備液，-20℃下貯藏直到使用。在IC50測定中，終底物濃度為200μM。在測定動力學參數(shù)，如Km，Vmax，Ki的試驗中，底物濃度在100μM-2000μM之間改變。
在Perkin Elmer發(fā)光分光計LS 50B上測定熒光，激發(fā)光波長為400nm，發(fā)射光波長為505nm，在10到30分鐘內每15秒測定一次。通過最佳擬合線性回歸計算起始速度常數(shù)。
從熒光底物中釋放出的pNA的吸收在Packard SpectraCount上，在405nm處測定，每隔2分鐘檢測一次，連續(xù)30-120分鐘。通過最佳擬合線性回歸計算起始速度常數(shù)。
DPP-IV活性分析在96孔平板中，在37℃下進行，總分析體積為100μl。分析緩沖液由50mM Tris/HCl pH 7.8組成，其中含有0.1mg/ml BSA和100mM NaCl。試驗化合物溶解于100％DMSO，然后用10％DMSO/H2O稀釋到所需的濃度。該分析中，終DMSO濃度為1％(v/v)。在該濃度下，DMSO所致的酶失活為＜5％。化合物與酶預保溫(37℃，10分鐘)，以及不與酶預保溫。加入底物，立即混合，開始酶反應。
試驗化合物的IC50測定通過至少5種不同化合物濃度的DPP-IV抑制作用的非-線性最適回歸計算。酶反應的動力學參數(shù)根據(jù)至少5種不同底物濃度和至少5種不同實驗化合物濃度計算。
如下表所示，本發(fā)明的優(yōu)選化合物的IC50值為1nM到10μM之間，更優(yōu)選1-100nM。
式I化合物和/或其藥用鹽可以以腸道內、胃腸外或局部給藥的藥物制劑的形式用作藥物。它們例如可以以例如片劑、包衣片劑、糖錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸液的形式口服給藥，例如以栓劑的形式直腸給藥，例如以注射液、輸注液的形式腸胃外給藥，或例如以軟膏劑、霜劑或油的形式局部給藥。優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑的制備可以以任何本領域技術人員熟悉的方式進行，通過將所述式I化合物和/或它們的藥用鹽，任選與其它的治療上有價值的物質組合，與適合的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體物質，和如果需要的，常規(guī)藥物輔劑，一起制成蓋侖(galenical)給藥劑型。
適合的載體材料不僅是無機載體材料，而且還可以是有機載體材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或它們的衍生物，滑石，硬脂酸或它的鹽等可被用作例如片劑，包衣片劑，糖錠和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的合適的載體是例如植物油，蠟，脂肪，半-固體物質和液態(tài)多元醇(但是，根據(jù)該活性成分的性質，可能有軟明膠膠囊根本不需要任何載體的情況)。生產(chǎn)溶液和糖漿的合適的載體材料是例如水，多元醇，蔗糖，轉化糖等。對于注射溶液合適的載體是例如水，醇，多元醇，甘油，植物油。對于栓劑合適的載體是例如天然的或硬化油，蠟，脂肪，半-液體或液態(tài)多元醇等。局部制劑合適的載體是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氫化油、液態(tài)蠟、液態(tài)石蠟、液態(tài)脂肪醇、固醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
通常的穩(wěn)定劑，防腐劑，潤濕劑，乳化劑，稠度改善劑，調味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，增溶劑，著色劑，掩蔽劑和抗氧化劑考慮作為藥物輔劑。
根據(jù)要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況和給藥形式，式I的化合物的劑量可在一個寬的界限內變化，當然在每一個具體的病例中應適于個體的需要。對于成年患者，考慮大約1至1000mg，尤其是約1至100mg的每日劑量。根據(jù)疾病的嚴重程度和精確的藥物動力學曲線，該化合物可以以一次或多次每日劑量單位，例如1至3個劑量單位給藥。
藥物制劑通常含有大約1-500mg，優(yōu)選1-100mg的式I化合物。
下列實施例更詳細地解釋本發(fā)明。但是，它們決不是以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實施例縮略語MS＝質譜，aq＝含水的，r.t.＝室溫，THF＝四氫呋喃，TFA＝三氟乙酸，NMR＝核磁共振色譜，DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲基亞砜，DCM＝二氯甲烷。
實施例1芳基亞甲基丙二腈的合成(反應路線I的步驟1)2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈在氬氣氣氛下，將2，4-二氯苯甲醛(30.00g，171mmol)和丙二腈(13.59g，206mmol)懸浮于1-丁醇(350ml)。攪拌15分鐘后，在室溫下加入8滴哌啶。再攪拌3h后，加入二乙醚。過濾沉淀物，用二乙醚和己烷洗滌，得到題述化合物，MSm/e＝222.8(M+)，其為無色固體(35.34g，92％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，25℃)δ(ppm)＝7.45(1H，m)，7.59(1H，m)，8.18(2H，m)。
下列亞甲基丙二腈按照與上述方法類似的方法制備2-(4-三氟甲基-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝222.9(M+)，從4-三氟甲基苯甲醛制備，其為固體(1.35g，48％)。
2-(2-甲基-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝168.8(M+)，從鄰-甲基苯甲醛制備，其為固體(1.99g，73％)。
2-(3-甲氧基-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝184.7(M+)，從間-甲氧基苯甲醛制備，其為固體(1.71g，55％)。
2-(2，4-二甲氧基-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝214.8(M+)，從2，4-二甲氧基苯甲醛制備，其為固體(2.48g，96％)。
2-(2，4-二甲基-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝182.8(M+)，從2，4-二甲基苯甲醛制備，其為固體(1.75g，63％)。
2-(2-氟-4-甲氧基-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝202.7(M+)，從2-氟-4-甲氧基苯甲醛制備，其為固體(1.56g，64％)。
2-(2，4-二氟-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝190.7(M+)，從2，4-二氟苯甲醛制備，其為固體(2.38g，96％)。
2-(4-氟-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝172.8(M+)，從4-氟苯甲醛制備，其為固體(1.87g，84％)。
2-(2-溴-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝233.8(M+)，從2-溴苯甲醛制備，其為固體(1.59g，57％)。
2-(2，4-二-三氟甲基-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝290.7(M+)，從2，4-二(三氟甲基)苯甲醛制備，其為固體(1.10g，92％)。
2-(2-氟-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝172.9(M+)，從2-氟苯甲醛制備，其為固體(1.55g，75％)。
2-噻吩-3-基亞甲基-丙二腈，從3-噻吩甲醛制備，其為固體(0.4g，21％)。
2-(3-氟-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝160.8(M+)，從3-氟苯甲醛制備，其為固體(1.72g，83％)。
2-(3-甲基-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝168.7(M+)，從間-甲基苯甲醛制備，其為固體(0.74g，37％)。
2-(2-三氟甲基-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝222.8(M+)，從2-三氟甲基苯甲醛制備，其為固體(2.20g，83％)。
2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-丙二腈，MSm/e＝189.8(M+)，從胡椒醛制備，其為固體(19.4g，98％)。
2-(4-甲基-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝168.9(M+)，從4-甲基苯甲醛制備，其為固體。
2-(4-氯-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝188.7(M+)，從4-氯苯甲醛制備，其為固體。
2-(2-甲氧基-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝184.8(M+)，從2-甲氧基苯甲醛制備，其為固體。
2-(2-氯-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝188.9(M+)，從2-氯苯甲醛制備，其為固體。
2-(3-氯-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝188.9(M+)，從3-氯苯甲醛制備，其為固體。
2-(4-甲氧基-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝184.7(M+)，從4-甲氧基苯甲醛制備，其為固體。
2-噻吩-3-基亞甲基-丙二腈，MSm/e＝160.8(M+)，從3-噻吩甲醛制備，其為固體。
2-(3-甲氧基-亞芐基)-丙二腈，MSm/e＝184.8(M+)，從3-甲氧基苯甲醛制備，其為固體。
實施例2芐脒的合成(反應路線I中的步驟2)3，5-二甲氧基-芐脒將無水HCl氣體鼓泡入冷卻的(-15℃)3，5-二甲氧基芐腈(1.50g，9.20mmol)溶液中，保持30分鐘。將反應混合液置于冰箱過夜。蒸發(fā)掉溶劑后，得到白色固體，將其溶解于乙醇。加入9.2ml 2摩爾氨在甲醇中的溶液，在室溫下攪拌反應混合液過夜，蒸發(fā)掉溶劑后，通過色譜(硅膠，MeOH，DCM)純化殘留物，得到題述化合物，MSm/e＝181.2(M+H+)，(1.21g，71％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，25℃)δ(ppm)＝3.80(6H，s)，6.82(1H，t，J＝2Hz)，7.05(2H，t，J＝2Hz)，9.35(3H，bs)。
按照上述方法的類似方法制備下列芐脒3-三氟甲基-芐脒，MSm/e＝189.2(M+H+)，從3-三氟甲基-芐腈制備，其為固體(1.14g，69％)。
2-甲氧基-芐脒，MSm/e＝151.2(M+H+)，從2-甲氧基芐腈制備，其為固體(113mg，7％)。
3，4，5-三甲氧基-芐脒，MSm/e＝211.3(M+H+)，從3，4，5-三甲氧基-苯甲醛制備，其為固體。
3，4-二甲氧基-芐脒，MSm/e＝181.2(M+H+)，從3，4-二甲氧基-苯甲醛制備，其為固體。
噻吩-2-甲脒(carboxamidine)，MSm/e＝127.1(M+H+)，從噻吩-3-腈制備，其為固體。
2-氟芐脒，MSm/e＝139.2(M+H+)，從2-氟芐腈制備，其為固體。
4-氯芐脒，MSm/e＝154.2(M+H+)，從4-氯芐腈制備，其為固體。
4-甲基芐脒，MSm/e＝135.1(M+H+)，從4-甲基芐腈制備，其為固體。
4-甲氧基芐脒，MSm/e＝151.3(M+H+)，從4-甲氧基芐腈制備，其為固體。
苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲脒，MSm/e＝165.2(M+H+)，從苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-腈制備，其為固體。
萘-1-甲脒，MSm/e＝171.2(M+H+)，從萘-1-腈制備，其為固體。
3-甲氧基-芐脒，MSm/e＝151.3(M+H+)，從3-甲氧基-芐腈制備，其為固體。
2-氯-4-氟芐脒，MSm/e＝173.1(M+H+)，從3-氯-4-氟芐腈制備，其為固體。
2-甲基芐脒，MSm/e＝134.1(M+H+)，從2-甲基-芐腈制備，其為固體。
1H-吲哚-2-甲脒，MSm/e＝160.2(M+H+)，從1H-吲哚-2-腈制備，其為固體。
苯并呋喃-2-甲脒，MSm/e＝161.3(M+H+)，從苯并呋喃-2-腈制備，其為固體。
異煙脒(Isonicotinamidine)，MSm/e＝122.2(M+H+)，從4-氰基吡啶制備，其為固體。
實施例34-氨基-嘧啶-5-腈的合成(反應路線I中的步驟3)4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-5-腈將碳酸鉀(4.34g，31.4mmol)和芐脒(2.59g，21.5mmol)加入2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈(4g，17.9mmol)在甲醇中的懸浮液中。在室溫下攪拌黃色混合液1h，然后加熱回流2h。冷卻后，減壓下除去溶劑，將殘留物置于乙酸乙酯/冰中。分離有機相，用水洗滌，通過硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，將橙色殘留物置于丙酮中，加入1.91g錳酸鉀。攪拌90min后，通過decalite過濾反應混合液，然后蒸發(fā)。通過快速色譜(硅膠，EtOAc/己烷)純化得到題述化合物，MSm/e＝340.8(M+)，其為固體(2.63g，43％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，25℃)δ(ppm)＝7.48-7.60(3H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.77(1H，s)，8.30(2H，bs)，8.60-8.70(2H，m)。
下列4-氨基-嘧啶-5-腈按照上述方法的類似方法制備4-氨基-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-苯基-嘧啶-5-腈，MSm/e＝315.9(M+)，從2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-丙二腈制備，其為固體(629mg，23％)。
4-氨基-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-腈，MSm/e＝346.2(M+)，從2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-丙二腈和對甲氧基芐脒制備，其為固體(78mg，26％)。
4-氨基-2-苯基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-腈，MSm/e＝340.1(M+)，從2-(4-三氟甲基-亞芐基)-丙二腈制備，其為固體(312mg，20％)。
4-氨基-2-苯基-6-鄰甲苯基-嘧啶-5-腈，MSm/e＝286.8(M+H+)，從2-(2-甲基-亞芐基)-丙二腈制備，其為固體(700mg，22％)。
4-氨基-6-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-5-腈，MSm/e＝301.8(M+)，從2-(3-甲氧基-亞芐基)-丙二腈制備，其為固體(391mg，15％)。
4-氨基-2-苯基-6-間甲苯基-嘧啶-5-腈，MSm/e＝286.1(M+)，從2-(3-甲基-亞芐基)-丙二腈制備，其為固體(515mg，28％)。
4-氨基-2-苯基-6-對甲苯基-嘧啶-5-腈，MSm/e＝286.0(M+)，從2-(4-甲基-亞芐基)-丙二腈制備，其為固體(3.13g，37％)。
4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-腈，MSm/e＝371.2(M+H+)，從2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈和3-甲氧基芐脒制備，其為固體(17mg，32％)。
4-氨基-6-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-5-腈，從2-(2，4-二氟-亞芐基)-丙二腈制備，其為固體(430mg，88％)。
4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-間甲苯基-嘧啶-5-腈，MSm/e＝308.1(M+)，從2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈和3-甲基芐脒制備，其為固體(150mg，87％)。
4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-嘧啶-5-腈，MSm/e＝430.0(M+)，從2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈和3，4，5-三甲氧基-芐脒制備，其為固體(1.4g，96％)。
實施例45-氨基甲基-嘧啶-4-基胺的合成(反應路線I中的步驟4)5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺
在氬氣氣氛下，將4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-5-腈(1.16g，0.34mmol)在THF(6ml)中的溶液緩慢加入LiAlH4在THF(3ml)中的懸浮液中。在40℃下攪拌2h后，將反應混合液冷卻到-20℃，加入水(0.6ml)。15分鐘后，加入乙酸乙酯，然后將混合液通過Decalite過濾。分離有機相，用水洗滌，通過硫酸鈉干燥。通過快速色譜(硅膠，甲醇，二氯甲烷)純化，得到題述化合物，MSm/e＝344.2(M+)，其為淺黃色固體(0.446g，40％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，25℃)δ(ppm)＝3.35(1H，d，J＝11Hz)，3.50(1H，d，J＝11Hz)，7.28(bs，2H)，7.38-7.46(3H，m)，7.50-7.58(2H，m)，7.75(1H，m)，8.20-8.30(2H，m)。
實施例55-氨基甲基-2-苯基-6-對甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照類似于實施例4所述的方法，從4-氨基-2-苯基-6-對甲苯基-嘧啶-5-腈制備題述化合物，MSm/e＝289.9(M+)，其為固體(190mg，37％)。
實施例65-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺
按照類似于實施例4所述的方法，從4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-腈制備題述化合物，MSm/e＝374.9(M+)，其為固體(1.5mg，9％)。
實施例75-氨基甲基-2-苯基-6-鄰甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照類似于實施例4所述的方法，從4-氨基-2-苯基-6-鄰甲苯基-嘧啶-5-腈制備題述化合物，MSm/e＝290.8(M+H+)，其為固體(62mg，31％)。
實施例85-氨基甲基-6-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照類似于實施例4所述的方法，從4-氨基-2-苯基-6-鄰甲苯基-嘧啶-5-腈制備題述化合物，MSm/e＝312.1(M+)，其為固體(21mg，10％)。
實施例95-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-間甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照類似于實施例4所述的方法，從4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-間甲苯基-嘧啶-5-腈制備題述化合物，MSm/e＝359.1(M+H+)，其為固體(1.4mg，92％)。
實施例105-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照類似于實施例4所述的方法，從4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-嘧啶-5-腈制備題述化合物，MSm/e＝434.9(M+)，其為固體(164mg，12％)。
實施例11從芳基亞甲基丙二腈高通量合成5-氨基甲基-嘧啶-4-基胺(反應路線I的步驟5)5-氨基甲基-6-(2，4-二甲基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 將芐脒(48mg，0.4mmol)和碳酸鉀(97mg，0.7mmol)置于反應瓶，然后懸浮于2ml MeOH中。加入2-(2，4-二甲基-亞芐基)-丙二腈(87mg，0.48mmol)，將反應瓶用塞子塞住，在室溫下先振搖30分鐘，然后在60℃下再振搖3h。冷卻后，過濾混合液，在真空離心機(zentrifuge)(45℃)中蒸發(fā)濾液。將殘留物溶解于2ml丙酮，加入63mg(0.4mmol)KMnO4，在室溫下振搖混合液2h。然后過濾反應混合液，在真空離心機(45℃)中蒸發(fā)濾液。通過自動、制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶劑梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，歷時6.0分鐘，λ＝230nm，流速40ml/min)純化重新溶解的(DMF，1ml)殘留物，得到22mg中間體，將其溶解于THF(1ml)，然后在氬氣氣氛下加入置于反應瓶中冷卻的(0℃)100mg氫化鋁鋰在1ml THF中的懸浮液中。首先在室溫下振搖反應混合液2h，然后在40℃下繼續(xù)振搖4h。冷卻后，小心加入水，過濾混合液。在真空離心機(45℃)中蒸發(fā)濾液。通過自動、制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶劑梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，歷時6.0分鐘，λ＝230nm，流速40ml/min)純化重新溶解的(DMF，1ml)殘留物，得到8mg(7％)題述化合物，MSm/e＝304.9(M+)，其為固體。
實施例125-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從3，5-二甲氧基-芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝405.4(M+H+)，其為固體。
實施例135-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺
按照實施例11所述的類似方法，從3-氟-芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝362.9(M+H+)，其為固體。
實施例145-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從4-氟-芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝362.9(M+H+)，其為固體。
實施例155-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝428.0(M+H+)，其為固體。
實施例165-氨基甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從苯并呋喃-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝385.3(M+H+)，其為固體。
實施例175-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(1H-吲哚-2-基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從1H-吲哚-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝383.9(M+H+)，其為固體。
實施例185-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-間甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從3-甲基-芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝359.1(M+H+)，其為固體。
實施例192-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從4-氨基-3-甲氧基-芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝389.9(M+H+)，其為固體。
實施例205-氨基甲基-2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從氮雜環(huán)庚烷-1-甲脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝366.0(M+H+)，其為固體。
實施例215-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二氟-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從3，4-二氟-芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝381.3(M+H+)，其為固體。
實施例225-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從吡咯烷-1-甲脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝337.8(M+)，其為固體。
實施例235-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-甲基-異硫脲和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝315.2(M+)，其為固體。
實施例245-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從3，4-二甲氧基-芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝405.3(M+H+)，其為固體。
實施例255-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從噻吩-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝351.2(M+H+)，其為固體。
實施例265-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-氟芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝363.0(M+H+)，其為固體。
實施例275-氨基甲基-2-(4-氯-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從4-氯-芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝377.8(M+H+)，其為固體。
實施例285-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-甲基-異脲和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝337.8(M+H+)，其為固體。
實施例295-氨基甲基-2-環(huán)丙基-6-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從環(huán)丙烷甲脒和2-亞芐基-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝240.1(M+H+)，其為固體。
實施例305-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-對甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從4-甲基芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝358.2(M+H+)，其為固體。
實施例315-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺
按照實施例11所述的類似方法，從4-甲氧基芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝375.3(M+H+)，其為固體。
實施例325-氨基甲基-2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝388.2(M+)，其為固體。
實施例335-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從3-三氟甲基-芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝412.9(M+H+)，其為固體。
實施例345-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從嗎啉-4-甲脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝353.9(M+H+)，其為固體。
實施例355-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從4-三氟甲基-芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝412.9(M+H+)，其為固體。
實施例365-氨基甲基-2-(3-氯-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從3-氯芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝378.8(M+H+)，其為固體。
實施例375-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從乙脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝282.9(M+H+)，其為固體。
實施例385-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-萘-2-基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從萘-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝394.9(M+H+)，其為固體。
實施例395-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-萘-1-基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從萘-1-甲脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝395.3(M+H+)，其為固體。
實施例405-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從3-甲氧基芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝374.8(M+H+)，其為固體。
實施例415-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從3，5-二氟芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝380.9(M+H+)，其為固體。
實施例425-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-甲氧基芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝374.8(M+H+)，其為固體。
實施例435-氨基甲基-6-(4-乙基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(4-乙基-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝304.8(M+H+)，其為固體。
實施例445-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-異丙基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從異丁脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝311.2(M+H+)，其為固體。
實施例455-氨基甲基-2-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-氯-4-氟-芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝396.8(M+H+)，其為固體。
實施例465-氨基甲基-2-苯并[b]噻吩-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從苯并[b]噻吩-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝400.9(M+H+)，其為固體。
實施例475-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從6-甲氧基-萘-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝425.0(M+H+)，其為固體。
實施例485-氨基甲基-2-苯基-6-間甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從4-氨基-2-苯基-6-間甲苯基-嘧啶-5-腈制備題述化合物，MSm/e＝291.2(M+H+)，其為固體。
實施例495-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(4-氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝311.0(M+H+)，其為固體。
實施例505-氨基甲基-2-苯基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(4-三氟甲基-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝344.0(M+H+)，其為固體。
實施例515-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(2-甲氧基-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝306.8(M+H+)，其為固體。
實施例525-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-鄰甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-甲基-芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝358.9(M+H+)，其為固體。
實施例535-氨基甲基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從3，5-二-三氟甲基-芐脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝481.2(M+H+)，其為固體。
實施例545-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(4-氟-苯氧基)-乙脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝392.8(M+H+)，其為固體。
實施例555-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(2-氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝311.0(M+H+)，其為固體。
實施例565-氨基甲基-6-(2-溴-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(2-溴-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝354.8(M+H+)，其為固體。
實施例575-氨基甲基-2-二苯并呋喃-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從二苯并呋喃-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝434.9(M+)，其為固體。
實施例585-氨基甲基-6-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(2，4-二-三氟甲基-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝413.0(M+H+)，其為固體。
實施例595-氨基甲基-6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(2-氟-4-甲氧基-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝324.8(M+H+)，其為固體。
實施例605-氨基甲基-6-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(2，4-二甲氧基-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝336.8(M+)，其為固體。
實施例615-氨基甲基-2-(1H-吲哚-2-基)-6-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從1H-吲哚-2-甲脒和2-亞芐基-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝3 15.8(M+H+)，其為固體。
實施例625-氨基甲基-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從環(huán)丙基甲脒和2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝284.7(M+H+)，其為固體。
實施例635-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺
按照實施例11所述的類似方法，從2-(2-氟-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝294.9(M+H+)，其為固體。
實施例645-氨基甲基-2-苯基-6-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(2-三氟甲基-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝345.1(M+H+)，其為固體。
實施例655-氨基甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從苯并呋喃-2-甲脒和2-亞芐基-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝316.7(M+H+)，其為固體。
實施例665-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(4-氟-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝294.8(M+H+)，其為固體。
實施例675-氨基甲基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從3，4-二甲氧基芐脒和2-亞芐基-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝336.8(M+H+)，其為固體。
實施例685-氨基甲基-6-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從異煙脒和2-亞芐基-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝278.0(M+H+)，其為固體。
實施例695-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(3-氯-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝31.0(M+H+)，其為固體。
實施例705-氨基甲基-6-苯基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從噻吩-2-甲脒和2-亞芐基-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝282.8(M+H+)，其為固體。
實施例715-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(3-氟-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝294.8(M+H+)，其為固體。
實施例725-氨基甲基-2，6-二苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-亞芐基-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝276.9(M+H+)，其為固體。
實施例735-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-(4-甲氧基-亞芐基)-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝306.9(M+H+)，其為固體。
實施例745-氨基甲基-2-苯基-6-噻吩-3-基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從2-噻吩-3-基亞甲基-丙二腈制備題述化合物，MSm/e＝283.0(M+H+)，其為固體。
實施例755-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照實施例11所述的類似方法，從4-氨基-6-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-5-腈制備題述化合物，MSm/e＝307.2(M+H+)，其為固體。
實施例76(反應路線I中步驟6)6-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基氨基甲基-2-苯基-嘧啶-4-基胺 在氬氣氣氛下，將9-BBN(0.348ml，0.5摩爾在己烷中的溶液，0.174mmol)加入4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-5-腈(60mg，0.174mmol)在THF(1ml)中的溶液中，在室溫下攪拌2.5h。加入叔丁醇鉀(20mg，0.174mmol)，10分鐘后加入一滴碘甲烷。將混合物攪拌過夜，加入乙醇胺(11mg，0.174mmol)，將混合液加熱到50℃，保持3h。冷卻后，過濾混合液，蒸發(fā)濾液。通過自動、制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱，50×20mm，溶劑梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，歷時6.0分鐘，λ＝230nm，流速40ml/min)純化重新溶解(DMF，1ml)的殘留物，得到題述化合物，MSm/e＝358.9(M+H+)，(12mg，19％)，其為泡沫。
實施例772-氨基-煙酰腈(nicotinonitriles)的合成(反應路線II的步驟7)2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-6-苯基-煙酰腈將2-(2，4-二氯-亞芐基)-丙二腈(1.125g，5mmol)，苯乙酮(601mg，5mmol)，醋酸銨(578mg，7.5mmol)，和甲苯(5ml)的混合液在回流下攪拌3h。冷卻到室溫后，將混合液置于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3，水，和飽和NaCl萃取，通過Na2SO4干燥。然后蒸發(fā)溶劑，通過柱色譜(硅膠，己烷，乙酸乙酯)從殘留物分離題述化合物(600mg，35％)，MSm/e＝339.5(M+H+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ(ppm)＝5.38(2H，bs)，7.13(1H，s)，7.30-7.58(6H，m)，7.95-8.02(2H，m)。
按照上述方法的類似方法制備下列2-氨基-煙酰腈從苯基乙基酮制備2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-煙酰腈，MSm/e＝353.9(M+H+)，其為固體(425mg，24％)。
實施例783-氨基甲基-吡啶-2-基胺的合成(反應路線III的步驟8)3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-6-苯基-吡啶-2-基胺 在氬氣氣氛下，將2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-6-苯基-煙酰腈(580mg，1.71mmol)在THF(2ml)中的溶液緩慢加入LiAlH4(324mg，8.52mmol)在THF(2ml)中的懸浮液中。在室溫下攪拌2h后，將反應混合液冷卻到-20℃，加入水(0.4ml)。15分鐘后，加入乙酸乙酯，通過Decalite過濾混合液。然后分離有機相，用水洗滌，通過硫酸鈉干燥。通過快速色譜(硅膠，甲醇，二氯甲烷)純化，得到題述化合物，MSm/e＝343.8(M+H+)，其為淺黃色固體(36mg，6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ(ppm)＝3.40(1H，d，J＝10Hz)，3.59(1H，d，J＝10Hz)，6.49(2H，bs)，6.90(1H，s)，7.30-7.55(5H，m)，7.57(1H，s)，7.90-8.10(2H，m)。
實施例793-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基胺
按照類似于實施例78所述的方法，從2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-煙酰腈制備題述化合物，MSm/e＝357.9(M+)，其為固體(22mg，9％)。
實施例80高通量地將腈還原為氨基甲基化合物(反應路線I和II中的步驟9)[5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-甲基-胺 高通量地將腈還原為氨基甲基化合物將4-(4-氯苯基)-6-(二甲基氨基)-2-(3-吡啶基)-5-嘧啶腈(Bionet)(50mg，0.155mmol)溶解于THF(1ml)，在氬氣氣氛下將其加入反應瓶中的冷卻的(0℃)100mg氫化鋁鋰在1ml THF中的懸浮液中。首先將反應混合液在室溫下振搖2h，然后在40℃下振搖4h。冷卻后，小心加入水，然后過濾混合液。在真空離心機(45℃)中蒸發(fā)濾液。通過自動、制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱，50×20mm，溶劑梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，歷時6.0分鐘，λ＝230nm，流速40ml/min)純化再次溶解(DMF，1ml)的殘留物，得到17mg(34％)題述化合物，MSm/e＝326.0(M+H+)，其為固體。
實施例815-氨基甲基-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺
按照類似于實施例80所述的方法，從4-氨基-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-腈制備題述化合物，MSm/e＝351.0(M+H+)。
實施例825-氨基甲基-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照類似于實施例80所述的方法，從4-氨基-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-苯基-嘧啶-5-腈制備題述化合物，MSm/e＝321.0(M+H+)。
實施例83[5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-異丙基-胺 按照類似于實施例80所述的方法，從4-(4-氯苯基)-6-(異丙基氨基)-2-(3-吡啶基)-5-嘧啶腈制備題述化合物，MSm/e＝354.1(M+H+)。
實施例84(5-氨基甲基-2，6-二苯基-嘧啶-4-基)-甲基-胺
按照類似于實施例80所述的方法，從4-(甲基氨基)-2，6-二苯基-5-嘧啶腈(Bionet)制備題述化合物，MSm/e＝290.9(M+H+)。
實施例853-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基胺 按照類似于實施例80所述的方法，從2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-甲基-6-苯基煙酰腈(Bionet)制備題述化合物，MSm/e＝323.9(M+H+)。
實施例863-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-6-苯基-吡啶-2-基胺 按照類似于實施例80所述的方法，從2-氨基-4-(4-氯苯基)-6-苯基煙酰腈(Bionet)制備題述化合物，MSm/e＝310.3(M+)。
實施例873-氨基甲基-4，6-二-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基胺
按照類似于實施例80所述的方法從2-氨基-4，6-二(4-氟苯基)煙酰腈(Bionet)制備題述化合物，MSm/e＝311.9(M+H+)。
實施例88(反應路線II中的步驟10)3-氨基甲基-4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-6-苯基-吡啶-2-基胺 將2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-丙二腈(79mg，0.4mmol)，二苯甲酮(48mg，0.4mmol)，醋酸銨(78mg，1.2mmol)，和甲苯(4ml)置于反應瓶中，在118℃下振搖過夜。冷卻后過濾，在真空離心機(45℃)中蒸發(fā)溶液，殘留物通過自動、制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱，50×20mm，溶劑梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，歷時6.0分鐘，λ＝230nm，流速40ml/min)純化。將得到的固體(28mg)溶解于THF(1ml)中，在氬氣氣氛下加入到反應瓶中的冷卻的(0℃)100mg氫化鋁鋰在1ml THF中的懸浮液中。首先將反應混合液在室溫下振搖2h，然后在40℃下振搖4h。冷卻后，小心加入水，然后過濾混合液。在真空離心機(45℃)中蒸發(fā)濾液。通過自動、制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱，50×20mm，溶劑梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，歷時6.0分鐘，λ＝230nm，流速40ml/min)純化再次溶解(DMF，1ml)的殘留物，得到11mg(7％)題述化合物，MSm/e＝320.1(M+H+)，其為固體。
制劑實施例實施例A以常規(guī)方法可以制備薄膜包衣的含有下列成分的片劑成分每片劑核式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg微晶纖維素23.5mg 43.5mg水合乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg甘醇酸淀粉鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg4.5mg(核重)120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg1.6mg滑石 1.3mg2.6mg氧化鐵(黃色) 0.8mg1.6mg二氧化鈦 0.8mg1.6mg篩分活性成分并與微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液將混合物制粒。將顆粒與甘醇酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合并壓制，分別產(chǎn)生120或350mg的核。用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣核。
實施例B以常規(guī)方法可以制備含有下列成分的膠囊成分每膠囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg篩分組分，混合并裝入尺寸2的膠囊。
實施例C注射液可以具有下列組成
式(I)的化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸適量調整至pH 5.0注射液用水 調整至1.0ml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調整至5.0。通過加入剩余量的水將體積調整至1.0ml。將溶液過濾，使用適當過量裝入小瓶和滅菌。
實施例D以常規(guī)方法可以制備含有下列成分的軟明膠膠囊膠囊內容物式(I)的化合物5.0mg黃蠟 8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化植物油 34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內容物重量 165.0mg明膠膠囊明膠 75.0mg甘油85％ 32.0mgKarion 838.0mg(干物質)二氧化鈦 0.4mg黃色氧化鐵 1.1mg將活性成分溶解在熱融化的其它成分中，將混合物裝入適當大小的軟明膠膠囊中。按照常規(guī)方法處理填充的軟明膠膠囊。
實施例E以常規(guī)方法可以制備含有下列成分的藥囊(sachets)
式(I)的化合物 50.0mg乳糖，細粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂10.0mg香味添加劑 1.0mg將活性成分與乳糖，微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，裝入藥囊。
權利要求
1.式(I)化合物 其中X為N或C-R5；R1和R2獨立地為氫或低級烷基；R3為雜環(huán)基；獨立地被低級烷基、低級烷氧基、全氟-低級烷基、氨基或鹵素一-、二-或三-取代的雜環(huán)基；芳基；或獨立地被鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氨基、或全氟-低級烷基一-、二-或三-取代的芳基；R4為低級烷基；低級烷氧基；低級烷硫基；雜環(huán)基；獨立地被低級烷基、低級烷氧基、全氟-低級烷基、氨基或鹵素一-、二-或三-取代的雜環(huán)基；芳基；獨立地被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氨基或全氟-低級烷基一-、二-或三-取代的芳基；芳氧基低級烷基或環(huán)烷基；R5為氫或低級烷基；及其藥用鹽。
2.按照權利要求1的化合物，其中R1為氫。
3.按照權利要求1-2中任何一項的化合物，其中R2為氫。
4.按照權利要求1-3中任何一項的化合物，其中X為N。
5.按照權利要求1-4中任何一項的化合物，其中R3為選自下組的雜環(huán)基吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，異噁唑基，吡唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噁三唑基，噻三唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基，氮雜環(huán)庚烷基，和嗎啉代，其中雜環(huán)基任選獨立地被鹵素、氨基、全氟-低級烷基、低級烷基或低級烷氧基一-、二-或三-取代。
6.按照權利要求5的化合物，其中R3為未取代的噻吩基或未取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基。
7.按照權利要求1-4中任何一項的化合物，其中R3為苯基，其任選獨立地被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氨基或全氟-低級烷基鄰-、間-或對-位取代。
8.按照權利要求7的化合物，其中R2為2，4-二氯-苯基。
9.按照權利要求1-8中任何一項的化合物，其中R4為苯基，其任選獨立地被鹵素、氨基、低級烷基、全氟-低級烷基或低級烷氧基鄰-、間-和/或對-位取代。
10.按照權利要求1-8中任何一項的化合物，其中R4為低級烷氧基。
11.按照權利要求1-8中任何一項的化合物，其中R4為低級烷硫基。
12.按照權利要求1-8中任何一項的化合物，其中R4為選自下組的雜環(huán)殘基吡啶基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，吡咯烷基，氮雜環(huán)庚烷基和嗎啉代，其中雜環(huán)殘基可以獨立地被鹵素、氨基、全氟-低級烷基、低級烷基或低級烷氧基一-、二-或三-取代。
13.按照權利要求1-12中任何一項的化合物，其中X為N，R1和R2為氫，R3為2，4-二氯-苯基，和R4為甲氧基，甲硫基，選自吡咯烷基和氮雜環(huán)庚烷基的雜環(huán)殘基，或苯基殘基，其可以任選獨立地被氟、甲基或甲氧基鄰-、間-和/或對-位取代。
14.按照權利要求1-13中任何一項的化合物，其中X為N或C-R5，R1為氫或低級烷基，R2為氫或低級烷基，R3為未取代的噻吩基，未取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，或苯基，其可以獨立地被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或全氟-低級烷基鄰-、間-和/或對-位取代，R4為低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，C3-6-環(huán)烷基，選自下組的雜環(huán)基吡啶基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，吡咯烷基，氮雜環(huán)庚烷基和嗎啉代，其中雜環(huán)殘基可以獨立地被低級烷基或低級烷氧基一-或二-取代，萘殘基，其可以被低級烷氧基一-取代，苯基殘基，其可以獨立地被鹵素、氨基、低級烷基、全氟-低級烷基或低級烷氧基鄰-、間-和/或對-位取代，或苯氧基低級烷基，其中苯基部分被鹵素取代，和R5為氫或低級烷基。
15.按照權利要求1-14中任何一項的化合物，其選自5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-對甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-鄰甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-間甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二甲基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(1H-吲哚-2-基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-間甲苯基-嘧啶-4-基胺，2-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(4-氯-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-環(huán)丙基-6-苯基-嘧啶-4-基胺5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-對甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(3-氯-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-萘-2-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-萘-1-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-乙基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-異丙基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并[b]噻吩-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-間甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-鄰甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-溴-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-二苯并呋喃-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(1H-吲哚-2-基)-6-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2，6-二苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-噻吩-3-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，6-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基氨基甲基-2-苯基-嘧啶-4-基胺，3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-6-苯基-吡啶-2-基胺，3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基胺，[5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-甲基-胺，5-氨基甲基-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-苯基-嘧啶-4-基胺，[5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-異丙基-胺，(5-氨基甲基-2，6-二苯基-嘧啶-4-基)-甲基-胺，3-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基胺，3-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-6-苯基-吡啶-2-基胺，3-氨基甲基-4，6-二-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基胺，和3-氨基甲基-4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-6-苯基-吡啶-2-基胺，及其藥用鹽。
16.制備按照權利要求1-15中任何一項的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)將下式的腈 或 其中R1、R3和R4如權利要求1-15中任何一項所定義；還原為下式的胺 其中R1、R3和R4如權利要求1-15中任何一項所定義；(b)將下式的腈 或 其中R1、R3、R4和R5如權利要求1-15中任何一項所定義；還原為式Ic的胺 其中R1、R3、R4和R5如權利要求1-15中任何一項所定義；(c)將式Ia的胺 其中R1、R3和R4如權利要求1-15中任何一項所定義；烷基化成式Ib化合物 其中R1、R2、R3和R4如權利要求1-15中任何一項所定義；(d)將式Ic的胺 其中R1、R3、R4和R5如權利要求1-15中任何一項所定義；烷基化成式Id化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5如權利要求1-15中任何一項所定義。
17.通過權利要求16的方法制備的按照權利要求1-15中任何一項的化合物。
18.藥物組合物，其含有按照權利要求1-15中任何一項的化合物和藥用載體和/或輔劑。
19.權利要求1-15中任何一項的化合物，其用作治療活性物質。
20.權利要求1-15中任何一項的化合物，其用作治療和/或預防與DPP IV有關的疾病的治療活性物質。
21.一種用于治療和/或預防與DPP IV有關的疾病，如糖尿病、非-胰島素依賴型糖尿病、糖耐量損傷、腸疾病、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、高血壓、利尿劑對其產(chǎn)生有益效果的疾病、肥胖、和/或代謝綜合癥的方法，該方法包括給人或動物施用權利要求1-15中任何一項的化合物。
22.權利要求1-15中任何一項的化合物用于治療和/或預防與DPP IV有關的疾病的用途。
23.權利要求1-15中任何一項的化合物用于治療和/或預防糖尿病、非-胰島素依賴型糖尿病、糖耐量損傷、腸疾病、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、高血壓、利尿劑對其產(chǎn)生有益效果的疾病、肥胖、和/或代謝綜合癥的用途。
24.權利要求1-15中任何一項的化合物在制備治療和/或預防與DPPIV有關的疾病的藥物中的用途。
25.權利要求1-15中任何一項的化合物在制備治療和/或預防糖尿病、非-胰島素依賴型糖尿病、糖耐量損傷、腸疾病、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、高血壓、利尿劑對其產(chǎn)生有益效果的疾病、肥胖、和/或代謝綜合癥的藥物中的用途。
26.基本上如本文所述的新型化合物、工藝和方法以及這種化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R
文檔編號A61K31/506GK1630644SQ03803774
公開日2005年6月22日 申請日期2003年2月5日 優(yōu)先權日2002年2月13日
發(fā)明者馬庫斯·伯林格, 貝恩德·米夏埃爾·勒夫勒, 延斯-烏韋·彼得斯, 馬蒂亞斯·斯特格, 彼得·魏斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司