專利名稱：用作表面活性劑的羧酸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于供吸入給藥用的新穎表面活性劑及其氣霧劑制劑。
氣霧劑用于給藥的用途幾十年來為人所知。所述氣霧劑通常含有藥物、一種或多種氯氟烴推進劑以及表面活性劑或助溶劑，諸如乙醇。大多數(shù)常規(guī)用于藥物的氣霧劑推進劑是推進劑11(CCl3F)和/或推進劑114(CF2ClCF2Cl)以及推進劑12(CCl2F2)。但是，目前確信這些推進劑引起同溫層臭氧的降解，因此，需要提供采用所謂“臭氧友好”的推進劑的藥用氣霧劑制劑。
人們認為有一類推進劑與常規(guī)氧氟烴相比具有最小臭氧消耗效應(yīng)，包括碳氟化合物和含氫的氯氟烴，并且在例如EP0372777、WO91/04011、WO91/11173、WO91/11495和WO91/14422中公開了使用所述推進劑體系的大量氣霧劑制劑。這些申請都是涉及用于給藥的加壓氣霧劑的制備，并試圖克服與使用一類新型推進劑有關(guān)的問題，尤其是與制得的藥物制劑有關(guān)的穩(wěn)定性問題。上述申請均提出加入一種或多種助劑，諸如醇類、鏈烷烴、二甲醚、表面活性劑(包括氟代和非氟代的表面活性劑、羧酸、聚乙氧基化物等)，甚至是少量的常規(guī)氯氟烴推進劑，試圖使?jié)撛诘某粞跗茐淖钚　?br> 關(guān)鍵在于從MDI向患者釋放的氣霧劑藥物治療的規(guī)定劑量應(yīng)符合制造商提供的說明并遵守FDA和其它職能部門的要求。即，從容器中釋放出的每個劑量必須在精密公差內(nèi)相同。因此，重要的是在計量閥的開動時間下，整個給藥劑量中的制劑基本上是均勻的。
在懸浮液制劑的情況下，為了控制微粒的聚集并由此影響懸浮液的分散能力，現(xiàn)有技術(shù)公認氟代的表面活性劑可用于在碳氟化合物推進劑，諸如1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(P227)中穩(wěn)定超微化的藥物懸浮液，參見例如US4352789、US5126123、US5376359、US申請09/580008、WO91/11173、WO91/14422、WO92/00062和WO96/09816。
WO92/00061公開了非氟代的表面活性劑，與碳氟化合物推進劑一起使用。
現(xiàn)在，申請人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)一組特定的具有良好表面活性劑特性的新型低氟含量化合物，可用于制備新型氣霧劑制劑，并且在改善氣霧劑制劑穩(wěn)定性、減少藥物沉積、增加貯存期限等方面有益。本發(fā)明化合物還適當(dāng)?shù)厝苡谔挤衔锘蚝瑲渎确鸁N推進劑或其混合物，省去了使用極性助劑的需要。
因此，本發(fā)明提供了式(I)的化合物，或其鹽或溶劑合物， 其中x表示0或1；y表示0或1；R1和R2獨立地表示-C1-9亞烷基C1-6氟烷基，其中氟烷基部分含有至少一個氟原子和不多于3個連續(xù)的全氟碳原子，并且其中所述R1和/或R2部分任選被醚鍵中斷。
R1的例子包括-C1-6亞烷基-O-C1-3氟烷基，諸如-(CH2)2-O-CF3或-(CH2)2-O-CF2CF3，和-C1-3亞烷基-O-C1-3亞烷基C1-3氟烷基，諸如-(CH2)2-O-CH2CF3或-(CH2)2-O-CH2CF2CF3。
R2的例子包括-C1-6亞烷基-O-C1-3氟烷基，諸如-(CH2)2-O-CF3或-(CH2)2-O-CF2CF3，以及-C1-3亞烷基-O-C1-3亞烷基C1-3氟烷基，諸如-(CH2)2-O-CH2CF3或-(CH2)2-O-CH2CF2CF3。
一方面，本發(fā)明提供一種式(II)的化合物 其中R1和R2定義同上。
另一方面，本發(fā)明提供一種式(III)的化合物，
其中R1和R2定義同上。
在本發(fā)明的實施方案中，優(yōu)選R1和R2獨立地表示-C1-9亞烷基C1-6氟烷基，其中氟烷基部分含有至少一個氟原子和不超過3個連續(xù)的全氟碳原子。
更優(yōu)選R1表示-C1-6亞烷基C1-3氟烷基，更優(yōu)選-C1-3亞烷基C1-3氟烷基，尤其是-C2亞烷基C1-2氟烷基，特別是-CH2CH2CF2CF3。
更優(yōu)選R2表示-C1-6亞烷基C1-3氟烷基，更優(yōu)選-C1-3亞烷基C1-3氟烷基，尤其是-C2亞烷基C1-2氟烷基，特別是-CH2CH2CF2CF3。
更優(yōu)選R1和R2含義相同。
優(yōu)選x表示1。
優(yōu)選y表示1。
優(yōu)選x表示與y相同的含義。
鹽包括堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽，以及叔烷基銨鹽，諸如叔丁基銨。
優(yōu)選式(I)、(II)或(III)的化合物以游離酸形式存在。
式(I)、(II)或(III)的化合物含有一個或多個手性中心。應(yīng)當(dāng)理解式(I)、(II)或(III)的化合物包括所有式(I)、(II)或(III)化合物的異構(gòu)體及其混合物，包括其外消旋混合物。
再一方面，本發(fā)明提供了一種藥物氣霧劑組合物。其包括顆粒狀的藥、碳氟化合物或含氫的碳氟化合物推進劑或其混合物，以及上述的式(I)化合物。
用于制備本發(fā)明制劑的式(I)、(II)或(III)化合物在相對于藥量的較低的濃度下是有效的穩(wěn)定劑。因此，相對于藥物，式(I)、(II)或(III)化合物的用量在0.05％-20％w/w，特別是0.5％-10％w/w，更特別是0.5％-5％w/w的范圍內(nèi)為好。
藥物顆粒(例如超微化的)的粒徑應(yīng)當(dāng)在服用氣霧劑制劑時使得基本上全部藥物吸入肺或鼻腔中，因此應(yīng)小于100微米，小于20微米為好，優(yōu)選具有的質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(mass median aerodynamicdiameter)(MMAD)在1-10微米，例如1-5微米的范圍內(nèi)。
相對于制劑的總重量，最終氣霧劑制劑含有0.005-10％w/w、優(yōu)選0.005-5％w/w，尤其0.01-1.0％w/w藥物為好。
可以以本發(fā)明氣霧劑制劑的形式給藥的藥物包括任何用于吸入治療并且可以以基本上完全不溶于所選推進劑的形式存在的藥物。因此，適合的藥物可以選自例如，鎮(zhèn)痛藥，例如可待因、二氫嗎啡、麥角胺、芬太尼或嗎啡；潘生丁制劑，例如硫氮卓(草字頭)酮；抗變態(tài)反應(yīng)藥，例如色甘酸鹽(例如鈉鹽)、酮替芬或耐多羅米；抗感染藥，例如頭孢菌素、青霉素、鏈霉素、磺胺類藥、四環(huán)素和戊烷脒；抗組胺藥，例如麥沙吡立倫；消炎藥，例如倍氯米松(例如二丙酸酯形式)、氟替卡松(例如丙酸酯形式)、9-去氟膚輕松、丁地去炎松、羅波奈德、糠酸莫米松、環(huán)索奈德、曲安奈德或6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-(2-氧-四氫-呋喃-3-基)酯；鎮(zhèn)咳藥，例如諾司卡品；支氣管擴張藥，例如舒喘寧(例如游離堿或硫酸鹽形式)、沙美特羅(例如新萘菲特形式)、麻黃堿、腎上腺素、酚丙喘寧(例如氫溴酸鹽形式)、福莫特羅(例如富馬酸鹽形式)、異丙腎上腺素、異丙喘寧、苯福林、苯丙醇胺、吡丁醇(例如醋酸鹽形式)、茶丙喘寧(例如鹽酸鹽形式)、哌喘定、叔丁喘寧(例如硫酸鹽形式)、乙基喘息定、叔丁氯喘通、4-羥基-7-12-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鵠乙基]氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮；利尿劑，例如氨氯吡咪；抗膽堿藥，例如異丙脫品(例如溴化物形式)、噻脫品、阿托品或氧脫品；激素，例如可的松、氫化可的松或強的松龍；黃嘌呤類，例如氨茶堿、膽茶堿、賴氨酸茶堿或茶堿；以及治療蛋白質(zhì)和肽，例如胰島素或高血糖素。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在適合的情況下，藥物可以是鹽(例如堿金屬或胺鹽或酸加成鹽)或酯(例如低級烷基酯)或溶劑合物(例如水合物)的形式，以優(yōu)化藥物的活性和/或穩(wěn)定性和/或使藥物在推進劑中的溶解度最小化。對本領(lǐng)域技術(shù)人員進一步顯而易見的是，在適當(dāng)?shù)那闆r下，藥物可以以純異構(gòu)體，例如R-舒喘寧或RR-福莫特羅的形式使用。
特別優(yōu)選用于使用本發(fā)明氣霧劑制劑給藥的藥物包括用于通過吸入法治療呼吸疾病，諸如哮喘、COPD或鼻炎的抗變態(tài)反應(yīng)藥、支氣管擴張藥和消炎的甾族化合物，例如色甘酸鹽(例如鈉鹽)、舒喘寧(例如游離堿或硫酸鹽形式)、沙美特羅(例如新萘菲特形式)、福莫特羅(例如富馬酸鹽形式)、叔丁喘寧(例如硫酸鹽形式)、茶丙喘寧(例如鹽酸鹽形式)、倍氯米松酯(例如二丙酸酯形式)、氟替卡松酯(例如丙酸酯形式)。沙美特羅，尤其是沙美特羅新萘菲特、舒喘寧硫酸鹽、氟替卡松丙酸酯、倍氯米松二丙酸酯及其生理上可接受的鹽和溶劑合物尤其優(yōu)選。
本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，必要時本發(fā)明的氣霧劑制劑可以包含兩種或更多種活性成分的組合。因此，適合的組合包括支氣管擴張藥(例如舒喘寧或叔丁喘寧)與消炎的甾族化合物(例如倍氯米松酯)的組合、支氣管擴張藥和抗變態(tài)反應(yīng)藥(例如色甘酸鹽)的組合。適合的組合還包括麻黃堿和茶堿；酚丙喘寧和異丙脫品；乙基喘息定和苯福林；舒喘寧(例如游離堿或硫酸鹽形式)和倍氯米松酯(例如二丙酸酯形式)；丁地去炎松和福莫特羅(例如富馬酸鹽形式)尤其令人感興趣；沙美特羅(例如沙美特羅新萘菲特形式)和福替卡松(例如丙酸酯形式)也是令人感興趣的。
用于本發(fā)明的推進劑可以是任何碳氟化合物和含氫的氯氟烴或其混合物，它們具有足夠的蒸汽壓以便作為有效的推進劑。優(yōu)選推進劑是藥物的非溶劑。適合的推進劑包括，例如C1-4含氫氯氟烴，諸如CH2ClF、CClF2CHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2Cl和CClF2CH3；C1-4含氫碳氟化合物，諸如CHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3和CF3CHFCF3；以及全碳氟化合物，諸如CF3CF3和CF3CF2CF3。
在使用碳氟化合物或含氫氯氟烴的情況下，它們可以是上述化合物的混合物，優(yōu)選二元混合物，與其它碳氟化合物或含氫氯氟烴，例如CHClF2、CH2F2和CF3CH3的混合物。尤其優(yōu)選C1-4含氫氯氟烴，諸如1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(CF3CHFCF3)或其混合物作為推進劑。優(yōu)選采用單一的碳氟化合物或含氫氯氟烴，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(HFA 227)，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷作為推進劑。
本發(fā)明的制劑最好不含可引起同溫層臭氧分解的成分。尤其是制劑中最好基本上不含諸如CCl3F、CCl2F2和CF3CCl3的氯氟烴。
如果需要，推進劑還可以含有揮發(fā)性助劑，諸如飽和烴，例如丙烷、正丁烷、乙丁烷、戊烷和異戊烷，或者二烷基醚，例如二甲醚。一般推進劑最多可含有50％w/w，例如1-30％w/w揮發(fā)烴。但優(yōu)選基本上不含揮發(fā)性助劑的制劑。在特定的情況下，最好含有適量的水，可以有利地改善推進劑的電介質(zhì)性能。
在需要時可摻入本發(fā)明制劑的極性助劑包括，例如C2-6脂族醇和多元醇，諸如乙醇、異丙醇和丙二醇及其混合物。優(yōu)選使用乙醇。一般僅需少量(例如0.05-3.0％w/w)極性助劑，超過5％w/w的過量使用會導(dǎo)致藥物溶解的不利趨勢。制劑優(yōu)選含有少于1％w/w，例如約0.1％w/w的極性助劑。可以通過，例如歐洲專利申請No.0327777所述的方法測定極性。
但是，由于式(I)、(II)或(III)的化合物足以在碳氟化合物或含氫氯氟烴中溶解，因此無需使用極性助劑。由于極性助劑，尤其是乙醇并不適合所有的患者群使用，因此這是有利的。優(yōu)選無需使用極性助劑的含式(I)、(II)或(III)的化合物的制劑。
除了通式(I)、(II)或(III)的一種或多種化合物之外，本發(fā)明的制劑還任選含有一種或多種其它常規(guī)用于藥物氣霧劑制劑領(lǐng)域的成分。所述任選的成分包括但不限于遮味劑、糖類、緩沖劑、抗氧化劑、水和化學(xué)穩(wěn)定劑。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案提供了一種基本上由一種或多種顆粒藥物。一種或多種碳氟化合物或含氫氯氟烴推進劑和一種或多種式(I)、(II)或(III)的化合物組成的藥物氣霧劑制劑。
本發(fā)明的另一實施方案是一種能夠承受將推進劑保持為液態(tài)所需壓力的密閉容器，諸如其中含有上述氣霧劑制劑的計量劑量吸入器。
術(shù)語“計量劑量吸入器”或MDI是指一個含有罐體、蓋在罐體上的安全帽和位于帽中的制劑計量閥的單元。MDI體系包括合適的通道裝置。適合的通道裝置包括，例如閥開啟器和柱狀或錐狀通道，藥物可以經(jīng)過該通道，由填充筒通過計量閥進入患者的鼻子或嘴，例如使用罐嘴促動器。
本發(fā)明一方面還提供了制備式(I)、(II)或(III)的化合物的方法。
因此提供了一種用于制備式(I)化合物的方法，其包括(a)氧化式(IV)的化合物，或其鹽或溶劑合物，
R1、R2、x和y定義同上；或者(b)將其中羧基被保護的式(I)化合物的衍生物脫保護。
在將伯醇氧化為相應(yīng)的羧酸的方法(a)中，使用強氧化劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。適合的反應(yīng)物包括如Chem.Pharm.Bull.21(10)2265-2267(1973)所述的鉻酸、高錳酸鹽，例如高錳酸鉀、硝酸、酸性三氧化鉻和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)。在方法(a)中優(yōu)選使用高錳酸鹽，尤其是高錳酸鉀。
氧化一般在非極端溫度，例如0-100℃，諸如70℃下，于水中進行。
在方法(b)中，羧酸保護基的例子以及將其除去的方法可以參見Theodora Green and Peter G.M Wuts所著的″Protecting GroupsIn Organic Synthesis″(JohnWiley and Sons Inc1999)。適合的羧酸保護基包括但不限于羧酸酯，例如叔丁酯、2，2，2-三氯乙酯、芳基酯、芐基酯，包括p-硝基芐基酯。
保護基可以通過酸或堿催化水解或者催化氫解除去。在羧酸被保護為芐基酯的情況下，可以通過例如氫解除去保護基。在羧酸被保護為叔丁酯的情況下，可以通過例如使用三氟乙酸水解除去保護基。在羧酸被保護為2，2，2-三氯乙酯的情況下，可以通過例如使用鋅和乙酸除去保護基?？梢赃x擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo基，以確保能夠選擇性地將其除去。
制備式(IV)化合物及其保護衍生物的方法包括(c)通過將甘油或其伯羥基被保護的衍生物與式(V1)化合物反應(yīng) 其中R1和x定義同上，L1表示離去基團或-OH，以制備式(IV)化合物或其被保護的衍生物(其中R2與R1含義相同)；或(d)將式(V1)化合物或其伯羥基被保護的衍生物，
其中R2和y定義同上，與如上定義的式(V1)化合物反應(yīng)；或者(e)將式(V2)的化合物 其中R2和y定義同上，且L2表示離去基團或-OH，與式(VI2)化合物或其伯羥基被保護的衍生物反應(yīng)， 其中R1和x定義同上；或者(f)通過將式(VII)化合物或其伯羥基被保護的衍生物 其中L3和L4獨立地表示離去基團，與上述定義的式(V1)酸或其鹽反應(yīng)，其中L1表示-OH，以制備式(IV)的化合物或其R2與R1含義相同的被保護衍生物；或者(g)將式(VIII1)或其伯羥基被保護的衍生物， 其中R1和x定義同上，且L5表示離去基團，與如上定義的式(V2)的酸或其鹽反應(yīng)，其中L2表示-OH；或者(h)將式(VIII2)的化合物或其伯羥基被保護的衍生物，
其中R2和y定義同上，且L6表示離去基團，與如上定義的式(V1)的酸或其鹽反應(yīng)，其中L1表示-OH；或者(i)將式(IV)的被保護化合物脫保護。
在各個方法中，優(yōu)選將非反應(yīng)性羥基保護為例如芐基或THP醚，尤其在非反應(yīng)性羥基是伯羥基，因而是優(yōu)選的反應(yīng)位置的情況下。
保護基(例如羥基保護基)的例子以及將其除去的方法可以參見Theodora Green和Peter G.M Wuts所著的″Protecting Groups InOrganic Synthesis″(JohnWiley and Sons Inc 1999)。適合的羥基保護基包括但不限于羧酸酯，例如乙酸酯、芳基酯、苯甲酸酯、醚類，例如芐基醚和p-甲氧基芐基醚、四氫吡喃基醚和甲硅烷基醚，例如叔丁基二甲基甲硅烷基醚。優(yōu)選羥基保護為芐基醚或四氫吡喃基(THP)醚。尤其優(yōu)選芐基醚。
保護基可以通過酸或堿催化水解或催化劑氫解除去。甲硅烷基要求裂開氟化氫或四丁基氟化銨。在羥基保護為芐基醚的情況下，可以通過，例如氫解除去保護基。在羥基保護為THP醚的情況下，可以通過，例如水解除去保護基。選擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo基，以保證能夠選擇性地將其除去。
在方法(c)中，適于L1的離去基團包括，鹵素，例如氯，和酸酐，可以例如按照Tetrahedron 1960，11，39中描述的方法，使用C1-3烷基酸的三乙胺鹽制備所述酸酐。所述方法一般在堿性條件，例如在三乙胺或吡啶的存在下，于適合的溶劑，例如二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或類似物中，在非極端溫度，例如0-50℃，諸如室溫下進行。在式(V1)化合物是羧酸，即其中L1表示-OH的情況下，還可以存在偶聯(lián)劑，例如羥基苯并三唑(HOBT)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)以及二異丙基乙胺(DIPEA)。在J Org Chem，1998，63，6273中描述了可提供立體控制(stereocontrol)的其它方法。
當(dāng)R1的含義與R2相同時，該方法中通常使用至少2摩爾當(dāng)量的式(V1)化合物。優(yōu)選使用過量的式(V1)化合物。
在方法(d)和(e)中，類似于在方法(c)中使用的條件是適合的。適于L2的離去基團包括以上用于描述L1的那些。
在方法(f)中，反應(yīng)通常在堿，例如三乙胺或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下，在適合的惰性溶劑中，例如二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，于非極端溫度，例如-10-80℃，諸如室溫下進行。
適于L3和L4的離去基團包括鹵素，例如氯或溴、-O-甲苯磺?；?、-O-甲磺?；?O-三氟甲磺?；?。
在方法(g)和(h)中，類似于在方法(f)中使用的條件是適合的。適于L5和L6的離去基團包括上述用于L3的那些。
優(yōu)選將非反應(yīng)性羥基保護為，例如芐基或THP醚。在非反應(yīng)性羥基多于一個的情況下，優(yōu)選通過不同的保護基保護各個非反應(yīng)性羥基，以有助于選擇性地除去，例如四氫吡喃基(THP)醚和芐基醚。在非反應(yīng)性羥基是伯醇時將其保護是尤其有利的，因為其可能優(yōu)先與所需的反應(yīng)位置反應(yīng)。
這些反應(yīng)的變型(其中變化離去基團和反應(yīng)羥基)也是可以想到的。在這些反應(yīng)中并非必須使用離去基團。
式(VI1)化合物或其被保護衍生物可以通過以下方法制備-包括將式(V2)化合物與甘油的選擇性保護衍生物(其中非反應(yīng)羥基被保護)反應(yīng)。反應(yīng)可以在描述上述方法(c)的類似條件下進行。
式(VI1)的其它化合物可以通過以下方法制備，包括(j)將表溴醇或表氯醇與如上定義的式(V2)化合物或其鹽反應(yīng)，其中L2表示-OH；和(k)將步驟(j)的產(chǎn)物與水反應(yīng)。
環(huán)氧化物可以在酸性或堿性條件下裂開。可以通過選擇親核試劑和反應(yīng)條件控制反應(yīng)產(chǎn)物。使用表鹵醇的優(yōu)點在于可以區(qū)分原料中的三個碳。
通常反應(yīng)(j)可以在適合的溶劑，例如四氫呋喃(THF)中，于非極端溫度，例如-10-50℃，諸如0℃-室溫下進行。
式(VI2)化合物可以使用上述制備式(VI1)化合物的類似方法制備。
式(V)化合物可以以甘油為原料，通過使用已知的方法，將所需羥基轉(zhuǎn)化為離去基團而制備。用于將羥基轉(zhuǎn)化為良好離去基團的試劑包括鹵化試劑，諸如四溴化碳和三苯基膦，亞硫酰氯或五氯化磷可以通過使用甲烷處理磺酰氯或p-甲苯磺酰氯而得到。在這些反應(yīng)中，并非必須使用保護基團。
式(VIII1)化合物可以以式(VI2)的化合物，優(yōu)選其被保護的衍生物為原料，使用，例如鹵化試劑，將后者化合物中的所需羥基轉(zhuǎn)化為良好的離去基團而制備。式(VIII2)化合物可以通過類似的方法，由式(VI1)化合物而制備。
式(V1)和(V2)的化合物均是已知的，或者可以通過已知的方法制備，例如，可以通過氧化相應(yīng)的醇制備酸，以及通過將相應(yīng)的酸與鹵化試劑，諸如亞硫酰氯反應(yīng)制備?；u。
上述方法的變型是本領(lǐng)域常規(guī)的，落入本發(fā)明的范疇。
式(I)的其它化合物可以通過以下方法制備，其包括(L)將環(huán)氧丙酸的被保護衍生物，例如其中羧酸部分被保護為芐基酯或p-硝基芐基酯，與上述式(V2)的酸或其鹽反應(yīng)，其中L2表示-OH，以得到式(IX)的化合物 其中R2和y定義同上，且P1表示保護基團；(m)將步驟(L)的產(chǎn)物與式(III1)的酸或其鹽反應(yīng)，其中L1表示-OH；以及(n)如果需要，隨后脫保護。
方法(L)可以在催化量的例如硫酸、甲苯磺酸或Lewis酸，諸如BF3合乙醚、FeCl3或ZnCl2存在下，任選在適合的溶劑，例如DCM、DMF或THF中，于非極端溫度，例如0-100℃，諸如室溫下，使用1摩爾當(dāng)量的式(V2)酸進行1-24小時。
方法(m)可以在與上述方法(c)相同的偶聯(lián)劑存在下，于標(biāo)準條件下進行?；蛘叻椒?c)也可以在上述方法(L)的條件下進行，但是反應(yīng)通常在非極端的升高溫度下，例如25-100℃，諸如50-70℃下進行1-24小時。在R1與R2含義相同的情況下，方法(L)和(m)可以合并為“一步”反應(yīng)，其中至少2摩爾當(dāng)量的式(V1)化合物在類似于上述方法(L)的條件下，于非極端的升高溫度下反應(yīng)。
方法(n)中的脫保護可以使用氫解進行。
式(VII)的化合物是已知的，或者可以通過已知的方法制備。
式(IV)、(VI1)、(VI2)、(VIII1)、(VIII2)和(IX)的化合物是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。
此外，含式(I)的一種或多種化合物的制劑的制備方法也構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。
本發(fā)明的制劑可以通過在適合的容器中，借助聲波或高剪切混合器，將藥物和式(I)的化合物分散于所選推進劑而制備。該方法最好在受控的濕度條件下進行。
本發(fā)明氣霧劑制劑的化學(xué)和物理穩(wěn)定性以及藥物可接受度可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)測定。因此，例如可以在例如長期儲存產(chǎn)品后，通過例如HPLC分析測定成分的化學(xué)穩(wěn)定性。物理穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可以由其它的常規(guī)分析技術(shù)，諸如，例如通過滲漏實驗、通過閥門給藥評定(每次開啟的平均射出量)、通過劑量再現(xiàn)性評定(每次開啟的活性成分)和噴射分布分析而獲得。
可以通過常規(guī)技術(shù)，例如通過使用背光散射儀測量絮凝尺寸分布，或通過逐級碰撞或通過“雙碰撞”分析方法測量粒徑分布測量本發(fā)明氣霧劑的懸浮穩(wěn)定性。此處所稱的“雙碰撞”檢定是指按照BritishPharmacopaeia 1988，pages A204-207，AppendixXVII C.中定義的″Determination of the deposition of the emitted dose inpressurised inhalations using apparatus A″。這項用于計算“可呼吸部分”的技術(shù)是“細顆粒部分”的參照，所述“細顆粒部分”是使用上述的兩次碰撞法，每次開啟時從碰撞室下部收集的活性成分的量，表示為每次開啟時活性成分總量的百分數(shù)。
MDI罐通常包括一個能夠經(jīng)受所用推進劑的蒸汽壓的容器，諸如塑料或涂塑的玻璃瓶，優(yōu)選金屬罐，例如鋁罐或其任選被陽極化、噴漆和/或涂塑(例如此處引入WO96/32099作為參考，其中部分或全部內(nèi)表面涂有一種或多種碳氟化合物聚合物，任選結(jié)合一種或多種非碳氟化合物聚合物)的合金，所述容器用一個計量閥封口。帽可以經(jīng)超聲焊接、螺旋裝配或卷邊固定在罐子上。此處教導(dǎo)的MDI可以通過現(xiàn)有技術(shù)的方法制備(例如參見上述的Byron以及WO/96/32099)。優(yōu)選罐子裝配有帽組件，其中計量閥位于帽中，并且所述帽適當(dāng)卷曲。
計量閥設(shè)計為在每次開始時釋放計量量的制劑，并且裝有一個襯墊，以防止推進劑通過閥泄漏。襯墊可以包括任何適當(dāng)?shù)膹椥圆牧?，諸如，例如低密度聚乙烯、氯丁基、黑或白丁腈橡膠、丁基橡膠和氯丁橡膠。合適的閥可以從氣霧劑工業(yè)所熟知的制造商，例如Valois、France(例如DF10、DF30、DF60)、Bespak pic，UK(例如 BK300、BK357)和3M-Neotechnic Ltd，UK(例如SpraymiserTM)處購得。
本發(fā)明的另一方面包括將所述制劑裝入MDI的方法。
可以使用藥物氣霧劑生產(chǎn)領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的常規(guī)批量生產(chǎn)方法和設(shè)備來進行市售填充罐的大規(guī)模生產(chǎn)。因此，例如在一種批量生產(chǎn)方法中，將計量閥卷入鋁罐以形成空罐。將顆粒藥物裝入填充容器，并將液化的推進劑，以及含有表面活性劑的液化推進劑通過填充容器壓入生產(chǎn)容器中。在進入填充機循環(huán)之前，將藥物懸浮液混合，并隨后將等分的藥物懸浮液通過計量閥裝罐。
在可選的方法中，在確保制劑不蒸發(fā)的足夠冷的條件下，可以將等分的液化制劑加入開口罐中，并隨后將計量閥卷入罐中。
通常在藥物的成批生產(chǎn)中，將每個填充罐稱重、打上批號并在釋放實驗之前裝入盤中存放。
各個填充罐通常在使用之前裝入一個適合的通道設(shè)備中，以形成計量劑量吸入器體系，用于向患者的肺或鼻腔給藥。計量劑量吸入器設(shè)計為每次開啟或噴氣時釋放固定的單位劑量的藥物，例如每次噴10-5000微克藥物。
給藥可用于治療輕度、中度、嚴重的急性或慢性癥狀或用于預(yù)防性治療。不言而喻，精確的給藥劑量取決于患者的年齡和病情、所用具體粒狀藥物和給藥頻率，并且最終由臨床醫(yī)師決定。聯(lián)合用藥時，各組分的劑量通常為其單獨用藥時的劑量。一般每天可給藥一次或多次，例如每天1-8次，每次噴1、2、3或4下。
適合的每日劑量可以是，例如50-200微克沙美特羅、100-1000微克舒喘寧、50-2000微克氟替卡松丙酸酯或100-2000微克倍氯米松二丙酸酯，這取決于病情。
因此，例如每次閥門開動可以釋放25微克沙美特羅、100微克舒喘寧、25、50、125或250微克氟替卡松丙酸酯或50、100、200或250微克倍氯米松二丙酸酯。與沙美特羅或氟替卡松混合的SeretideTM的劑量通常是相應(yīng)的單獨藥物成分的給定劑量。一般計量劑量吸入器中所用的各填充罐含有60、100、120、160或240計量計量或噴射次數(shù)的藥物。
其它藥物的適合劑量情況是已知的，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲得的。
上述式(I)、(II)或(III)化合物及其混合物作為表面活性劑的用途，尤其是在藥物制劑中的用途；上述制劑在例如用于治療或預(yù)防疾病，尤其是呼吸疾病的吸入治療中的用途；以及計量劑量吸入器體系在治療或預(yù)防疾病中的用途是本發(fā)明的其它方面。
本發(fā)明的再一方面包括治療呼吸疾病，諸如哮喘和/或COPD的方法，其包括通過吸入有效量的上述制劑給藥。
以下非限制性實施例用于闡述本發(fā)明。
實施例采用以下洗脫梯度3ml/min的速度下0-0.7分鐘0％B、0.7-4.2分鐘100％B、4.2-5.3分鐘0％B、5.3-5.5分鐘0％B，使用0.1％HCO2H和0.01M醋酸銨的水溶液(溶劑A)，以及0.05％HCO2H 5％水的乙腈溶液(溶劑B)為洗脫液，在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mmID)上進行LCMS。使用熱噴涂陽離子模式，在Hewlett Packard流動注射儀上，或者使用電霧化正或負模式(ES+ve和ES-ve)，在Micromass系列II質(zhì)譜儀上記錄質(zhì)譜。
實施例12，3-雙[(4，4，5，5，5-五氟戊?；?氧基]丙酸(a)4，4，5，5，5-五氟戊酸通過Organic Process Research and Development 1999，3，363-364中所述的方法合成標(biāo)題化合物。
(b)2-[(4，4，5，5，5-五氟戊?；?氧基]-1-{[(苯基甲基)氧基]甲基}乙基4，4，5，5，5-五氟戊酸酯將步驟(a)的產(chǎn)物(118g)和羰基二咪唑(98.8g)溶于四氫呋喃(1900mL)，并于50℃攪拌1小時。將D/L芐基甘油(50.0g)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(92.7g)于四氫呋喃(230mL)中的溶液經(jīng)10分鐘加入，并于50℃攪拌反應(yīng)2小時，隨后冷卻至20℃。將反應(yīng)混合物在甲基叔丁基醚(2.36L)和1M鹽酸(2.36L)之間分層。棄去水相，隨后用水(2.36L)和飽和碳酸氫鈉溶液(2.0L)洗滌有機相。餾出有機相并用甲基叔丁基醚(2.56L)稀釋。用鹽水(2.56L)、水(2.56L)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空除去溶劑。在硅膠柱(Biotage)上通過柱色譜法純化殘余物，10∶1環(huán)己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到橙/黃色油狀的標(biāo)題化合物(110g)。
質(zhì)譜m/z 548[MNH4+](c)2-羥基-1-{[(4，4，5，5，5-五氟戊酰基)氧基]甲基}乙基-4，4，5，5，5-五氟戊酸酯將步驟(b)的產(chǎn)物(110g)溶于四氫呋喃(1100mL)并加入10％Pd/C(11g)。反應(yīng)物置于氫氣氣氛中并于20℃攪拌15小時。反應(yīng)混合物通過celite床過濾并真空除去溶劑，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(97.6g)。
質(zhì)譜m/z 458[MNH4+](d)2，3-雙[(4，4，5，5，5-五氟戊酰基)氧基]丙酸將步驟(c)的產(chǎn)物(300mg)和硫酸氫四乙銨(1.5mg)溶于水(3mL)，并在攪拌下加熱至70℃。向該溶液中滴加高錳酸鉀(152mg)的水溶液(2mL)。一旦加完，在70℃攪拌反應(yīng)4小時，并隨后于20℃下攪拌17小時。通過Celit墊過濾反應(yīng)混合物。在二氯甲烷(150mL)和水(150mL)之間將得到的溶液分層。通過加入2M鹽酸將水相酸化至pH1，隨后用二氯甲烷萃取(3×150mL)。合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑。通過IsoluteNH2SPE cartridge純化，使用2M氨的甲醇溶液洗脫，得到澄清的油狀標(biāo)題化合物(24mg)。
質(zhì)譜m/z 453[M]LC保留時間3.59分鐘實驗數(shù)據(jù)使用沙美特羅新萘菲特(8.7mg)、HFA 134a(18g)和有關(guān)化合物(0.87mg)，在卷邊玻璃瓶中制備HFA 134a和10％w/w(相對于藥物)的有關(guān)式(I)表面活性劑化合物的沙美特羅新萘菲特制劑，強度為每次開動為25μg。不加入表面活性劑制備對照物。
粒徑表1顯示了通過使用Galai CIS-100粒徑分析儀，對上述制備的樣品制劑進行圖像分析而測得的平均粒徑數(shù)據(jù)。在該測量中，粒徑表示為與目標(biāo)面積相等的圓的當(dāng)量直徑。該平均值是4次測量的平均。粒徑測量是通過將懸浮液轉(zhuǎn)移至壓力槽，并在剪切力下將樣品經(jīng)顯微鏡目鏡視頻成像而獲得的。
當(dāng)量直徑定義為與目標(biāo)面積相等的圓的直徑。
當(dāng)量直徑可以通過數(shù)量、長度或體積加權(quán)。
例如，對于當(dāng)量直徑是x、y和z的三種顆粒
數(shù)據(jù)表明，實施例1的表面活性化合物具有懸浮穩(wěn)定特性，因此阻礙了藥物顆粒的絮凝。這可以通過將所述化合物摻入制劑時平均粒徑(平均長度加權(quán)直徑)的降低而體現(xiàn)出來。此外，摻入實施例1化合物的制劑的標(biāo)準偏差和相對的標(biāo)準偏差有利地降低了。
表1粒徑數(shù)據(jù)
Andersen逐級碰撞數(shù)據(jù)使用Andersen逐級碰撞儀描述上述制備的制劑分布。在棄去最初的4次開動之后，在碰撞儀中收集來自吸入器的“最初使用(BoU)”的十次開動。隨后通過HPLC分析，將釋放的藥物定量。在最初的時間點(樣品制備后)上進行實驗。表2中的結(jié)果是3罐/吸入器的平均分析。
使用得到的分布測定總發(fā)射劑量(閥前和開動器前)和細顆粒質(zhì)量(FPM，定義為3-5階段的總和)。細顆粒質(zhì)量的百分比將FPM表示為總發(fā)射劑量的百分比(閥前)。FPM作為可能到達肺中治療目標(biāo)的藥物比例的度量。
數(shù)據(jù)表明，在實施例的表面活性化合物的存在下，絕對發(fā)射劑量和絕對FPM均有所增加。FPM的百分比也有明顯增加。
表2使用逐級碰撞的總閥前&開動器前發(fā)射劑量和FPM數(shù)據(jù)
內(nèi)容物的均勻性通過使用實驗的計量評估上述制備的制劑的均勻性。在“使用之初”(BoU)和“使用結(jié)束”(EoU)時，用10罐/吸入器進行實驗。在每個吸入器已經(jīng)被開動后(噴4次，棄去)，收集開動1和2(BoU)。隨后使用自動的方法棄去每個吸入器的接下來的116次開動，并收集第119和120次開動(EoU)。
在初始的時間點(樣品制備后)上進行內(nèi)容物均勻性的評估。表3顯示了10個罐的兩次BoU開動(10個吸入器的第1+2次)和兩次EoU開動(相同的10個吸入器的第119+120次)的平均值以及相對標(biāo)準偏差的百分比(％RSD)。數(shù)據(jù)表明，在實施例1的表面活性化合物的存在下，發(fā)射的BoI劑量增加，而EoI％RSD減少。因此，表面活性劑的存在改善了吸入器內(nèi)容物的均勻性。此外，含實施例1化合物的制劑有利地表現(xiàn)出BoI和EoU的相對標(biāo)準偏差的降低。
表權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，或其鹽或溶劑合物， 其中x表示0或1；y表示0或1；R1和R2獨立地表示-C1-9亞烷基C1-6氟烷基，其中氟烷基部分含有至少一個氟原子和不多于3個連續(xù)的全氟碳原子，并且其中所述R1和/或R2部分任選被醚鍵中斷。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-C1-6亞烷基C1-3氟烷基，更優(yōu)選-C1-3亞烷基C1-3氟烷基，尤其是-C2亞烷基C1-2氟烷基，特別是-CH2CH2CF2CF3。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是-C1-6亞烷基C1-3氟烷基，更優(yōu)選-C1-3亞烷基C1-3氟烷基，尤其是-C2亞烷基C1-2氟烷基，特別是-CH2CH2CF2CF3。
4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中x表示1。
5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中y表示1。
6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，是2，3-雙[(4，4，5，5，5-五氟戊?；?氧基]丙酸。
7.一種藥物氣霧劑制劑，其包括顆粒藥物、碳氟化合物或含氫碳氟化合物推進劑或其混合物，以及權(quán)利要求1-6任一項的式(I)化合物。
8.權(quán)利要求7的藥物氣霧劑制劑，其中相對于藥物，式(I)化合物的量在0.5％-5％w/w的范圍內(nèi)。
9.含有權(quán)利要求7或8的制劑的計量劑量吸入器。
10.權(quán)利要求7或8的制劑或者權(quán)利要求9的計量劑量吸入器在治療或預(yù)防呼吸疾病中的用途。
11.權(quán)利要求1-6任一項的化合物作為表面活性劑的用途。
12.式(I)化合物的制備方法，包括(a)氧化式(IV)化合物，或者其鹽或溶劑合物， 其中x表示0或1；y表示0或1；R1和R2獨立地表示-C1-9亞烷基C1-6氟烷基，其中氟烷基部分含有至少一個氟原子和不多于3個連續(xù)的全氟碳原子，并且其中所述R1和/或R2部分任選被醚鍵中斷；或者(b)將其中羧基被保護的式(I)化合物的衍生物脫保護。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，或其鹽或溶劑合物，其中x表示0或1；y表示0或1；R
文檔編號A61K9/12GK1633407SQ03803863
公開日2005年6月29日 申請日期2003年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月13日
發(fā)明者B·E·羅克, C·J·倫尼斯, A·雷格拉夫 申請人:葛蘭素集團有限公司