專利名稱：抗腫瘤劑,特別是替莫唑胺的藥物制劑,其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑，其包含抗腫瘤藥例如替莫唑胺和增溶劑。
背景技術(shù)：
抗腫瘤藥在抵抗一系列的癌和其他疾病的癌癥治療中有效。替莫唑胺是抗腫瘤藥中的一種。美國專利6,096,759列出了許多抗腫瘤藥，包括替莫唑胺，在此引入作為參考。
已知替莫唑胺具有抗腫瘤作用。例如，一項研究表明，年邁黑色素瘤患者中17％有臨床反應(Newlands ES等人Br J Cancer65(2)287-2981(1992))。另一項研究表明，年邁黑色素瘤患者中21％有臨床反應(Journal of Clinical Oncology，13(4)910-913(1995))。用替莫唑胺治療成人神經(jīng)膠質(zhì)瘤也已見報道(Eur.J.Cancer 29(A)940(1993))。用替莫唑胺治療成人以下癌癥也已見報道易位黑色瘤、惡性黑色瘤、高級神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、其它的腦癌、肺癌；乳腺癌；睪丸癌；結(jié)腸癌和直腸癌；癌；肉瘤、淋巴瘤、白血病、整形星細胞瘤、蕈樣霉菌病。
替莫唑胺是一種不溶于水的化合物。如美國專利6,251,886中公開的那樣，患者以微粒化的懸浮液的形式服用替莫唑胺，然而，懸浮液制劑是不理想的，因為它們可以導致血管堵塞。
藥物和生物制劑，尤其是抗腫瘤藥作為冷凍溶液貯存，會引起其中的活性成分快速破壞。
冷凍干燥，又稱為冷凍-干燥，是一個藥劑凝結(jié)后水從混合物中升華的過程。在該過程中，在一段時間內(nèi)藥物和生物制劑在水溶液中相當不穩(wěn)定，能以容易操作的液體狀態(tài)注入劑量容器，在不使用破壞性熱的情況下烘干，以干燥狀態(tài)貯存延長的限期。大多數(shù)藥物和生物制劑，包括抗腫瘤藥，在冷凍干燥期間，要求其它的成分保護活性成分。而且，把冷凍干燥的抗腫瘤藥再構(gòu)成為水溶液比較困難。因此，對包含抗腫瘤藥，例如替莫唑胺的制劑要求有所增加，它是水溶性的、穩(wěn)定的并且/或者適宜冷凍干燥、長期保存，冷凍干燥制劑易再構(gòu)成為水溶液。
而且，給患者服用作為水溶性、穩(wěn)定性的制劑的抗腫瘤藥，例如替莫唑胺的必要越來越大。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含至少一種抗腫瘤藥的藥物制劑，其制備方法，藥物制劑的冷凍干燥方法，冷凍干燥粉劑和它們的制品，包含再構(gòu)成到至少一種水性稀釋劑中的冷凍干燥粉劑的藥物制劑，治療或預防疾病的方法，包括將該藥物制劑給予需要治療或預防的動物。
本發(fā)明一方面涉及一種藥物制劑，其包含至少一種抗腫瘤藥或其藥學上可接受的鹽、至少一種含水稀釋劑以及至少一種足以實質(zhì)上溶解所述抗腫瘤藥的增溶劑，其中所述的增溶劑是脲、L-組氨酸、L-蘇氨酸、L-天冬酰氨酸、L-絲氨酸、-谷氨酰胺或它們的混合物。
本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明制劑的制備方法。該方法包括這些步驟把至少一種增溶劑溶解在至少一種水性稀釋劑中，加入至少一種抗腫瘤藥或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種由本發(fā)明的藥物制劑經(jīng)冷凍干燥制得的冷凍干燥粉劑。
本發(fā)明的另一方面涉及一種制品，包括一個含有本發(fā)明的冷凍干燥粉劑的容器。
本發(fā)明的另一方面涉及一種適宜給患者給藥的藥物制劑，其中的制劑是把本發(fā)明的冷凍干燥粉劑再構(gòu)成(再次溶解)到一定體積的水或其他含水稀釋劑中而制得的。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療或預防患者疾病的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明的藥物制劑給予需要治療或預防的患者。
本發(fā)明的其它方面涉及和公開了替莫唑胺的藥物制劑、制備替莫唑胺藥物制劑的方法、一種所述制劑的冷凍干燥粉劑和其制品、把冷凍干燥的粉末再構(gòu)成到水或水性稀釋劑中的藥物制劑以及一種治療或預防疾病(例如癌癥)的方法，包括將制劑給予需要治療或預防的患者。
詳細描述本發(fā)明的藥物制劑包括至少一種抗腫瘤藥或其藥學上可接受的鹽、至少一種含水稀釋劑和至少一種足以實質(zhì)上將所述抗腫瘤藥溶解在水性稀釋劑中的增溶劑。溶解在藥物制劑中的抗腫瘤藥的百分比可以在約50％至約100％，優(yōu)選在約75％至約100％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約為100％。
增溶劑是脲、L-組氨酸、L-蘇氨酸、L-天冬酰氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物。增溶劑增加了抗腫瘤藥在含水稀釋劑中的溶解速率。抗腫瘤藥與溶解劑完全溶解在25mg藥瓶中的至少一種水性稀釋劑中所需的時間為30s至90s，優(yōu)選為30s至60s，更優(yōu)選為30s。
當脲在藥物制劑中用作增溶劑時，它在藥物制劑中的重量百分數(shù)(wt％)可以在約4wt％至約60wt％，優(yōu)選在約8wt％至約30wt％，更優(yōu)選在約12wt％至約22wt％的范圍內(nèi)。
當L-組氨酸、L-蘇氨酸、L-天冬酰氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物在藥物制劑中用作增溶劑時，它在藥物制劑中的wt％在約2wt％至約60wt％，優(yōu)選在約4wt％至約40wt％，更優(yōu)選在約8wt％至約20wt％的范圍內(nèi)。
當L-組氨酸是唯一的氨基酸，在藥物制劑中用作增溶劑時，它在藥物制劑中的wt％在約1wt％至約30wt％，優(yōu)選在約2wt％至約20wt％，更優(yōu)選在約4wt％至約10wt％的范圍內(nèi)。
有用的抗腫瘤藥的非限定性的例子包括替莫唑胺(市場可買到，商標TEMODAR，Schering-Plough Corporation，Kebilworth，NewJersey)、尿嘧啶氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、馬法蘭、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基三聚氰胺、三亞乙基硫代磷酰胺、甲磺酸丁二醇二酯、雙氯乙基亞硝脲、洛莫司汀、鏈脲佐霉素、達卡巴嗪、甲氨碟呤、5-氟二氧嘧啶、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁、吉西他濱、長春堿、長春新堿、長春低辛、博來霉素、放線菌素D、道諾霉素、亞得里亞霉素、表阿霉素、依達柔比星、紫杉醇、光神霉素、脫氧助間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干擾素、依托泊苷、替尼泊苷、乙炔基雌二醇、乙烯雌粉、睪丸激素、波尼松、氟羚甲基睪丸素、屈他雄酮、睪丸酪、乙酸孕甾酮、三苯氧胺、6-甲氫化潑尼松、甲基睪甾酮、脫氫皮質(zhì)醇、氟羥氫化潑尼松、三對甲氧苯氯乙烯、17-羥孕甾酮、氨魯米特、雌莫司汀、乙酸甲羥孕酮纖維素、亮丙瑞林、氟他胺、枸櫞酸托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、胺苯吖啶、甲基芐肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、異長春花堿、阿納司唑、來曲唑、截瘤達、reloxafine、droloxafine、六甲密胺和它們的混合物。
在一種優(yōu)選的實施方案中，至少一種抗腫瘤藥是替莫唑胺。
在另一種優(yōu)選的實施方案中，抗腫瘤藥是一種治療有效量的替莫唑胺。
在藥物制劑中抗腫瘤藥的wt％可以在約1wt％至約50wt％，優(yōu)選在約2wt％至約30wt％，更優(yōu)選在約4wt％至約16wt％的范圍內(nèi)。
在另一種實施方案中，藥物制劑還包含至少一種賦形劑。合適的賦形劑的非限定性例子包括聚山梨醇酯、聚乙二醇(PEG)、丙二醇或它們合適的混合物。賦形劑用于增加抗腫瘤藥物的溶解度。
聚山梨醇酯的平均分子量可以在約500g/mol至約1900g/mol，優(yōu)選在約800g/mol至約1600g/mol，更優(yōu)選在約1000g/mol至約1400g/mol的范圍內(nèi)。聚山梨醇酯的非限定性例子包括聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-21、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-61、聚山梨醇酯-65、聚山梨醇酯-81、聚山梨醇酯-85和聚山梨醇酯-120。優(yōu)選的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-80和它們的混合物。
PEG的平均分子量在約200g/mol至約600g/mol，優(yōu)選在約200g/mol至約500g/mol，更優(yōu)選在約200g/mol至約400g/mol的范圍內(nèi)。PEG的非限定性例子包括PEG200、PEG300、PEG400、PEG540和PEG600。
丙二醇是分子量約為76.1g/mol的小分子。
當在藥物制劑中使用賦形劑時，它在藥物制劑中的wt％可以在約1wt％至約50wt％，優(yōu)選在約2wt％至約30wt％，更優(yōu)選在約4wt％至約16wt％的范圍內(nèi)。
在另一種實施方案中，藥物制劑還包含至少一種填充劑。適宜的在藥物制劑中使用的填充劑的非限定性例子是甘露糖醇、乳糖、蔗糖、氯化鈉、海藻糖、右旋糖、淀粉、羥乙基淀粉、纖維素、環(huán)糊精、甘氨酸或它們的混合物。
在一種優(yōu)選的實施方案中，藥物制劑中的填充劑是甘露糖醇。
當填充劑在藥物制劑中使用時，它在藥物制劑中的wt％可以在約20wt％至約80wt％，優(yōu)選在約35wt％至約65wt％，更優(yōu)選在約40wt％至約56wt％的范圍內(nèi)。
在另一種實施方案中，藥物制劑還包含至少一種緩沖劑。
適宜的緩沖劑的非限定性例子檸檬酸鹽緩沖劑、乳酸鋰、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣、馬來酸鋰、馬來酸鈉、馬來酸鉀、馬來酸鈣、酒石酸鋰、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣、琥珀酸鋰、琥珀酸鈉、琥珀酸鉀、琥珀酸鈣、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣或它們的混合物。
優(yōu)選地，在藥物制劑中使用的緩沖劑是至少一種檸檬酸鹽緩沖劑。合適的檸檬酸鹽緩沖劑的非限定性例子包括檸檬酸鋰一水合物、檸檬酸鈉一水合物、檸檬酸鉀一水合物、檸檬酸鈣一水合物、檸檬酸鋰二水合物、檸檬酸鈉二水合物、檸檬酸鉀二水合物、檸檬酸鈣二水合物、檸檬酸鋰三水合物、檸檬酸鈉三水合物、檸檬酸鉀三水合物、檸檬酸鈣三水合物、檸檬酸鋰四水合物、檸檬酸鈉四水合物、檸檬酸鉀四水合物、檸檬酸鈣四水合物、檸檬酸鋰五水合物、檸檬酸鈉五水合物、檸檬酸鉀五水合物、檸檬酸鈣五水合物、檸檬酸鋰六水合物、檸檬酸鈉六水合物、檸檬酸鉀六水合物、檸檬酸鈣六水合物、檸檬酸鋰七水合物、檸檬酸鈉七水合物、檸檬酸鉀七水合物、檸檬酸鈣七水合物。
當緩沖劑在藥物制劑中使用時，它在藥物制劑中的wt％可以在約5wt％至約60wt％，優(yōu)選在約10wt％至約40wt％，更優(yōu)選在約15wt％至約28wt％的范圍內(nèi)。
在另一種實施方案中，藥物制劑還包含一種pH調(diào)節(jié)劑?？梢园ㄔ谒幬镏苿┲械暮线m的pH調(diào)節(jié)劑的非限定性例子包括鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它們的混合物。
藥物制劑的一種優(yōu)選pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸。
當pH調(diào)節(jié)劑在藥物制劑中使用時，它在藥物制劑中的wt％可以在約1wt％至約20wt％，優(yōu)選在約2wt％至約12wt％，更優(yōu)選在約4wt％至約8wt％的范圍內(nèi)。
藥物制劑的pH優(yōu)選在2.5-6.0的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在3.0-4.5的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在3.8-4.2的范圍內(nèi)。
藥物制劑和其冷凍干燥粉劑可以貯存在藥學領(lǐng)域中常用的容器內(nèi)，其可以包括塑料容器或玻璃容器，例如標準的USPI型硼硅酸鹽玻璃容器。例如，所用的容器可以是注射器或小瓶。
本發(fā)明的另一方面涉及一種本發(fā)明藥物制劑的制備方法。該方法包括以下步驟將至少一種增溶劑溶解在含水稀釋劑中，向其中加入至少一種抗腫瘤藥或其藥學上可接受的鹽，按順序加入是優(yōu)選的。在一種理想的實施方案中，在增溶劑完全溶解后，再加抗腫瘤藥。增溶劑可以是脲、L-組氨酸、L-蘇氨酸、L-天冬酰氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物。水性稀釋劑的體積優(yōu)選為總體積的80％。
在另一種實施方案中，該方法還包括加入至少一種填充劑；加入至少一種緩沖劑；以及加入至少一種pH調(diào)節(jié)劑，以形成一種溶液；按順序加入是優(yōu)選的，并且過濾該溶液。
在另一種實施方案中，該方法還包括將過濾過的溶液裝入一個冷凍干燥容器中，在冷凍干燥容器中，將該溶液制成冷凍干燥粉劑。用于本發(fā)明的“冷凍干燥粉劑”包括所有的冷凍干燥形式，包括冷凍干燥餅。
冷凍干燥粉劑的含濕量可以在約0.1％至約0.3％，優(yōu)選在約0.2％至約0.8％，更優(yōu)選在約0.2％至約0.6％的范圍內(nèi)。含濕量可用水分分析儀測定。許多合適的水分分析儀是市場上有售的。
冷凍干燥是這樣的一個過程，其中冷凍后，水分從制劑中升華出去。在這個過程中，在水溶液中在一段時間內(nèi)相對不穩(wěn)定的藥物和生物制劑可以以容易加工的液體狀態(tài)放置在劑量容器內(nèi)，在不使用損傷性熱源的情況下進行干燥，并在干燥狀態(tài)中貯存延長的時期。
本發(fā)明的另一方面涉及由本發(fā)明的藥物制劑經(jīng)冷凍干燥制得的冷凍干燥粉劑。
本發(fā)明的另一方面涉及一種制品，其包括一個含有由本發(fā)明的藥物制劑經(jīng)冷凍干燥制得的冷凍干燥粉劑的容器。適宜的容器如前面所述。在一種優(yōu)選的實施方案中，制品含有冷凍干燥粉劑形式的一種治療有效量的抗腫瘤藥。
在另一種實施方案中，制品還包含一定體積的至少一種用于再構(gòu)成冷凍干燥粉劑的含水稀釋劑，再構(gòu)成時間通常約為30s至約60s。
本發(fā)明的另一方面涉及一種適宜向患者給藥的藥物制劑，所述的制劑由將本發(fā)明的冷凍干燥粉劑再構(gòu)成(再次溶解)到一定體積的含水稀釋劑中制得。
在給藥前，可以用一種合適的含水稀釋劑將藥物制劑的冷凍干燥制劑進行稀釋或再構(gòu)成，得到最終的濃度。例如，對于需要抗腫瘤藥(例如替莫唑胺)進行治療的患者來說，注射包中藥物濃度范圍在約0.5mg/ml至約5mg/ml，優(yōu)選約1mg/ml至約3mg/ml，更優(yōu)選約2mg/ml至約3mg/ml的范圍是適宜的。
本發(fā)明的另一個方面涉及治療或預防患者疾病的方法，包括給需要治療或預防的患者服用治療有效量的本發(fā)明的藥物制劑。本發(fā)明的這個方面的藥物制劑可以是用水或其它水性稀釋劑再構(gòu)成的冷凍干燥粉劑，也可以是不由冷凍干燥粉劑再構(gòu)成制成的制劑。能夠被治療或預防的疾病的非限定性的例子包括癌、肉瘤、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、腦癌、肺癌、甲狀腺囊癌、胰腺癌、乳腺癌、整形星細胞瘤、膀胱癌、脊髓發(fā)育不良、前列腺癌、睪丸癌、結(jié)腸癌和直腸癌、淋巴瘤、白血病、蕈樣霉菌病。
采用本發(fā)明的藥物制劑，藥劑處方的選擇要依據(jù)很多因素，包括物種、年齡、體重、性別、患者的醫(yī)療狀況、具體要治療的疾病、病情的嚴厲性、給藥途徑、患者的腎功能和肝功能、其中用到的具體活性成分或鹽。一名普通的有經(jīng)驗的醫(yī)生很容易確定并開出能滿足預防、阻止或終止病情進展所需的抗腫瘤藥的有效量。例如，對于成人替莫唑胺的攝入量通常為體表面積的150mg/m2。
本發(fā)明的藥物制劑能夠治療或預防一種或多種疾病，包括癌、肉瘤、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、腦癌、肺癌、甲狀腺囊癌、胰腺癌、乳腺癌、整形星細胞瘤、膀胱癌、脊髓發(fā)育不良、前列腺癌、睪丸癌、結(jié)腸癌和直腸癌、淋巴瘤、白血病、蕈樣霉菌病。
藥物制劑、它的冷凍干燥粉劑、由冷凍干燥粉劑用水性稀釋劑再構(gòu)成形成的藥物制劑，能提高化學穩(wěn)定性。藥物制劑的提高的化學穩(wěn)定性是指在室溫(大約25℃)、光亮的環(huán)境里，溶液能穩(wěn)定至少60h。冷凍干燥粉劑的提高的化學穩(wěn)定性是指在4℃-40℃條件下，冷凍干燥粉劑能較好貯存12個月以上。由冷凍干燥粉劑用水或水性稀釋劑再構(gòu)成形成的藥物制劑的提高的化學穩(wěn)定性是指再構(gòu)成的冷凍干燥粉劑在室溫、光亮的環(huán)境里，能穩(wěn)定48h以上。冷凍干燥粉劑穩(wěn)定的益處在于延長藥物的保存限期。藥物保存限期延長可產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟效益。
在另一個實施方式中，本發(fā)明公開了穩(wěn)定的藥物制劑，它包括替莫唑胺和至少一種增溶劑，該增溶劑在含水稀釋劑中能足以實質(zhì)上溶解替莫唑胺。增溶劑可以是脲、L-組氨酸、L-蘇氨酸、L-天冬酰氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物。包含替莫唑胺的藥物制劑至少還含有一種其它的成分，例如填充劑、緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑，它們的性能和用量在前面已經(jīng)談到過，藥劑的穩(wěn)定性前面也討論過。本發(fā)明還介紹了制備這種穩(wěn)定藥劑的方法。
在另外一種實施方式中，可以把包含替莫唑胺的上述制劑冷凍干燥為粉末，貯存在適宜的容器內(nèi)或制品內(nèi)，在適宜的條件下，便于以后在需要的時候在水中或其它的水性稀釋劑中能再構(gòu)成，用在上述需要治療的患者身上。如前所述，冷凍干燥粉劑能長期穩(wěn)定地貯存。
包含替莫唑胺的穩(wěn)定的藥劑和冷凍干燥形式的制劑在下面的實施例部分有更詳細的介紹。
因此，本發(fā)明的優(yōu)勢在于它可形成含有抗腫瘤藥的穩(wěn)定水溶液。其它的優(yōu)勢有藥劑的可被冷凍干燥的能力，以便以冷凍干燥粉劑形式貯存，適宜再構(gòu)成為水溶液，用在有需要的患者身上。
術(shù)語“滅菌的”是指防止被微生物感染。
術(shù)語“水性稀釋劑”是指適宜注入到患者體內(nèi)的水性液體。水性稀釋劑的非限定性例子包括水、中式鹽、5％的右旋糖溶液和其它適宜注入患者體內(nèi)的液體，優(yōu)選適于靜脈注入患者體內(nèi)的液體。
適合作為酸加成鹽和提供季鹽陰離子的鹽的藥學上可接受的鹽包括由以下酸制得的鹽鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、馬來酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、蘋果酸、谷氨酸、哌酸等等。與藥學上可接受的鹽相關(guān)的其它酸列在Journal of PharmaceuticalScience，66，2(1977)中。
術(shù)語“治療有效量”是指誘發(fā)組織、系統(tǒng)或被研究人員或臨床醫(yī)生試驗的動物發(fā)生生物或醫(yī)學反應的活性成分的劑量。
術(shù)語“延長的藥物保存限期”是指可使藥物的保存限期從大約12個月延長至大約18個月。若按推薦的貯存條件保存，藥物中的活性成分損失量不超過10％。本發(fā)明的活性成分是指抗腫瘤藥。
術(shù)語“患者”是指動物、哺乳動物、人類、猴類、嚙齒類、家馴和飼養(yǎng)型動物。
術(shù)語“治療有效量”是指組合物中有療效的藥劑，例如替莫唑胺或上述其它抗腫瘤藥物的量。該藥物對組織、系統(tǒng)、被支配者(例如研究人員、臨床醫(yī)生、獸醫(yī))作試驗的動物或哺乳動物有抗腫瘤效果，包括病情或被治療和預防的疾病，癥狀的緩減，腫瘤狀況進展的減慢或暫停。
用于本發(fā)明的術(shù)語“重量百分比”(wt％)是在藥物制劑的總重量的基礎上計算的。
術(shù)語“替莫唑胺”是指如下結(jié)構(gòu)的化合物替莫唑胺的合成是公知的，例如，參見Stevens et al.，J.Med.Chem，27，196-201(1984)和Wang et al.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1687-1688(1994)，在此通過參考文獻引入。
實施例給出以下實施例，對醫(yī)師提供指南，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1本發(fā)明的藥物制劑通常通過下面的步驟制得1.加入脲或氨基酸、聚山梨醇酯、填充劑和緩沖劑，并溶解在至少一種含水稀釋劑中，其中氨基酸是L-組氨酸、L-蘇氨酸、L-天冬酰氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物。
2.加入抗腫瘤藥，并溶解到步驟1的溶液中，通過攪拌徹底溶劑抗腫瘤藥。
3.向步驟2的溶液中加入水，到一定的體積，使溶液具有所需的密度。
4.將步驟3的溶液滅菌過濾。
實施例2對于實施例2-5中的A-D批料，替莫唑胺的實際加入量根據(jù)藥物批號的純度，使用下面公式調(diào)節(jié)
替莫唑胺的克數(shù)＝2.50×100/純度％樣品計算替莫唑胺藥物＝97.0％純度2.50×100/97.0＝1L批料中加入2.58g替莫唑胺。
**對于實施例2-5中的A-D批料，濃鹽酸的投加量用下面的公式進行計算濃鹽酸的克數(shù)＝100×(要求的鹽酸克數(shù))/濃鹽酸的％w/w樣品計算濃鹽酸＝38.0％w/w100×1.48/38.0＝3.895g濃鹽酸1升A批料由以下步驟制備A批料
冷凍干燥前制備1升批料A的方法1.把4.00g L-蘇氨酸、3.00g聚山梨醇酯80、15g甘露糖醇、5.88g二水合檸檬酸鈉、1.48g鹽酸，按順序攪拌溶入水中，水量為總體積(批體積)的80％左右。
2.把2.58g替莫唑胺攪拌溶入步驟1的溶液中，替莫唑胺完全溶解需要混合2個小時以上。
3.加入水使批料達到最終的體積，其在25℃下，溶液的密度為1.008±0.002g/ml，將溶液混合至少15分鐘。
4.將溶液通過一個沖洗干凈的測試完好的0.22μm的消毒過的過濾器消毒過濾到一個經(jīng)過消毒的不銹鋼壓力容器或類似物中。對于10升或小于10升的批料，用293mm的薄膜濾器或類似物。對于大于10升的批料，用0.22μm的筒式過濾器(MCGL 40S Millidisk，DuraporeGVWP)。
可將混合批料在室溫下(19℃-25℃)在密封的滅菌的不銹鋼壓力容器內(nèi)貯存至多8h，貯存后再次過濾。
5.將步驟4的溶液消毒，以10.7±0.2ml的等份裝入20ml I型燧石玻璃小瓶中，藥瓶在裝填之前被沖洗干凈、消毒。
6.將沖洗干凈、經(jīng)過硅化處理和消毒的20mm Daikyo D-713 lyo形橡皮塞消毒插入在冷凍干燥位置的步驟5的玻璃小瓶。
實施例31升B批料由上述步驟制備，但是4.00g L-蘇氨酸由2g L-組氨酸代替，使用2.08g鹽酸代替步驟1中的1.48g鹽酸。
B批料
實施例41升C批料由上述步驟制備，但是步驟1中的4.00g L-蘇氨酸由4g L-天冬酰胺酸代替。
C批料
實施例51升D批料由上述步驟制備，但是步驟1中的3.00g聚山梨醇酯80和4.00gL-蘇氨酸由5g脲代替。
D批料
將A-D批料冷凍干燥以后，把所得的粉末貯存，經(jīng)過1周、4周、8周、12周后，將樣品再構(gòu)成用于分析，結(jié)果見下表1。
表1平均起始％起始％ 含濕率再構(gòu)成批號 穩(wěn)定時間點/條件 起始％ pH分析1分析2 (％) 時間(s)(n-2)A起始 100 100 100 0.4 3.75 30A1周，LTC/LTR 100 99.63 99.820.4 3.77 30A1周，LTC/LTR對照 100.11 99.99 100.05 0.4 3.77 30A4周，4 100.18 99.62 99.9 0.4 3.83 30A4周，25H 100.24 99.13 99.690.3 3.84 30A4周，40 99.1798.11 98.640.4 3.84 30A8周，25H 99.4398.82 99.125 0.4 3.81 30A12周，4 99.3799.59 99.480.3 3.83 30A12周，25H99.2499.22 99.230.4 3.82 30B起始 100 100 100 1.6 3.96 30B1周，LTC/LTR 100.65 100.41 100.53 1.3 6.97 30B1周，LTC/LTR對照 99.63100.27 99.951.6 3.97 30B4周，4 100.45 100.43 100.44 2.1 4.00 30B4周，25H 99.8999.04 99.472.0 4.00 30B4周，40 99.8699.66 99.762.0 4.00 30B8周，25H 99.91100.15 100.03 2.0 4.04 30B12周，4 100.16 100 100.08 2.0 4.01 30B12周，25H98.84100.2 99.522.0 4.00 30C起始 100 100 100 0.3 4.00 30C1周，LTC/LTR 97.59103.68 100.635 0.4 4.04 30C1周，LTC/LTR對照 98.1499.55 98.845 0.5 4.04 30C4周，4 97.0997.47 97.280.4 4.03 30C4周，25H 98.4997.18 97.835 0.5 4.03 30C4周，40 97.9697.28 97.620.6 4.06 30C8周，25H 98.4297.56 97.990.6 4.04 30
C12周，4 98.27 96.94 97.605 0.4 4.02 30C12周，25H 98.67 97.77 98.22 0.6 4.02 30D起始100100100 0.4 430D1周，LTC/LTR103.87 98.41 101.14 0.3 4.03 30D1周，LTC/LTR對照100.46 98.95 99.705 0.4 4.02 30D4周，4 101.06 99.3 100.18 0.4 4.02 30D4周，25H101.69 98.97 100.33 0.4 4.02 30D4周，40 101.49 98.95 100.22 0.7 4.03 30D8周，25H100.86 98.78 99.82 0.5 4.01 30D12周，4 101.3 99.28 100.29 0.4 430D12周，25H 101.37 98.59 99.98 0.5 430結(jié)果表明A-D批料中的替莫唑胺經(jīng)過1周、4周、8周、12周后，保持穩(wěn)定。
實施例6.冷凍干燥步驟將實施例2-5中的裝滿了A-D批料之一的溶液的20ml的玻璃藥瓶，在冷凍干燥前放入盤中，然后按照下列步驟進行冷凍干燥。采用FTS系統(tǒng)制造的Lyostar冷凍干燥機進行冷凍干燥1.將冷凍干燥機身冷卻至-50±5℃。
2.將裝載藥瓶的盤子消毒裝在冷凍干燥機身上。
3.將冷凍干燥機身在大約-50±5℃溫度下保持4.5h。
4.將冷凍干燥機身在1.5h內(nèi)溫熱至大約-22±2℃，產(chǎn)物在大約-22±2℃溫度下保持至少6h。
5.將冷凍干燥機身在3h內(nèi)冷卻至大約-50℃，并在大約-50±5℃溫度下恒溫3h。
6.將冷凝器溫度降至大約-45℃以下，然后將冷凝室抽空至100μmHg左右。
7.一旦冷凝室達到100μmHg壓力，應用足夠的真空度(50-70μMHg)，并在冷凍干燥機身溫度為大約-50±5℃下，持續(xù)大約2h。
8.將壓力改變至大約150μmHg并持續(xù)30分鐘。
9.將冷凍干燥機身在1小時45分鐘內(nèi)加熱至大約5℃，然后在大約150μmHg壓下將機身溫度維持在大約5℃，持續(xù)大約6h。
10.將冷凍干燥機身在大約3h內(nèi)冷卻至-2℃，并在150μmHg壓下，將機身溫度維持在大約-2±2℃，持續(xù)32h。
11.將冷凍干燥機身在8h內(nèi)加熱至大約45℃，并在大約150μmHg壓下，維持大約45±2℃，持續(xù)大約5h，將產(chǎn)物溫度保持在-10℃以上。
12.將冷凍干燥機身在大約150μmHg的室壓下，冷卻至大約4℃，并在大約4℃維持至少大約1h。
13.向室內(nèi)通入經(jīng)過消毒過濾的氮氣至大約933毫巴。
14.在冷凍干燥機內(nèi)塞住小瓶。
15.向室內(nèi)通入經(jīng)過消毒過濾的氮氣至大氣壓。
16.將小瓶從冷凍干燥機內(nèi)取出，用20mm的鋁折邊密封。
17.將小瓶在大約2℃-80℃下貯存，直到檢查完畢。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，在不脫離本發(fā)明的廣義概念的前提下，可以對上述實施方案進行改變，包括化學和立體化學的改變。因此，可以理解，本發(fā)明不限于在此公開的具體實施方案，而是如所附的權(quán)利要求中所定義的那樣，包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)所做的修改。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，包含至少一種抗腫瘤藥或其藥學上可接受的鹽、至少一種水性稀釋劑以及至少一種足以實質(zhì)上溶解所述抗腫瘤藥的增溶劑，其中所述的增溶劑是脲、L-組氨酸、L-蘇氨酸、L-天冬酰氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述的抗腫瘤藥是替莫唑胺、尿嘧啶氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、馬法蘭、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基三聚氰胺、三亞乙基硫代磷酰胺、甲磺酸丁二醇二酯、雙氯乙基亞硝脲、洛莫司汀、鏈脲佐霉素、達卡巴嗪、甲氨碟呤、5-氟二氧嘧啶、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁、吉西他濱、長春堿、長春新堿、長春低辛、博來霉素、放線菌素D、道諾霉素、亞得里亞霉素、表阿霉素、依達柔比星、紫杉醇、光神霉素、脫氧助間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干擾素、依托泊苷、替尼泊苷、乙炔基雌二醇、乙烯雌粉、睪丸激素、波尼松、氟羚甲基睪丸素、屈他雄酮、睪丸酪、乙酸孕甾酮、三苯氧胺、6-甲氫化潑尼松、甲基睪甾酮、脫氫皮質(zhì)醇、氟羥氫化潑尼松、三對甲氧苯氯乙烯、17-羥孕甾酮、氨魯米特、雌莫司汀、乙酸甲羥孕酮纖維素、亮丙瑞林、氟他胺、枸櫞酸托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、胺苯吖啶、甲基芐肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、navelbene、阿納司唑、來曲唑、截瘤達、reloxafine、droloxafine、六甲密胺或它們的混合物。
3.權(quán)利要求2的藥物制劑，其中所述的抗腫瘤藥是替莫唑胺。
4.權(quán)利要求1的藥物制劑，還包含一種選自聚山梨醇酯、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇或它們的混合物的賦形劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述的賦形劑是聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-80或它們的混合物。
6.權(quán)利要求1的藥物制劑，還包含至少一種填充劑。
7.權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述的填充劑是甘露糖醇、乳糖、蔗糖、氯化鈉、海藻糖、右旋糖、淀粉、羥乙基淀粉、纖維素、環(huán)糊精、甘氨酸或它們的混合物。
8.權(quán)利要求7的藥物制劑，其中所述的填充劑是甘露糖醇。
9.權(quán)利要求1的藥物制劑，還包含至少一種緩沖劑。
10.權(quán)利要求9的藥物制劑，其中所述的緩沖劑是檸檬酸鋰一水合物、檸檬酸鈉一水合物、檸檬酸鉀一水合物、檸檬酸鈣一水合物、檸檬酸鋰二水合物、檸檬酸鈉二水合物、檸檬酸鉀二水合物、檸檬酸鈣二水合物、檸檬酸鋰三水合物、檸檬酸鈉三水合物、檸檬酸鉀三水合物、檸檬酸鈣三水合物、檸檬酸鋰四水合物、檸檬酸鈉四水合物、檸檬酸鉀四水合物、檸檬酸鈣四水合物、檸檬酸鋰五水合物、檸檬酸鈉五水合物、檸檬酸鉀五水合物、檸檬酸鈣五水合物、檸檬酸鋰六水合物、檸檬酸鈉六水合物、檸檬酸鉀六水合物、檸檬酸鈣六水合物、檸檬酸鋰七水合物、檸檬酸鈉七水合物、檸檬酸鉀七水合物、檸檬酸鈣七水合物、乳酸鋰、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣、馬來酸鋰、馬來酸鈉、馬來酸鉀、馬來酸鈣、酒石酸鋰、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣、琥珀酸鋰、琥珀酸鈉、琥珀酸鉀、琥珀酸鈣、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣或它們的混合物。
11.權(quán)利要求10的藥物制劑，其中所述的緩沖劑是檸檬酸鋰一水合物、檸檬酸鈉一水合物、檸檬酸鉀一水合物、檸檬酸鈣一水合物、檸檬酸鋰二水合物、檸檬酸鈉二水合物、檸檬酸鉀二水合物、檸檬酸鈣二水合物、檸檬酸鋰三水合物、檸檬酸鈉三水合物、檸檬酸鉀三水合物、檸檬酸鈣三水合物、檸檬酸鋰四水合物、檸檬酸鈉四水合物、檸檬酸鉀四水合物、檸檬酸鈣四水合物、檸檬酸鋰五水合物、檸檬酸鈉五水合物、檸檬酸鉀五水合物、檸檬酸鈣五水合物、檸檬酸鋰六水合物、檸檬酸鈉六水合物、檸檬酸鉀六水合物、檸檬酸鈣六水合物、檸檬酸鋰七水合物、檸檬酸鈉七水合物、檸檬酸鉀七水合物、檸檬酸鈣七水合物或它們的混合物。
12.權(quán)利要求1的藥物制劑，它還包含至少一種pH調(diào)節(jié)劑。
13.權(quán)利要求12的藥物制劑，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它們的混合物。
14.權(quán)利要求13的藥物制劑，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸。
15.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述制劑的pH在約2.5至約6.0的范圍內(nèi)。
16.權(quán)利要求15的藥物制劑，其中所述制劑的pH在約3.0至約4.5的范圍內(nèi)。
17.權(quán)利要求16的藥物制劑，其中所述制劑的pH在約3.8至約4.2的范圍內(nèi)。
18.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述的水性稀釋劑是水、中式鹽、5％的右旋糖溶液或它們的混合物。
19.權(quán)利要求3的藥物制劑，其中所述的增溶劑是脲，并且其中所述的藥物制劑還包含鹽酸、至少一種檸檬酸鹽緩沖劑和甘露糖醇。
20.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中所述的抗腫瘤藥的含量為約1wt％至約50wt％，所述鹽酸的含量為約1wt％至約20wt％，所述檸檬酸鹽緩沖劑的含量為約5wt％至約60wt％，所述脲的含量為約4wt％至約60wt％，所述甘露糖醇的含量為約10wt％至約85wt％。
21.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物制劑，其中所述的增溶劑是L-組氨酸、L-蘇氨酸、L-天冬酰氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物，并且其中所述的藥物制劑還包含聚山梨醇酯、鹽酸、至少一種檸檬酸鹽緩沖劑、甘露糖醇和水。
22.權(quán)利要求21的藥物制劑，其中所述的替莫唑胺的含量為約1wt％至約50wt％，所述鹽酸的含量為約1wt％至約20wt％，所述檸檬酸鹽緩沖劑的含量為約5wt％至約60wt％，所述聚山梨醇酯的含量為約1wt％至約50wt％，所述L-組氨酸、L-蘇氨酸、L-天冬酰氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物的含量為約2wt％至約60wt％，所述甘露糖醇的含量為約15wt％至約85wt％。
23.一種制備藥物制劑的方法，包括下列步驟(I)將至少一種增溶劑溶解在至少一種水性稀釋劑中，其中所述的增溶劑是脲、L-組氨酸、L-蘇氨酸、L-天冬酰氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物；和(II)加入至少一種抗腫瘤藥或其藥學上可接受的鹽。
24.權(quán)利要求23的方法，它還包括a)加入至少一種填充劑；b)加入至少一種緩沖劑；c)加入至少一種pH調(diào)節(jié)劑以形成一種溶液；和d)過濾所述的溶液。
25.權(quán)利要求24的方法，它還包括冷凍干燥從步驟(d)得到的溶液，以生成一種冷凍干燥粉劑。
26.由權(quán)利要求25的方法制得的冷凍干燥粉劑。
27.一種制品，包括一種含有權(quán)利要求26的冷凍干燥粉劑的容器。
28.權(quán)利要求27的制品，其中所述容器是注射器或小瓶。
29.權(quán)利要求27的制品，它還包括一定體積的至少一種適于再構(gòu)成所述冷凍干燥粉劑的水性稀釋劑。
30.一種適于向患者給藥的藥物制劑，所述制劑是通過將權(quán)利要求26的冷凍干燥粉劑在一定體積的至少一種水性稀釋劑中再構(gòu)成而制得的。
31.一種治療或預防患者疾病的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1的藥物制劑向需要治療或預防的患者給藥。
32.權(quán)利要求31的治療或預防患者疾病的方法，其中所述的疾病是癌腫、肉瘤、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、腦癌、肺癌、甲狀腺囊癌、胰腺癌、乳腺癌、整形星細胞瘤、膀胱癌、脊髓發(fā)育不良、前列腺癌、睪丸癌、結(jié)腸癌和直腸癌、淋巴瘤、白血病或蕈樣霉菌病。
33.權(quán)利要求31的治療或預防患者疾病的方法，其中所述的患者是動物。
34.權(quán)利要求31的治療或預防患者疾病的方法，其中所述的患者是哺乳動物。
35.權(quán)利要求31的治療或預防患者疾病的方法，其中所述的患者是人。
36.一種治療或預防患者疾病的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求30的藥物制劑向需要治療或預防的患者給藥。
37.權(quán)利要求36的治療或預防疾病的方法，其中所述的疾病是癌腫、肉瘤、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、腦癌、肺癌、甲狀腺囊癌、胰腺癌、乳腺癌、整形星細胞瘤、膀胱癌、脊髓發(fā)育不良、前列腺癌、睪丸癌、結(jié)腸癌和直腸癌、淋巴瘤、白血病或蕈樣霉菌病。
38.權(quán)利要求36的治療或預防疾病的方法，其中所述的患者是動物。
39.權(quán)利要求36的治療或預防疾病的方法，其中所述的患者是哺乳動物。
40.權(quán)利要求36的治療或預防疾病的方法，其中所述的患者是人。
全文摘要
在幾個實施方案中，本發(fā)明公開了一種藥物制劑，其包含至少一種抗腫瘤藥或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種足以實質(zhì)上將所說的至少一種抗腫瘤藥溶解在至少一種水性稀釋劑中的增溶劑。所述增溶劑是脲、L－組氨酸、L－蘇氨酸、L－天冬酰氨酸、L－絲氨酸、L－谷氨酰胺或它們的混合物。本發(fā)明還公開了包含所述的藥物制劑的冷凍干燥粉劑和它們的制品。
文檔編號A61K31/522GK1635871SQ03804363
公開日2005年7月6日 申請日期2003年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月22日
發(fā)明者S·烏吳, V·拉哈克里斯南, P·M·伊納特, L·C·維基-拉克什曼南 申請人:先靈公司