專利名稱：：取代的3－苯基－5－烷氧基－1,3,4－噁二唑－2－酮、其制備及其在藥物中的用途的制作方法取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮、它們的制備和在藥物中的用途。本發(fā)明涉及對(duì)胰脂肪酶PL具有抑制作用的取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮。某些含有鄰位取代的苯環(huán)作為取代基或含有稠合的5-或6-元環(huán)的5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮具有抗蠕蟲作用(DE-A2604110)和殺蟲作用(DE-A2603877、EP-B0048040、EP-B0067471)。某些含有鄰位取代的苯環(huán)作為取代基的5-苯氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮顯示出殺內(nèi)寄生蟲作用(EP-A0419918)。在WO01/17981(HMR1999/L052)和WO01/66531(AVE-D2000/A015K)中公開了對(duì)激素敏感性脂肪酶具有抑制作用的取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮。本發(fā)明的目的是尋找對(duì)胰脂肪酶PL顯示抑制作用的化合物。該目的通過式1的取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮得以實(shí)現(xiàn)，其中R1為C7-C22-烷基；被C4-C20-烷氧基-、C6-C10-芳基-、C6-C10-芳氧基-或C4-C12-烷氧基-C2-C4-烷氧基-取代的C2-C4-烷基，其中的芳基可以是被鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、硝基或CF3取代一次或多次的苯基或萘基；C7-C20-鏈烯基；3β-膽甾烷-3-基；被C6-C12-烷基或被苯氧基取代的苯基；R2、R3、R4和R5相互獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、C1-C4-烷基、C1-C9-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基，或C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基、C6-C10-芳氧基、C6-C10-芳基、C3-C8-環(huán)烷基或O-C3-C8-環(huán)烷基，其中每個(gè)基團(tuán)均可以被鹵素、三氟甲基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基取代一次、兩次或三次；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽和酸加成鹽。所述的芳基可以任選地被C1-C9-烷基、C1-C8-烷氧基、鹵素、三氟甲基取代一次或多次。所述的環(huán)烷基可以任選地被C1-C4-烷基、C6-C10-芳基取代一次或多次，并且所述的烷基可以被羥基、二-C1-C4-烷基氨基和氟取代。鹵素是氟、氯、溴，優(yōu)選氟和氯。烷基、鏈烯基、烷氧基等可以是支鏈的或無支鏈的。優(yōu)選的化合物是其中R1為C7-C22-烷基、C7-C20-鏈烯基、3β-膽甾烷-3-基或被C6-C12-烷基或被苯氧基取代的苯基的那些式1化合物。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是如下的那些式1化合物，其中R2為氫、鹵素、C1-C4-烷基或C1-C9-烷氧基；和/或R3為氫、C1-C4-烷基、三氟甲氧基、可以任選地在芳基部分被鹵素取代的C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基；和/或R4為氫、三氟甲氧基或氯苯氧基；和/或R5為氫。特別優(yōu)選的式1化合物是其中R1為C8-C16-烷基的那些式1化合物。非常特別優(yōu)選的化合物是如下的那些式1化合物，其中R1為C8-C16-烷基，R2為氫，R3為氫或三氟甲氧基，R4為氫、三氟甲氧基或4-氯苯氧基，且R5為氫。另外的非常特別優(yōu)選的式1化合物是在實(shí)施例1、2、3、4、5、6和16中提及的那些化合物。本發(fā)明的式1化合物對(duì)胰脂肪酶PL具有抑制作用。本發(fā)明涉及式1化合物以它們的外消旋物、外消旋混合物和純對(duì)映體形式的用途，并涉及它們的非對(duì)映體和其混合物?？伤幱玫柠}由于與它們所基于的初始化合物相比在水中的溶解度更大而尤其適用于醫(yī)療應(yīng)用。這些鹽必須含有可藥用的陰離子或陽離子。式1化合物的適合的可藥用的酸加成鹽是無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、氨基磺酸和硫酸的鹽，以及有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、羥基乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的鹽。對(duì)于醫(yī)療目的，特別優(yōu)選使用鹽酸鹽和酒石酸鹽。適合的可藥用的堿式鹽是銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)。含有不可藥用陰離子的鹽同樣落入本發(fā)明的范圍內(nèi)，作為制備或純化可藥用鹽的有用中間體和/或用于非治療性應(yīng)用，例如體外應(yīng)用。在此所用的術(shù)語“生理官能衍生物”是指本發(fā)明化合物的任何生理可耐受的衍生物，例如酯，當(dāng)施用于哺乳動(dòng)物例如人時(shí)，其能夠(直接或間接地)形成所述化合物或其活性代謝物。本發(fā)明的另一方面是式1化合物的前藥的用途。所述前藥可在體內(nèi)被代謝為式1化合物。這些前藥本身可以是有活性的或無活性的。式1化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如以無定形和晶體多晶型形式存在。式1化合物的所有多晶型形式均落入本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且是本發(fā)明的又一方面。下文中所有對(duì)“式1化合物”的指代均指如上所述的式1化合物以及在此所述的其鹽、溶劑合物和生理官能衍生物。實(shí)現(xiàn)所需的生物學(xué)效應(yīng)所必需的式1化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、施用方式和患者的臨床狀況。日劑量通常為每天每千克體重0.3mg至100mg(典型地，3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg，該劑量可以適合地以每分鐘每千克10ng至100ng的輸液施用。適用于這些目的的輸液劑可含有例如每毫升0.1ng至10mg、典型地1ng至10mg。單劑量可含有例如1mg至10g活性成分。因此，用于注射的安瓿劑可含有例如1mg至100mg，可口服施用的單劑量制劑如片劑或膠囊劑可含有例如1.0至1000mg、典型地10至600mg。至于可藥用鹽，以上重量數(shù)據(jù)基于式1化合物的鹽的重量。式1化合物可以以化合物形式本身用于預(yù)防或治療以上提及的狀況，但是它們優(yōu)選為含有相容性載體的藥物組合物形式。當(dāng)然，載體必須與組合物中的其它成分在相容性方面相容，并且必須對(duì)患者的健康無害。載體可以是固體或液體或二者兼具，并且優(yōu)選與化合物配制成單劑量形式，例如片劑，所述單劑量可含有以重量計(jì)0.05％至95％的活性成分。也可以存在另外的藥學(xué)活性物質(zhì)，包括其它的式1化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的制藥方法之一制備，所述方法主要由將各成分與藥理學(xué)可接受的載體和/或賦形劑相混合組成。本發(fā)明的藥物組合物是那些適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的藥物組合物，盡管最適合的施用方式在每種不同情況下取決于待治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及在每種情況下所使用的式1化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選耐酸和耐胃液制劑。適合的耐胃液包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子型聚合物。用于口服施用的適合的藥用化合物可以是單獨(dú)的單元形式如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，其中每個(gè)單元形式均含有確定量的式1化合物；可以是散劑或顆粒劑；可以是在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者可以是水包油型或油包水型乳劑。如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以通過任何適合的制藥方法制備，所述方法包括使活性成分和載體(其可以由一種或多種另外的成分組成)相接觸的步驟。通常，組合物通過以下方法制備將活性成分與液體和/或微細(xì)分散的固體載體均質(zhì)且均勻地混合，如果必要，之后使產(chǎn)品成形。因此，例如，片劑可以通過將酌情含有一種或多種另外的成分的化合物的粉末或顆粒壓制或成形來制備。壓制片可以通過在適合的機(jī)器中將酌情與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑混合的自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒形式的化合物壓片來制備。成形片可以通過在適合的機(jī)器中將粉末形式的并且已用惰性液體稀釋劑潤濕的化合物成形來制備。適于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式1化合物以及矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的吮吸片(suckabletablet)，和在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有所述化合物的錠劑。用于胃腸外施用的適合的藥物組合物優(yōu)選包括式1化合物的無菌水性配制物，其優(yōu)選與預(yù)期接受者的血液等張。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)施用，盡管也可以經(jīng)皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射進(jìn)行施用。這些制劑優(yōu)選可通過將化合物與水混合以及使得到的溶液無菌并與血液等張來制備。本發(fā)明的注射用組合物通常含有以重量計(jì)0.1至5％的活性化合物。用于直腸施用的適合的藥物組合物優(yōu)選為單劑量栓劑形式。這些可以通過將式1化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體例如可可脂混合并將得到的混合物成形來制備。用于局部應(yīng)用于皮膚的適合的藥物組合物優(yōu)選為軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油形式?？墒褂玫妮d體有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及兩種或多種這些物質(zhì)的組合。活性成分的濃度通常為組合物重量的0.1至15％、例如0.5至2％。透皮施用也是可能的。用于透皮應(yīng)用的適合的藥物組合物可以是適合與患者的表皮長期緊密接觸的單個(gè)硬膏劑形式。該類硬膏劑適合地含有活性成分，所述活性成分處于酌情被緩沖的水溶液中、溶解于和/或分散于膠粘劑中或分散于聚合物中。適合的活性成分濃度為約1％至35％，優(yōu)選約3％至15％。作為特殊選擇，活性成分可以通過例如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述的電轉(zhuǎn)運(yùn)或離子導(dǎo)入法被釋放。本發(fā)明的式1化合物可以通過本身已知的方法以各種方式制備。例如，式1的取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮可通過以下方法制備使式2的肼與式3的氯甲酸酯或其它活性碳酸酯衍生物反應(yīng)，其中R1、R2、R3、R4和R5如以上所定義，以得到式4的化合物，將其用光氣、羰基二咪唑、雙光氣或三光氣?；?、環(huán)化，并且酌情通過對(duì)基團(tuán)R2-R5的進(jìn)一步化學(xué)修飾、例如通過用已知方法將硝基還原成氨基、然后酰化或烷基化而轉(zhuǎn)化為式1化合物。由于在這些反應(yīng)中通常會(huì)釋放酸，所以通過加入堿如吡啶、三乙胺、氫氧化鈉溶液或堿金屬碳酸鹽促進(jìn)反應(yīng)是可取的。所述反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。已證明在0℃至所用溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行操作通常是有利的。所用溶劑的實(shí)例有二氯甲烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二噁烷、乙醚。式2的肼可以通過已知方法制備，例如通過將相應(yīng)的苯胺重氮化，然后用已知方法還原，或通過用水合肼對(duì)被適宜取代的苯基衍生物6(X＝F、Cl、Br、I、OSO2CF3)進(jìn)行親核取代。所述的適合的苯基衍生物可以是硝基取代的鹵代苯，優(yōu)選氟-和氯硝基苯，由這類苯基衍生物通過已知方法可制備本發(fā)明的化合物，在合成路線中的適合點(diǎn)通過還原并與酰化劑或烷基化劑如?；?、酐、異氰酸酯(鹽)、氯甲酸酯、磺酰氯或烷基和芳烷基鹵反應(yīng)，或通過與醛進(jìn)行還原性烷基化。利用以下的酶測(cè)定系統(tǒng)檢驗(yàn)了本發(fā)明式1化合物的功效式1化合物顯示出對(duì)胰脂肪酶(PL)的抑制作用。作為PL抑制劑，它們能夠阻止經(jīng)飲食攝入的脂肪的吸收，并因此導(dǎo)致脂肪攝取和體重的減少或防止體重增加。式1化合物特別適合用于治療肥胖癥，而且對(duì)各種代謝紊亂如糖尿病以及心血管疾病如高血壓和心肌梗死也可具有非常有益的作用。所述化合物的活性如下測(cè)定1.底物的制備在12ml的聚丙烯容器中，將80μl三棕櫚精(85mM，在氯仿中)與5μl甘油三[9，10(n)-3H]油酸酯(5mCi/ml，在甲苯中)混合。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)(50℃)，并加入4ml200mMTris/HCl(pH7.6)、0.8％TX-100，然后將混合物進(jìn)行超聲處理(BransonB-12超聲波儀，輸出電平4，在冰上3×2分鐘，間隔1分鐘)直至得到均勻的乳狀混懸液。2.測(cè)定脂肪酶緩沖液80mMTris/HCl(pH7.6)、600mMNaCl、8mMCaCl2、8mM芐脒、2mMPefabloc(RocheBiochemicals)(僅在測(cè)定當(dāng)天加入抑制劑)胰脂肪酶溶解在脂肪酶緩沖液中(100000單位/500μl)的源自豬胰腺的濃縮制品(Sigma訂貨號(hào)L-0382)操作步驟將5μl供試物質(zhì)(在100％DMSO中)或DMSO(對(duì)照)與10μl底物以及5μl脂肪酶(以該順序)混合，并在30℃下溫育(Eppendorf恒溫混勻器，350min-1)30分鐘。加入325μl甲醇/氯仿/正庚烷(10/9/7)和105μl0.1MK2CO3、0.1MH3BO3(用1MKOH調(diào)節(jié)pH為10.5)并劇烈混合后，通過離心(8000rpm，Eppendorf離心機(jī)，4℃)分離各相。將水性上清液(含有釋放出的放射性標(biāo)記的油酸；回收率70％)以每份140μl分份轉(zhuǎn)移入20ml的閃爍管中，并與6ml閃爍合劑(BeckmanReadySafe)混合。劇烈混合并在室溫下溫育2小時(shí)后，在液體閃爍計(jì)數(shù)器(Beckman，L8008，tritiumchannelwithquenchcurve，測(cè)定時(shí)間20分鐘)中測(cè)定放射性。評(píng)價(jià)相分離后，在每個(gè)濃度下在三個(gè)獨(dú)立的溫育混合物中對(duì)所述物質(zhì)進(jìn)行常規(guī)試驗(yàn)，分別進(jìn)行重復(fù)測(cè)定(SD＜0.02)。從所有數(shù)值(主要相當(dāng)于在水相中的底物制備物中的三油酸甘油酯或游離油酸的含量，小于所用放射性的5％)中減去背景值(在相同條件下反應(yīng)，但是無脂肪酶)。通過與無抑制的對(duì)照反應(yīng)比較來測(cè)定供試物質(zhì)對(duì)胰脂肪酶酶活性的抑制作用(存在脂肪酶＝0％抑制；不存在脂肪酶＝100％抑制，在每種情況下均進(jìn)行了背景校正)。由含有多達(dá)8個(gè)供試物質(zhì)濃度的抑制曲線計(jì)算IC50。用軟件包GRAPHIT(Elsevier-BIOSOFT)進(jìn)行曲線擬合和IC50確定。在該測(cè)定中所述化合物顯示出以下功效以下實(shí)施例更詳細(xì)地闡述了制備方法而非對(duì)其進(jìn)行限制。實(shí)施例實(shí)施例15-十二烷氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮在于冰中冷卻的同時(shí)，將0.43ml氯甲酸十二烷基酯小心地滴加入由0.84g4-三氟甲氧基苯肼、15mlNMP和2ml吡啶組成的混合物中，然后將混合物攪拌2小時(shí)，同時(shí)緩慢升溫至RT。用50ml水稀釋后，用30ml二氯甲烷進(jìn)行振搖萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，在攪拌并于冰中冷卻的同時(shí)，滴加5ml吡啶和3ml濃度為20％的光氣的甲苯溶液。將該混合物在室溫下放置過夜，并再用10ml二氯甲烷稀釋，然后用水洗滌3次。用硫酸鈉干燥后，將混合物在真空下濃縮，并將產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠，溶劑甲醇∶二氯甲烷＝2∶98)純化。收率0.85g，M.p.41℃類似地，制備以下實(shí)施例的化合物實(shí)施例25-十六烷氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.56℃實(shí)施例35-辛氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.油實(shí)施例45-十六烷氧基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.53℃實(shí)施例55-十六烷氧基-3-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.52℃實(shí)施例65-辛氧基-3-苯基-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.38℃實(shí)施例75-辛氧基-3-(3-氟-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.油實(shí)施例85-十六烷氧基-3-(3-氟-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.58℃實(shí)施例95-十六烷氧基-3-(3-芐氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.65℃實(shí)施例105-十六烷氧基-3-苯基-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.63℃實(shí)施例115-十六烷氧基-3-(4-硝基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.72℃實(shí)施例125-十六烷氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.66℃實(shí)施例135-十六烷氧基-3-(4-芐氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.73℃實(shí)施例145-癸氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.油實(shí)施例155-十一烷氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.38℃實(shí)施例165-十四烷氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.46℃實(shí)施例175-十三烷氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.50℃實(shí)施例185-(2-(2-己氧基-乙氧基)-乙氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.油實(shí)施例195-((Z)-十八碳-9-烯基氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.油實(shí)施例205-(十二烷氧基-乙氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.油實(shí)施例215-(2-(4-氟苯基)-乙氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.60℃實(shí)施例225-((3β-膽甾烷-3-基)-氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.127℃實(shí)施例235-(2-丁氧基-乙氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.樹脂實(shí)施例245-(7-苯基-庚氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.樹脂實(shí)施例255-(二十二烷氧基-乙氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.71℃實(shí)施例265-(2-(1-萘氧基)-乙氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.樹脂實(shí)施例275-(4-辛基苯氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.樹脂實(shí)施例285-(3-苯氧基-苯氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.樹脂實(shí)施例295-(十二烷氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.41℃實(shí)施例305-(十二烷氧基)-3-(3，4-二氯-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.74℃實(shí)施例315-(十二烷氧基)-3-(3，5-二氯-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.48℃實(shí)施例325-(十二烷氧基)-3-(3-甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.51℃實(shí)施例335-(十二烷氧基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.57℃實(shí)施例345-(十二烷氧基)-3-(3-硝基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.64℃實(shí)施例355-(十二烷氧基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.43℃實(shí)施例365-(十二烷氧基)-3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.油實(shí)施例375-(十二烷氧基)-3-(4-芐氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.65℃實(shí)施例385-(十二烷氧基)-3-(3-氟-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.44℃實(shí)施例395-(十二烷氧基)-3-(3-(4-氟芐氧基)-4-硝基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.71℃實(shí)施例405-(十二烷氧基)-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.63℃實(shí)施例415-(十二烷氧基)-3-(3-甲基-4-硝基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮M.p.62℃權(quán)利要求1.式1化合物其中R1為C7-C22-烷基；被C4-C20-烷氧基-、C6-C10-芳基-、C6-C10-芳氧基-或C4-C12-烷氧基-C2-C4-烷氧基-取代的C2-C4-烷基，其中的芳基可以是被鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、硝基或CF3取代一次或多次的苯基或萘基；C7-C20-鏈烯基；3β-膽甾烷-3-基；被C6-C12-烷基或被苯氧基取代的苯基；R2、R3、R4和R5相互獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、C1-C4-烷基、C1-C9-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基，或C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基、C6-C10-芳氧基、C6-C10-芳基、C3-C8-環(huán)烷基或O-C3-C8-環(huán)烷基，其中每個(gè)基團(tuán)均可以被鹵素、CF3、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基取代一次、兩次或三次；及其藥理學(xué)可接受的鹽和酸加成鹽。2.如權(quán)利要求1所要求的式1化合物，其中R1為C7-C22-烷基、C7-C20-鏈烯基、3β-膽甾烷-3-基或被C6-C12-烷基或被苯氧基取代的苯基。3.如權(quán)利要求1至2所要求的式1化合物，其中R2為氫、鹵素、C1-C4-烷基或C1-C9-烷氧基。4.如權(quán)利要求1至3所要求的式1化合物，其中R3為氫、C1-C4-烷基、三氟甲氧基、可以任選地在芳基部分被鹵素取代的C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基。5.如權(quán)利要求1至4所要求的式1化合物，其中R4為氫、三氟甲氧基或氯苯氧基。6.如權(quán)利要求1至5所要求的式1化合物，其中R5為氫。7.如權(quán)利要求1至6所要求的式1化合物，其中R1為C8-C16-烷基。8.如權(quán)利要求1至7所要求的式1化合物，其中R1為C8-C16-烷基，R2為氫，R3為氫或三氟甲氧基，R4為氫、三氟甲氧基或4-氯苯氧基，且R5為氫。9.制備如權(quán)利要求1至8所要求的式1化合物的方法，其包括使式2的肼與式3的氯甲酸酯或其它活性碳酸酯衍生物反應(yīng)，其中R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1至8中所定義，以得到式4的化合物，將其用光氣、羰基二咪唑、雙光氣或三光氣?；?、環(huán)化，并且酌情通過對(duì)基團(tuán)R2-R5的進(jìn)一步化學(xué)修飾而轉(zhuǎn)化為式1化合物。10.包含至少一種如權(quán)利要求1至8所要求的式1化合物的藥物。11.用于治療肥胖癥的藥物，其包含至少一種如權(quán)利要求1至8所要求的式1化合物。12.至少一種如權(quán)利要求1至8所要求的式1化合物作為藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的取代的3－苯基－5－烷氧基－1，3，4－噁二唑－2－酮，其中R文檔編號(hào)A61K31/4245GK1639137SQ03804783公開日2005年7月13日申請(qǐng)日期2003年2月14日優(yōu)先權(quán)日2002年2月28日發(fā)明者K·舍納芬格,S·佩特里,G·米勒,A·鮑爾,H·霍伊爾申請(qǐng)人:安萬特醫(yī)藥德國有限公司